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SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 04/08/2022
SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Lanréotide ............................................................................................................................. 60 mg
(sous forme d’acétate de lanréotide)
Pour une seringue préremplie.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
La seringue préremplie contient une solution sursaturée d’acétate de lanréotide correspondant à 0,246 mg de lanréotide base/mg de solution, permettant l’injection d’une dose de 60 mg de lanréotide.
Solution injectable à libération prolongée en seringue préremplie.
Préparation semi solide blanche à jaune pâle.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des symptômes cliniques au cours de l’acromégalie.
Traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes.
Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur (voir rubrique 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
SOMATULINE L.P., solution injectable à libération prolongée, existe sous 3 dosages différents : 60 mg, 90 mg et 120 mg.
· Acromégalie et traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes
Initiation du traitement
Dans l’acromégalie
La posologie recommandée varie de 60 à 120 mg tous les 28 jours.
Par exemple :
o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 14 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 60 mg tous les 28 jours ;
o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 10 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 90 mg tous les 28 jours ;
o Chez les patients préalablement traités par SOMATULINE L.P. 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (I.M.) à libération prolongée tous les 7 jours, la dose initiale de SOMATULINE L.P. est de 120 mg tous les 28 jours.
Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes
La dose initiale recommandée est de 90 mg tous les 28 jours (4 semaines) pendant 2 mois.
Adaptation du traitement
Le traitement doit être adapté pour chaque patient, en milieu spécialisé.
La posologie sera adaptée en fonction de l’évolution des concentrations plasmatiques de GH et d’IGF-1 ainsi que de l’évolution des signes cliniques.
Dans l’acromégalie
Il est conseillé :
§ de diminuer la dose lorsque les concentrations sont normalisées (taux de GH <1 ng/ml et taux d’IGF-1 normalisé et /ou disparition des symptômes cliniques),
§ de maintenir la dose lorsque les concentrations de GH sont comprises entre 2,5 ng/ml et 1 ng/ml,
§ d’augmenter la dose lorsque les concentrations de GH sont supérieures à 2,5 ng/ml.
Chez les patients bien contrôlés par analogues de la somatostatine, SOMATULINE LP 120 mg peut être administrée tous les 42 ou 56 jours.
Dans le traitement des symptômes cliniques des tumeurs carcinoïdes
En cas de réponse insuffisante, jugée sur les symptômes cliniques (épisodes de flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être augmentée à 120 mg tous les 28 jours (4 semaines).
En cas de réponse suffisante, jugée sur les symptômes cliniques (flushes et selles diarrhéiques), la posologie peut être diminuée à 60 mg tous les 28 jours (4 semaines).
· Traitement des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur
La dose recommandée est de 1 injection de SOMATULINE LP 120 mg tous les 28 jours. Le traitement doit être poursuivi pendant la durée nécessaire pour assurer le contrôle tumoral.
Insuffisance rénale et/ou hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie (voir section 5.2).
Sujets âgés
Chez le sujet âgé, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir section 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité d’emploi et l’efficacité de SOMATULINE L.P. n’a pas été établie chez l’enfant et l’adolescent.
Mode d’administration
La solution doit être injectée par voie sous-cutanée profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse ou dans la région supéro-externe de la cuisse.
L’injection est pratiquée par un professionnel de santé. Toutefois, chez les patients recevant une dose stable de SOMATULINE L.P., le produit peut être administré soit par le patient, soit par une personne de son entourage après une formation appropriée par un professionnel de santé.
Dans le cas d’une autoinjection, celle-ci devra être réalisée dans la région supéro-externe de la cuisse.
La décision d’administration par le patient ou par une autre personne formée devra être prise par le professionnel de santé.
Quel que soit le site d’injection, la peau ne doit pas être pincée et l’aiguille doit être introduite rapidement sur toute sa longueur, perpendiculairement à la peau. Les injections seront réalisées alternativement du côté droit et du côté gauche.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
· Des études de pharmacologie animale et humaine ont montré que le lanréotide, comme la somatostatine et ses analogues, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Ainsi, une hypoglycémie ou une hyperglycémie peuvent survenir chez les patients traités par lanréotide. La glycémie doit être surveillée lors de l’initiation du traitement par lanréotide et lors de toute modification de posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté en conséquence. Chez le diabétique insulino-traité, les doses d’insuline seront a priori réduites de 25 %, puis adaptées aux glycémies, qui devront être contrôlées attentivement chez ces patients dès l’instauration du traitement.
