ANSM - Mis à jour le : 04/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROCEPHINE 1 g/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable (IV)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon de poudre contient 1 g de ceftriaxone (sous forme de ceftriaxone sodique).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable (IV).

Poudre : poudre cristalline de couleur blanche à jaune-orangée.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ROCEPHINE est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant, y compris le nouveau-né à terme (à partir de la naissance) :

· Méningite bactérienne

· Pneumonie communautaire

· Pneumonie nosocomiale

· Otite moyenne aiguë

· Infections intra-abdominales

· Infections urinaires compliquées (pyélonéphrite incluse)

· Infections des os et des articulations

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous

· Gonorrhée

· Syphilis

· Endocardite bactérienne

ROCEPHINE peut être utilisé :

· Dans le traitement des poussées aiguës de bronchopneumopathie chronique obstructive chez l’adulte.

· Dans le traitement de la maladie de Lyme disséminée (phase précoce [stade II] et phase tardive [stade III]) chez l’adulte et l’enfant, y compris chez le nouveau-né à partir de l’âge de 15 jours.

· En prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire.

· Pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

· Dans le traitement des patients présentant une bactériémie associée ou suspectée d’être associée à l’une des infections listées ci-dessus.

ROCEPHINE doit être co-administré avec d'autres antibactériens en cas de suspicion d’infections impliquant des bactéries résistantes à la ceftriaxone (voir rubrique 4.4).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

L’ensemble de l’information relative aux posologies des spécialités ROCEPHINE par voie IV ou IM est mentionné dans cette rubrique. Il importe de toujours se référer à l’information pertinente en fonction de la dose et de la voie d’administration utilisées.

Posologie

La dose dépend de la sévérité, de la sensibilité bactérienne, du site et du type d’infection, ainsi que de l’âge et de la fonction hépatique et rénale du patient.

Les doses recommandées dans les tableaux qui suivent correspondent aux doses généralement recommandées dans les indications mentionnées ci-dessous. Dans les cas particulièrement sévères, il conviendra d’envisager les doses maximales recommandées.

Adultes et enfants de plus de 12 ans (≥ 50 kg)

*En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les doses maximales recommandées.

**Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut être envisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sont administrées.

Indications pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans (≥ 50 kg) nécessitant des schémas posologiques spécifiques :

· Otite moyenne aiguë

Il est possible d’administrer une seule dose de 1 à 2 g de ROCEPHINE par voie intramusculaire. Des données limitées semblent indiquer que ROCEPHINE peut être efficace lorsqu’il est administré à la dose de 1 à 2 g par jour pendant 3 jours par voie intramusculaire en cas de symptomatologie sévère ou en cas d’échec d’un traitement antérieur.

· Prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 2 g.

· Gonorrhée

Dose unique de 500 mg par voie intramusculaire.

· Syphilis

Les doses généralement recommandées sont de 500 mg à 1 g une fois par jour, portées à 2 g une fois par jour en cas de neurosyphilis, pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des données limitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

· Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [Stade II] et phase tardive [Stade III])

2 g une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées de traitement recommandées varient et il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

Population pédiatrique : Nouveau-nés, nourrissons et enfants de 15 jours à 12 ans (< 50 kg)

Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, la dose habituellement recommandée chez l’adulte doit être utilisée.

*En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les doses maximales recommandées.

**Une administration deux fois par jour (toutes les 12 h) peut être envisagée lorsque des doses supérieures à 2 g par jour sont administrées.

Indications pour les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants de 15 jours à 12 ans (< 50 kg) nécessitant des schémas posologiques spécifiques :

· Otite moyenne aiguë

Pour le traitement initial de l’otite moyenne aiguë, il est possible d’administrer une seule dose de 50 mg/kg de ROCEPHINE par voie intramusculaire. Des données limitées semblent indiquer que ROCEPHINE peut être efficace lorsqu’il est administré à la dose de 50 mg/kg/jour pendant 3 jours par voie intramusculaire dans les cas où l’enfant présente une symptomatologie sévère ou en cas d’échec d’un traitement antérieur.

· Prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 50 à 80 mg/kg.

