Résumé des caractéristiques du produit - NOVOFEMME, comprimé pelliculé

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	NOVOFEMME, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 03/10/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

NOVOFEMME, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un comprimé pelliculé rouge contient :

1 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté).

Un comprimé pelliculé blanc contient :

1 mg d’estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté) et 1 mg d’acétate de noréthistérone.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé rouge contient 37,3 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé blanc contient 36,8 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe gravé avec NOVO 283 – Diamètre : 6 mm.

Comprimé pelliculé rouge, biconvexe gravé avec NOVO 282 – Diamètre : 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes liés à la carence estrogénique chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus de 6 mois.

Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez la femme ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance, ou une contre-indication, aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir aussi rubrique 4.4).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration

NOVOFEMME est un traitement hormonal substitutif (THS) séquentiel continu administré par voie orale. L’estrogène est administré en continu. Le progestatif est administré de façon séquentielle pendant les 12 derniers jours de chaque cycle de 28 jours.

Prendre un comprimé par jour dans l’ordre suivant :

· 1 comprimé rouge (estradiol seul) pendant 16 jours ;

· puis 1 comprimé blanc (associant estradiol et acétate de noréthistérone) pendant les 12 jours suivants.

Après la prise du dernier comprimé blanc, poursuivre le traitement avec le premier comprimé rouge de la plaquette suivante, sans interruption de traitement entre les plaquettes. Des saignements s’apparentant aux règles surviennent habituellement au début d’un nouveau cycle de traitement.

S’il s’agit d’une première prescription chez les femmes n’ayant jamais pris de THS ou s’il s’agit d’un relais d’un THS combiné continu, le traitement par NOVOFEMME peut être commencé n’importe quel jour. Par contre, s’il s’agit d’un relais d’un autre THS séquentiel, le traitement doit être commencé le lendemain du dernier jour du traitement précédent.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir aussi rubrique 4.4).

Un passage à un produit combiné plus fortement dosé peut être indiqué si après 3 mois de traitement le soulagement attendu des symptômes est insuffisant.

Si la patiente a oublié de prendre un comprimé, le comprimé doit être pris le plus tôt possible dans les 12 heures qui suivent l’heure habituelle de la prise. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. L’oubli d’un comprimé peut augmenter la survenue de métrorragies et de « spottings ».

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeurs malignes estrogéno-dépendantes (exemple : cancer de l’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie endométriale non traitée

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

· Antécédent d’accident thrombo-embolique artériel ou accident thrombo-embolique artériel en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde)

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à la normalisation des tests hépatiques

· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les données concernant les risques associés à la prise d’un THS lors du traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfices-risques chez ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et des précautions particulières d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l’infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris les outils d’imagerie appropriée (mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par NOVOFEMME, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose.

· Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous).

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein.

· Hypertension artérielle.

· Troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique).

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.

· Lithiase biliaire.

· Migraines ou céphalées (sévères).

· Lupus érythémateux disséminé.

· Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).

· Epilepsie.

· Asthme.

· Otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique.

· Augmentation significative de la pression artérielle.

· Céphalée inhabituelle de type migraine.

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’estrogènes seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’estrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

L’ajout d’un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement combiné continu estroprogestatif chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d’estrogènes seuls.

Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou s’ils persistent après l’arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative Study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné qui devient significative après environ 3 (1-4) années d’utilisation (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Thrombo-embolie veineuse

Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l’utilisation d’estrogènes, l’âge avancé, une chirurgie lourde, l’immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme chez tous les patients en période post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l’arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombo-embolie veineuse à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).

Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à une thrombo-embolie veineuse chez des membres de la famille, ou si le déficit est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou combinaison de déficits), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l’utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

Si une TEV se développe après l’initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un événement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine ou dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n’existe pas de données d’études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d’estrogènes seuls.

Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l’utilisation d’un THS estroprogestratif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l’âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l’utilisation d’un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l’âge.