· Chez le patient acromégale traité par lanréotide, on a pu observer une légère diminution de la fonction thyroïdienne s’accompagnant rarement d’une hypothyroïdie clinique. Un examen de la fonction thyroïdienne est recommandé selon la pertinence clinique.
· Chez les patients acromégales, l’utilisation du lanréotide ne dispense pas de la surveillance du volume tumoral hypophysaire.
· Chez le patient sans pathologie cardiaque sous-jacente, le lanréotide peut entraîner une diminution du rythme cardiaque, sans atteindre nécessairement le seuil de bradycardie. En cas de problèmes cardiaques préexistants, une bradycardie sinusale peut survenir. Chez les patients souffrant de bradycardie, il convient d’être prudent lors de l’initiation du traitement par lanréotide (voir section 4.5).
· L’apparition d’une élévation franche et durable de la stéatorrhée justifie la prescription complémentaire d’extraits pancréatiques.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Ciclosporine (voie orale) :
Baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale). Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l’arrêt du traitement.
+ Insuline, glitazones, répaglinide et sulfamides hypoglycémiants :
Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution des besoins en traitement antidiabétique, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.
Renforcer l’auto-surveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du traitement antidiabétique pendant le traitement par lanréotide.
· L’administration concomitante de médicaments induisant une bradycardie (ex : bétabloquants) peut avoir un effet additif sur la légère diminution du rythme cardiaque associée au lanréotide. Un ajustement posologique de ces médicaments peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).
· Selon des données limitées de la littérature, les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des produits métabolisés par le système enzymatique cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Cet effet ne pouvant être exclu avec le lanréotide, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (ex : quinidine) doivent être utilisés avec prudence.
Autres informations
Les interactions avec les médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques sont peu probables compte tenu de la liaison modeste du lanréotide aux protéines plasmatiques
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais aucune preuve d’effets tératogènes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’Homme est inconnu.
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de SOMATULINE L.P. pendant la grossesse.
Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion du lanréotide dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu.
SOMATULINE L.P. 60 mg ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Une diminution de la fertilité a été observée chez la rate en raison de l’inhibition de la sécrétion de GH, à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
SOMATULINE L.P. 60 mg a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines. Cependant, des sensations vertigineuses ont été rapportées avec SOMATULINE L.P. 60 mg (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de tels effets, le patient doit s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques lors du traitement de l’acromégalie et des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques par le lanréotide sont listés par classe-organe selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement par lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (le plus souvent diarrhée et douleurs abdominales, habituellement légères à modérées et transitoires), la lithiase biliaire (souvent asymptomatique) et les réactions au site d’injection (douleur, nodule et induration).
Le profil de tolérance observé est similaire dans les toutes les indications.
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Système Classe Organe |
Très fréquent (≥ 1/10) |
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) |
Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) |
Expérience post-commercialisation (fréquence inconnue) |
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Infections et infestations |
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Abcès au site d’injection |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète |
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Affections psychiatriques |
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Insomnie* |
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Affections du système nerveux |
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sensations vertigineuses, céphalées, léthargie** |
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Affections cardiaques :
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bradycardie sinusale* |
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Affections vasculaires |
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bouffées de chaleur* |
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Affections gastro-intestinales |
diarrhée, selles molles*, douleurs abdominales |
nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, inconfort abdominal*, dyspepsie, stéatorrhée** |
décoloration des selles* |
pancréatite |
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Affections hépatobiliaires |
lithiase biliaire |
dilatation biliaire* |
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cholécystite cholangite |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
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Douleurs musculo-squelettiques**, myalgie** |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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alopécie, hypotrichose* |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
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Asthénie, fatigue, réactions au point d’injection (douleur, induration, nodule, prurit) |
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Investigations |
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élévation des ALAT*, anomalies des ASAT et des ALAT*, élévation de la bilirubinémie*, élévation de la glycémie*, élévation de l’hémoglobine glycosylée*, perte de poids, enzymes pancréatiques diminuées** |
élévation des ASAT*, élévation des phosphatases alcalines*, anomalies de la bilirubinémie*, diminution de la natrémie* |
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Affections du système immunitaire |
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réactions allergiques (incluant angio-œdème, anaphylaxie, hypersensibilité) |
* sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans l’acromégalie
** sur la base d’un ensemble d’études effectuées dans les tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d’action
Le lanréotide est un octapeptide analogue de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de différentes fonctions endocrines, neuro-endocrines, exocrines et paracrines. Il présente une forte affinité pour les récepteurs à la somatostatine humaine (SSTR) 2 et 5, et une affinité faible sur les SSTR 1, 3 et 4. L'inhibition de l'hormone de croissance s’expliquerait principalement par cette activité au niveau des récepteurs SSTR 2 et 5. Le lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et présente une durée d'action plus longue.