· Syphilis

Les doses généralement recommandées sont de 75 à 100 mg/kg (max. 4 g) en une fois par jour pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des données très limitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

· Maladie de Lyme disséminée (phase précoce [Stade II] et phase tardive [Stade III])

50 à 80 mg/kg une fois par jour pendant 14 à 21 jours. Les durées de traitement recommandées varient et il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

Population pédiatrique : Nouveau-nés de 0 à 14 jours

ROCEPHINE est contre-indiqué chez les nouveau-nés prématurés jusqu’à un âge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge chronologique).

*En cas de bactériémie documentée, il conviendra d’envisager les doses maximales recommandées, sans dépasser la dose maximale journalière de 50 mg/kg.

Indications pour les nouveau-nés de 0 à 14 jours nécessitant des schémas posologiques spécifiques :

· Otite moyenne aiguë

Pour le traitement initial de l’otite moyenne aiguë, il est possible d’administrer une seule dose de 50 mg/kg de ROCEPHINE par voie intramusculaire.

· Prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire

Dose pré-opératoire unique de 20 à 50 mg/kg.

· Syphilis

La dose généralement recommandée est de 50 mg/kg une fois par jour pendant 10 à 14 jours. Les recommandations posologiques pour la syphilis, y compris la neurosyphilis, sont basées sur des données très limitées. Il convient de se référer aux recommandations nationales ou locales.

Durée du traitement :

La durée du traitement dépend de l’évolution de la pathologie. Comme pour tout traitement antibiotique, l’administration de ceftriaxone doit être poursuivie 48 à 72 heures après la disparition de la fièvre chez le patient ou après l’obtention de l’éradication bactérienne.

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire de modifier les doses recommandées chez le patient âgé, à condition que les fonctions rénale et hépatique soient satisfaisantes.

Patients insuffisants hépatiques

Les données disponibles n’indiquent pas la nécessité d’adapter la posologie en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée, à condition que la fonction rénale ne soit pas altérée.

Aucune donnée issue d’études n’est disponible chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Il n’est pas nécessaire de réduire la dose de ceftriaxone en cas d’insuffisance rénale, à condition que la fonction hépatique ne soit pas altérée. En cas d’insuffisance rénale préterminale (clairance de la créatinine < 10 mL/min), la dose de ceftriaxone ne doit pas dépasser 2 g par jour.

Les patients sous dialyse ne nécessitent pas de dose supplémentaire suite à la dialyse. La ceftriaxone n’est pas éliminée par dialyse péritonéale ni par hémodialyse. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l’efficacité est recommandée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale sévères

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et une insuffisance hépatique sévères, une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l’efficacité est conseillée.

Mode d’administration

ROCEPHINE peut être administré par perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes (voie à privilégier) ou par injection intraveineuse lente pendant 5 minutes. L’injection intraveineuse intermittente doit être administrée pendant 5 minutes, de préférence dans les veines de plus gros calibre. Les doses administrées par voie intraveineuse de 50 mg/kg ou plus, chez le nourrisson et l’enfant jusqu’à 12 ans, doivent être administrées en perfusion. Chez les nouveau-nés, les doses administrées par voie intraveineuse doivent être injectées pendant 60 minutes afin de réduire le risque possible d’encéphalopathie bilirubinique (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’administration intramusculaire doit être envisagée lorsque la voie intraveineuse n’est pas possible ou est moins appropriée pour le patient. Pour des doses supérieures à 2 g, la voie intraveineuse doit être utilisée. Si une administration par voie intra-musculaire est envisagée, se référer à l’information relative aux présentations destinées à cette voie dans le résumé des caractéristiques de schéma commun.

La ceftriaxone est contre-indiquée chez le nouveau-né (≤ 28 jours) ayant besoin (ou risquant d’avoir besoin) d’un traitement par des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium telles les poches de nutrition parentérale, en raison du risque de précipitation de ceftriaxone calcique (voir rubrique 4.3).

Les diluants contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann) ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flacons de ceftriaxone, ni pour la dilution d’un flacon reconstitué pour administration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d’un précipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produire lorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d’administration intraveineuse. C’est pourquoi la ceftriaxone et les solutions contenant du calcium ne doivent pas être mélangées ou administrées simultanément (voir rubriques 4.3, 4.4 et 6.2).