Accidents vasculaires cérébraux ischémiques

Le traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n’évolue pas avec l’âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d’AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Hypothyroïdie

Les patientes nécessitant une hormonothérapie thyroïdienne substitutive doivent faire contrôler régulièrement leur fonction thyroïdienne pendant la prise du THS afin de s’assurer que les taux d'hormones thyroïdiennes restent dans une mesure acceptable.

Autres pathologies

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif ou pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes des angiœdèmes héréditaire et acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

Le THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou à base d’estrogènes seuls après 65 ans.

Augmentations de l’ALAT

Au cours des essais cliniques menés avec des patientes traitées pour des infections par le virus de l’hépatite C (VHC) avec l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec et sans dasabuvir, des élévations de l'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que les CHC. Par ailleurs, également chez les patientes traitées par glécaprévir/pibrentasvir, des élévations de l’ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol, tels que des CHC. Les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l'éthinylestradiol, tels que l'œstradiol, ont présenté un taux d’élévation de l’ALAT similaire à celui des femmes ne recevant aucun estrogène. Cependant, en raison du nombre limité de femmes prenant ces autres estrogènes, la prudence est de mise lors de la co-administration avec l’association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir et également avec l’association médicamenteuse glécaprevir/pibrentasvir. Voir rubrique 4.5.

Les comprimés NOVOFEMME contiennent du lactose. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.

L’augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l’effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Effet du THS à base d’estrogènes sur d’autres médicaments

Il a été démontré que les contraceptifs hormonaux contenant des estrogènes diminuent significativement les concentrations plasmatiques de lamotrigine lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante, en raison de l’induction de la glucuronidation de la lamotrigine. Cela peut réduire le contrôle des crises. Bien que l’interaction potentielle entre le traitement hormonal substitutif et la lamotrigine n’ait pas été étudiée, on s’attend à ce qu’une interaction similaire existe, ce qui peut conduire à une réduction du contrôle des crises chez les femmes prenant les deux médicaments en association.

Interactions pharmacodynamiques

Au cours des essais cliniques avec l'association médicamenteuse contre le VHC ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, les élévations de l'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été significativement plus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que les CHC. Les femmes utilisant des médicaments contenant des estrogènes autres que l'éthinylestradiol, tels que l'estradiol, ont présenté un taux d'élévation de l’ALAT similaire à celui des femmes ne recevant pas d'estrogènes. Cependant, en raison du nombre limité de femmes prenant d’autres médicaments contenant ces autres estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration avec l'association médicamenteuse ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, ainsi qu'avec le schéma avec glécaprévir/pibrentasvir (voir section 4.4).

Certaines analyses de laboratoire peuvent être modifiées par les traitements à base d’estrogènes, telles que les tests de tolérance au glucose ou de la fonction thyroïdienne.

Les médicaments qui inhibent les enzymes hépatiques microsomales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des principes actifs de NOVOFEMME.

L’administration concomitante de ciclosporine et de NOVOFEMME peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

NOVOFEMME n’a pas d’indication au cours de la grossesse.

La découverte d’une grossesse au cours du traitement par NOVOFEMME impose l’arrêt immédiat du traitement.

Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. A des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de fœtus femelles ont été observés.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d’estrogènes et de progestatifs.

Allaitement

NOVOFEMME n’a pas d’indication au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

NOVOFEMME n’a pas d’effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Expérience clinique

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques réalisés avec un TSH similaire à NOVOFEMME étaient des tensions mammaires et des céphalées (rapportées chez au moins 10% des patientes).

Les effets secondaires ci-dessous peuvent également survenir lors d’un traitement estroprogestatif.

Les fréquences sont issues d’essais cliniques conduits avec une spécialité similaire à NOVOFEMME et d’une étude de suivi après commercialisation de NOVOFEMME.