Sa sélectivité marquée vis-à-vis de la sécrétion de l'hormone de croissance par rapport à celle de l'insuline en fait un produit adapté au traitement de l'acromégalie.
Comme la somatostatine, le lanréotide a une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, de peptide inhibiteur gastrique et de polypeptide pancréatique, mais n'a pas d’action significative sur la sécrétion à jeun de sécrétine ou de gastrine. En outre, il diminue le taux plasmatique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique associée à des taux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe l’augmentation du débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et de la veine porte en post-prandial. Le lanréotide diminue significativement la sécrétion hydro-électrolytique jéjunale (eau, sodium, potassium, chlorures) stimulée par la prostaglandine E1. Le lanréotide diminue les taux de prolactine chez les patients acromégales traités au long cours.
Au cours d’une étude en ouvert, le lanréotide L.P. 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégales présentant un macroadénome hypophysaire et non traités préalablement.
À la semaine 48, 63 % des patients ont montré une réduction cliniquement pertinente du volume tumoral ≥ 20 % (critère principal d’efficacité), bien que cette réduction ne soit pas statistiquement significative (IC 95%: 52% -73%).
Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8 %. La concentration de GH était inférieure à 2,5 µg / l chez 77,8 % des patients et la concentration d’IGF-1 était normalisée chez 50 % des patients. Quarante-trois pour cent des patients ont présenté à la fois une concentration d’IGF-1 normalisée et une concentration de GH-inférieure à 2,5 µg/l.
Des patients ont rapporté une amélioration des symptômes d'acromégalie tels que fatigue (56,5 %), transpiration excessive (66,1 %), arthralgies (59,7 %), gonflement des tissus mous (66,1 %) et céphalées (38,7 %).
Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d'IGF-1 a été mise en évidence dès la douzième semaine de traitement et s’est maintenue pendant 48 semaines.
Les patients qui devaient subir une intervention chirurgicale ou une radiothérapie hypophysaire au cours de la période étaient exclus de l’étude.
L'action inhibitrice du lanréotide sur la sécrétion exocrine intestinale, les hormones digestives et les mécanismes de prolifération cellulaire est particulièrement intéressante pour son application au traitement symptomatique des tumeurs endocrines digestives, notamment carcinoïdes.
Une étude multicentrique de phase III, randomisée, en double-aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée fixe de 96 semaines a été menée dans le but d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide chez des patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique.
Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 entre le groupe lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours (n=101) et le groupe placebo (n=103). La randomisation était stratifiée en fonction des traitements reçus avant l’entrée dans l’étude et de la présence/absence de progression à l’état initial, évaluée selon les critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) au cours d’une phase de sélection d’une durée de 3 à 6 mois.
Les patients présentaient une tumeur inopérable, métastatique et/ou localement avancée, confirmée au plan histologique comme étant bien ou moyennement différenciée, avec une localisation primitive au niveau du pancréas (44,6% des patients), de l’intestin moyen (35,8%), de l’intestin postérieur (6,9%) ou d’origine autre ou inconnue (12,7%).
69% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G1, définie soit par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale), soit par un index mitotique < 2 mitoses /10 HPF (18,5% de la population totale). 30% des patients présentaient une TNE gastro-entéro-pancréatique se situant dans la fourchette basse du grade G2 (2% < Ki67 ≤ 10%). Le grade n’était pas connu chez 1% des patients. Les patients présentant une TNE gastro-entéro-pancréatique de grade G2 avec index de prolifération plus élevé (10% < Ki67 ≤ 20%) ou présentant un carcinome neuroendocrine de grade G3 (Ki67 > 20%) étaient exclus de l’étude.
Globalement, la charge tumorale hépatique était ≤ 10%, comprise entre 10 et 25% et > 25% chez respectivement 52,5% ,14,5% et 33% des patients.
Le critère principal était la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre soit la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.0, soit le décès, au cours des 96 semaines suivant la première administration du traitement. L’analyse de la SSP était basée sur l’évaluation radiologique de la progression tumorale, effectuée de façon centralisée et indépendante.