Pour la prophylaxie pré-opératoire des infections du site opératoire, la ceftriaxone doit être administrée 30 à 90 minutes avant la chirurgie.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la ceftriaxone, ou à une autre céphalosporine.

· Antécédent d’hypersensibilité sévère (par exemple réaction anaphylactique) à une autre classe d’agent antibactérien de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

La ceftriaxone est contre-indiquée dans les cas suivants :

· Nouveau-nés prématurés jusqu’à un âge post-menstruel de 41 semaines (âge gestationnel + âge chronologique)*

· Nouveau-nés à terme (jusqu’à 28 jours) :

o en cas d'hyperbilirubinémie, d’ictère, ou d'hypoalbuminémie ou d'acidose, en raison du risque de modification de la liaison de la bilirubine*

o s’ils ont besoin (ou risquent d’avoir besoin) d’un traitement par calcium administré par voie intraveineuse ou de perfusions de solutions contenant du calcium, en raison du risque de précipitation d’un sel calcique de ceftriaxone (voir rubriques 4.4, 4.8 et 6.2).

*Des études in vitro ont montré que la ceftriaxone peut déplacer la bilirubine de ses sites de liaison à l’albumine sérique, ce qui entraîne un risque possible d’encéphalopathie bilirubinique chez ces patients.

Les contre-indications à la lidocaïne doivent être respectées avant d’envisager une administration par injection intramusculaire de ceftriaxone (voir rubrique 4.4). Consulter les informations fournies dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne, avec une attention particulière aux contre-indications.

Les solutions de ceftriaxone contenant de la lidocaïne ne doivent jamais être administrées par voie intraveineuse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibactériens de la famille des bêtalactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Les réactions d’hypersensibilité peuvent également évoluer vers un syndrome de Kounis, une réaction allergique grave pouvant entraîner un infarctus du myocarde (voir rubrique 4.8). En cas de réactions d’hypersensibilité sévères, le traitement par la ceftriaxone doit être immédiatement arrêté et des mesures d’urgence adéquates doivent être instaurées. Avant de commencer le traitement, il convient de déterminer si le patient a un antécédent de réaction d’hypersensibilité sévère à la ceftriaxone, à d’autres céphalosporines ou à un autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines. Il convient d’être prudent en cas d’administration de la ceftriaxone à des patients présentant un antécédent de réaction d’hypersensibilité non sévère à d’autres bêta-lactamines.

Des réactions indésirables cutanées sévères (syndrome de Stevens Johnson ou syndrome de Lyell/nécrolyse épidermique toxique ainsi que des réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)) pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou entraîner le décès, ont été rapportées en lien avec un traitement par ceftriaxone ; toutefois la fréquence de ces événements n’est pas connue (voir rubrique 4.8).

Interaction avec les produits contenant du calcium

Des cas de réactions fatales, avec présence de précipités de ceftriaxone calcique dans les poumons et les reins, chez des nouveau-nés prématurés et nés à terme âgés de moins d’un mois, ont été décrits. Au moins un de ces nouveau-nés avait reçu de la ceftriaxone et du calcium à des périodes d’administration différentes et par des voies intraveineuses séparées. Les données scientifiques disponibles ne mentionnent aucun cas de précipitation intravasculaire confirmée chez des patients autres que des nouveau-nés, traités par la ceftriaxone, et des solutions ou d’autres produits contenant du calcium. Des études in vitro ont démontré que le risque de précipitation de la ceftriaxone calcique est accru chez le nouveau-né comparativement aux autres groupes d’âge.