Système classe organe	Très fréquent ≥ 1/10	Fréquent ≥ 1/100, <1/10	Peu fréquent ≥ 1/1 000, <1/100	Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Infections et infestations		Candidose vaginale
Affections du système immunitaire				Réaction allergique
Affections psychiatriques				Nervosité
Affections du système nerveux	Céphalée	Etourdissement insomnie, dépression	Migraine, troubles de la libido (non spécifiques)	Vertiges
Affections vasculaires		Augmentation de la pression artérielle, aggravation d’une hypertension artérielle	Thrombose et embolie périphériques
Affections gastro-intestinales		Dyspepsie, douleur abdominale, flatulence, nausée	Vomissement	Diarrhées, ballonnement
Affections hépatobiliaires			Maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash, prurit	Alopécie	Acné
Affections musculo-squelettiques et systémiques			Crampes musculaires
Affections des organes de reproduction et du sein	Tension mammaire	Hémorragie vaginale, fibromes utérins aggravés		Fibrome utérin
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Œdème
Investigations		Prise de poids

Expérience après commercialisation

En plus des événements ci-dessus, les effets indésirables présentés ci-après ont été rapportés spontanément et il est possible qu’ils soient en relation avec le traitement par NOVOFEMME. La fréquence de ces effets indésirables ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

· Tumeurs bénignes et malignes (dont kystes et polypes) : cancer de l’endomètre

· Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réaction/choc anaphylactique)

· Affections psychiatriques : anxiété

· Affections du système nerveux : accident vasculaire cérébral

· Affections visuelles : troubles visuels

· Affections cardiaques : infarctus du myocarde

· Affections vasculaires : aggravation de l’hypertension arterielle

· Affections hépatobiliaires : aggravation de lithiase biliaire, réapparition de lithiase biliaire

· Affections cutanées et sous-cutanées : séborrhée, œdème angioneurotique, hirsutisme

· Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, prurit vulvo-vaginal

· Investigations : perte de poids.

D’autres effets indésirables sont rapportés lors de l’administration d’un traitement estroprogestatif :

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, éruption hémorragique, purpura vasculaire

· Probable démence après 65 ans (voir rubrique 4.4)

· Sécheresse oculaire

· Changements de la composition du film lacrymal.

Risque de cancer du sein

Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estroprogestative pendant plus de 5 ans.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus grande méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après :

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)*	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans
Estrogènes seuls
50	13,3	1,2	2,7
Association estroprogestative
50	13,3	1,6	8,0

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2).

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (ans)	Incidence pour 1 000 femmes non utilisatrices de THS sur une période de 10 ans (50-59 ans)*	Risque relatif	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans
THS à base d’estrogènes seuls
50	26,6	1,3	7,1
Association estroprogestative
50	26,6	1,8	20,8

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etudes WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls (estrogènes conjugués équins (CEE))
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)*
Estrogènes et progestatif (estrogènes conjugués équins (CEE) + acétate de médroxyprogestérone (MPA))**
50-79	17	1,2 (1,0-1,5)	4 (0-9)

* Etude WHI chez les femmes hystérectomisées, n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

** Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au cours des 5 premières années de traitement. Après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices.

Risque de cancer de l’endomètre

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1 000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènes seuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation du risque. Dans l’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer ovarien

L'utilisation d'un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais pris (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de cinq ans.

Risque d’accident thrombo-embolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque de survenue d’un accident thrombo-embolique veineux (TEV), c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI - Risque additionnel d’accident thrombo-embolique veineux sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
Estrogènes seuls par voie orale*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3-10)
Association estroprogestative orale
50-59	4	2,3 (1,2-4,3)	5 (1-13)

* Etude chez les femmes hystérectomisées.

Risque de maladie artérielle coronarienne

Le risque de maladie artérielle coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estroprogestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estroprogestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement dépendant de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes prenant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC* sur 5 ans de traitement

Age (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif (IC 95 %)	Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

* Sans distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Les symptômes d'un surdosage en estrogènes oraux sont une tension mammaire, des nausées, des vomissements et/ou des métrorragies. Un surdosage en progestatifs peut entraîner une humeur dépressive, de la fatigue, de l'acné et de l'hirsutisme. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et estrogènes pour administration séquentielle, code ATC : G03FB05.