Tableau 1: Résultats d’efficacité de l’étude de phase III
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Médiane de survie sans progression (semaines) |
Hazard Ratio (95% CI) |
Réduction du risque de progression ou de décès
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p |
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Lanréotide LP (n=101 ) |
Placebo (n=103 ) |
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> 96 semaines |
72,00 semaines (95% CI :48,57, 96,00) |
0,470 (0,304, 0,729) |
53%
|
0,0002 |
Figure 1 : Survie sans progression : courbes de Kaplan-Meier
L’effet bénéfique du lanréotide LP sur la réduction du risque de progression ou de décès était cohérent, quel que soit le site primitif de la tumeur, la charge hépatique tumorale, la chimiothérapie antérieure, le Ki67 à l’état initial, le grade tumoral ou les autres caractéristiques pré-spécifiées (voir Figure 2).
Le bénéfice clinique du traitement par lanréotide LP a été observé chez les patients présentant une tumeur ayant pour origine le pancréas, l’intestin moyen ou une origine autre/ inconnue, ainsi que dans la population totale de l’étude. Compte tenu du nombre limité de patients présentant une tumeur originaire de l’intestin postérieur (14/204), l’interprétation des résultats est difficile dans ce sous-groupe. Les données disponibles suggèrent une absence de bénéfice du lanréotide chez ces patients.
Figure 2 : Analyse des co-facteurs de la SSP par le modèle de Cox à risques proportionnels
Note : Tous les Hazard ratios expriment le risque relatif pour le lanréotide LP versus placebo. Les résultats des co-facteurs sont issus de modèles de Cox à risques proportionnels avec les facteurs traitement, progression à l’état initial, traitement antérieur à l’inclusion dans l’étude et le facteur identifié sur l’axe vertical.
Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude, 45,6% des patients (47/103) sont passés du placebo au traitement par le lanréotide LP.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études avec le lanréotide LP dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, pour l’acromégalie et le gigantisme d’origine pituitaire (voir les informations concernant l'usage pédiatrique en rubrique 4.2). L'Agence européenne des médicaments a inscrit les TNE gastro-entéro-pancréatiques (à l’exception des neuroblastomes, des neuroganglioblastomes et des phéochromocytomes) sur la liste des exemptions de classe.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Au cours des études d’élimination, moins de 5 % du lanréotide était excrété par voie urinaire et moins de 0,5 % était retrouvé sous forme inchangée dans les fèces, indiquant une excrétion biliaire.
Chez le volontaire sain, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 4,25, 8,39 et 6,79 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre, avec une demi-vie terminale d’élimination de respectivement 23,3, 27,4 et 30,1 jours. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml. La biodisponibilité absolue est de 73,4, 69,0 et 78,4 %.
Chez le patient acromégale, après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent pour atteindre un pic de concentration (Cmax) de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. La Cmax est atteinte le jour de l’administration en 6, 6 et 24 heures. Les concentrations diminuent ensuite lentement en suivant une cinétique de premier ordre. Quatre semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml.
Les concentrations sériques de lanréotide à l’équilibre sont obtenues en moyenne après 4 injections pratiquées toutes les 4 semaines.
Après administration répétée toutes les 4 semaines de SOMATULINE LP 60 mg, 90 mg et 120 mg, la Cmax à l’équilibre est respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng/ml et la Cmin est respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml. L’index de fluctuation pic-nadir est modéré, allant de 81 à 108 %.
Après injection sous-cutanée profonde de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg et 120 mg chez le patient acromégale, un profil pharmacocinétique de libération linéaire a été observé.
Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après trois injections sous-cutanées profondes de SOMATULINE L.P. 60 mg, 90 mg ou 120 mg administrées tous les 28 jours sont identiques à celles obtenues à l’état d’équilibre chez des patients acromégales précédemment traités tous les 14, 10 ou 7 jours respectivement par SOMATULINE L.P. 30 mg, par voie intramusculaire.
Une libération initiale rapide a été observée, avec une Cmax moyenne de 7,49 ± 7,58 ng/ml, atteinte au cours du 1er jour suivant une injection unique, lors d’une analyse pharmacocinétique portant sur une population de 290 patients souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique recevant du lanréotide LP 120 mg. Les concentrations à l’équilibre ont été atteintes après 5 injections de lanréotide LP 120 mg tous les 28 jours ; elles ont été maintenues jusqu’à la dernière mesure (jusqu’à 96 semaines suivant la 1ère injection). A l’équilibre, la Cmax moyenne était de 13,9 ± 7,44 ng/ml et la concentration sérique moyenne la plus basse était de 6,56 ± 1,99 ng/ml. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ± 28,0 jours.