Estradiol : le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il remplace l’arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.

L’acétate de noréthistérone : Progestatif de synthèse. Les estrogènes stimulent la croissance de l’endomètre et majorent le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’association d’un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction du risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les estrogènes.

Le soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.

Dans une étude après commercialisation, des saignements de privation réguliers d’une durée moyenne de 3-4 jours sont survenus chez 91 % des femmes traitées par NOVOFEMME pendant 6 mois. Ces saignements surviennent habituellement quelques jours après le dernier comprimé de la phase progestative.

Le déficit en estrogène à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et à une diminution de la masse osseuse. L’effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. L’effet protecteur est efficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi. A l’arrêt du THS, la masse osseuse diminue à une vitesse similaire à celle observée chez les femmes non traitées.

Les résultats de l’étude WHI et d’une méta-analyse de plusieurs études montrent que l’utilisation d’un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association avec un progestatif – principalement chez des femmes en bonne santé – diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d’autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.

Des études randomisées en double aveugle versus placebo ont montré qu’une dose de 1 mg d’estradiol prévient la déminéralisation osseuse post-ménopausique et augmente la densité minérale osseuse. Après deux ans de traitement avec 1 mg de 17-β estradiol, l’augmentation de la densité minérale osseuse est respectivement de 2,8 %, 1,6 % et 2,5 % au niveau vertébral, au niveau de la tête fémorale et au niveau du trochanter.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée, l’absorption digestive est rapide. Le métabolisme est important en raison de l’effet de premier passage hépatique et du passage au niveau des autres organes entériques. Après administration orale d’une dose unique de 1 mg, un pic de concentration plasmatique d’environ 27 pg/ml (entre 13 et 40 pg/ml), est atteint en 6 heures. L’aire sous la courbe (ASC(0-tz)) est de 629 h x pg/ml. La demi-vie du 17β-estradiol est d’environ 25 heures. Il circule lié à la SHBG (37 %) et à l’albumine (61 %), alors qu’environ 1-2 % sont sous forme non liée. Le métabolisme du 17β-estradiol s’effectue principalement dans le foie et l’intestin, mais également dans les organes cibles et il implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, en particulier l’estrone, les catécholestrogènes et plusieurs sulfates et glycuronides d’estrogènes. Les estrogènes sont éliminés avec la bile, où ils sont hydrolysés et réabsorbés (circulation entéro-hépatique), et principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive.

Après administration orale, l’acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage hépatique et des autres organes entériques. Après administration orale d’une dose unique de 1 mg, un pic de concentration plasmatique d’environ 9 ng/ml (entre 6 et 11 ng/ml) est atteint en 1 heure. L’aire sous la courbe (ASC(0-tz)) est de 29 h x pg/ml. La demi-vie terminale de la NET est d’environ 10 heures. La NET se lie à la SHBG (36 %) et à l'albumine (61 %). Les principaux métabolites sont les isomères de la 5α-dihydro-NET et de la tétrahydro-NET, principalement éliminés dans les urines sous forme de dérivés sulfo- et glucuro-conjugués.

La pharmacocinétique de l’estradiol n’est pas influencée par l’acétate de noréthistérone.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n’ont pas été étudiées.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études réalisées chez l’animal avec l’estradiol et l’acétate de noréthistérone ont montré les effets connus des estrogènes et progestatifs. Des effets embryotoxiques en particulier des anomalies du développement du tractus urogénital ont été observés dans les études précliniques de reproduction. Aucun autre effet toxique de l’estradiol et de l’acétate de noréthistérone, autres que les effets connus et déjà cités dans les autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit, n’a été mis en évidence dans des essais effectués chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Les comprimés rouges et blancs contiennent :

lactose monohydraté, amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Comprimé blanc : hypromellose, triacétine, talc

Comprimé rouge : hypromellose, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), propylèneglycol, talc.

6.2. Incompatibilités