Insuffisance hépatique/rénale :
En cas d’insuffisance rénale sévère, on observe une réduction de moitié environ de la clairance sérique totale du lanréotide, avec pour conséquence une augmentation de la demi-vie et l’ASC. En cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère, on observe une diminution de la clairance de 30 %. Le volume de distribution et le temps de résidence moyen augmentent quel que soit le degré d’insuffisance hépatique.
Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.
Aucun effet sur la clairance du lanréotide n’a été observé au cours d’une analyse pharmacocinétique conduite sur une population de 165 patients atteints d’une insuffisance rénale légère et modérée (respectivement 106 et 59) et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique traités par le lanréotide LP. Les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère et souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique n’ont pas été étudiés. Aucun patient souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique présentant une insuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n’a été étudié
Sujets âgés :
Une augmentation de la demi-vie et du temps de résidence moyen est observée chez le sujet âgé comparativement aux sujets sains jeunes. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez le sujet âgé, dans la mesure où les concentrations sériques de lanréotide attendues chez ces patients restent dans la fourchette des concentrations bien tolérées chez le volontaire sain.
Aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide n’a été observé, lors d’une analyse pharmacocinétique de population conduite chez 122 patients âgés de 65 à 85 ans souffrant de TNE gastro-entéro-pancréatique.
5.3. Données de sécurité préclinique
Au cours des études de cancérogenèse chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des doses supérieures à celles utilisées chez l’homme en thérapeutique. Une augmentation de l’incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée au site d’injection, probablement en raison de la plus grande fréquence d’administration chez l’animal (quotidienne) que chez l’homme (administration mensuelle) et n’est donc pas pertinente en clinique.
Au cours des tests standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a pas montré de potentiel génotoxique.
Les études sur la reproduction menées chez les rates gravides ayant reçues des injections sous-cutanées de 30 mg/kg toutes les 2 semaines (cinq fois la dose chez l’Homme, selon la surface corporelle) ont montré une diminution de la survie embryo-fœtale. Les études chez les lapines gravides ayant reçues des injections sous-cutanées de 0,45 mg/kg/jour (deux fois l‘exposition thérapeutique chez l’Homme à la dose maximale recommandée de 120 mg, selon les comparaisons de la surface corporelle relative) montrent une diminution de la survie des fœtus et une augmentation des anomalies fœtales du squelette et des tissus mous.
Eau pour préparations injectables, acide acétique (pour ajustement du pH).
3 ans.
Après ouverture de l’emballage laminé protecteur, le produit doit être administré immédiatement.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre + 2° C et + 8° C (au réfrigérateur).
A conserver dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière.
Après sortie du réfrigérateur, le produit qui est resté dans son étui de protection scellé peut être remis au réfrigérateur pour y être conservé en vue d’une utilisation ultérieure, à condition de ne pas avoir subi plus de trois excursions de température et d’avoir été conservé pendant moins de 72 heures au total à une température inférieure à 40°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
SOMATULINE L.P. 60 mg se présente sous forme d’une seringue préremplie (polypropylène) munie d’un système de sécurité automatique, d’un bouchon-piston (bromobutyle) et d’une aiguille (acier inoxydable) recouverte d’un capuchon en plastique.
La seringue préremplie prête à l'emploi est présentée dans un support en plastique et conditionnée dans un emballage laminé et une boite en carton.
Boite contenant 1 seringue préremplie de 0,5 ml avec 1 aiguille fixe (1,2 mm x 20 mm).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution injectable contenue dans la seringue préremplie de SOMATULINE L.P. 60 mg, solution injectable à libération prolongée est une solution sursaturée de lanréotide prête à l'emploi formant un autogel d’aspect blanchâtre et translucide.
A usage immédiat et unique après ouverture.
Le produit doit être injecté conformément aux instructions données dans la Notice.
Ne pas utiliser si l’emballage laminé est endommagé ou ouvert.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
65 QUAI GEORGES GORSE
92100 BOULOGNE-BILLANCOURT
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 357 287 2 2 : seringue préremplie ; boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
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