Quel que soit l’âge du patient, la ceftriaxone ne doit pas être mélangée ou administrée simultanément avec des solutions intraveineuses contenant du calcium, même par des tubulures de perfusion ou sur des sites de perfusion différents. Cependant, chez les patients âgés de plus de 28 jours, la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium peuvent être administrées séquentiellement de manière consécutive, à condition d’utiliser des tubulures de perfusion sur des sites différents ou à condition que les tubulures de perfusion soient changées ou soigneusement rincées entre les perfusions à l’aide de solution saline physiologique, ce qui permettra ainsi d’éviter toute précipitation. Pour les patients nécessitant l’administration par perfusion continue d’une nutrition parentérale totale (NPT) contenant du calcium, les professionnels de santé pourraient envisager le recours à d’autres traitements antibactériens qui ne présentent pas le même risque de précipitation. Si l’utilisation de la ceftriaxone est considérée comme indispensable chez les patients ayant besoin d’une nutrition parentérale continue, les solutions de NPT et la ceftriaxone peuvent être administrées simultanément, toutefois via des tubulures de perfusion différentes placées sur des sites différents. Autrement, la perfusion de la solution pour NPT peut aussi être arrêtée pendant la durée de perfusion de la ceftriaxone et les tubulures de perfusion rincées entre chaque administration de solutions (voir rubriques 4.3, 4.8, 5.2 et 6.2).

Population pédiatrique

Le profil de sécurité d’emploi et l’efficacité de ROCEPHINE chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants ont été établies pour les doses mentionnées aux rubriques Posologie et Mode d’administration (voir rubrique 4.2). Des études ont montré que la ceftriaxone, comme certaines autres céphalosporines, peut déplacer la bilirubine de l’albumine sérique.

ROCEPHINE est contre-indiqué chez les prématurés et chez les nouveau-nés à terme à risque de développer une encéphalopathie bilirubinique (voir rubrique 4.3).

Anémie hémolytique à médiation immunitaire

Une anémie hémolytique à médiation immunitaire a été observée chez des patients recevant des antibactériens de la classe des céphalosporines, incluant ROCEPHINE (voir rubrique 4.8). Des cas graves d’anémie hémolytique, incluant des décès, ont été rapportés pendant le traitement par ROCEPHINE, chez des adultes et chez des enfants.

Si un patient développe une anémie sous ceftriaxone, le diagnostic d’anémie associée aux céphalosporines doit être envisagé et la ceftriaxone arrêtée jusqu’à ce que l’étiologie soit établie.

Traitement à long terme

Pendant un traitement prolongé, il convient de réaliser une numération formule sanguine à intervalles réguliers.

Colite/Prolifération en excès de micro-organismes non sensibles

Des cas de colite liée à l’administration d’un produit antibactérien et de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec presque tous les agents antibactériens, y compris la ceftriaxone avec une gravité allant de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important de prendre en compte ce diagnostic chez les patients qui présentent des diarrhées pendant et après l’administration de ceftriaxone (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par la ceftriaxone et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Toute administration d’inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.

Des surinfections par des micro-organismes non sensibles peuvent survenir, comme avec tout agent antibactérien.

Insuffisances hépatique et rénale sévères

En cas d’insuffisances hépatique et rénale sévères, il est conseillé de procéder à une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l’efficacité (voir rubrique 4.2).

Interférence sur les tests de sérologie

Une interférence sur les tests de Coombs peut survenir, ROCEPHINE pouvant entraîner des faux-positifs. ROCEPHINE peut aussi entraîner des faux-positifs pour les tests de galactosémie (voir rubrique 4.8).

Les méthodes non-enzymatiques de dosage du glucose urinaire peuvent donner lieu à des faux-positifs. Le dosage du glucose urinaire doit être réalisé par une méthode enzymatique lors d’un traitement par ROCEPHINE (voir rubrique 4.8).

La présence de ceftriaxone peut faussement abaisser les valeurs de glycémie sanguine obtenues avec certains appareils de mesure de glycémie. Veuillez-vous référer aux instructions d’utilisation de chaque appareil. Des méthodes alternatives de mesure peuvent être utilisées si nécessaire.

Sodium

ROCEPHINE 1 g/10 mL, poudre et solvant pour solution injectable (IV) contient 85,4 mg de sodium par flacon de 1 g, équivalent à 4,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Spectre d’activité antibactérienne

Le spectre d’activité antibactérienne de la ceftriaxone est limité et la ceftriaxone peut ne pas être adaptée à une monothérapie pour le traitement de certains types d’infection sauf en cas de documentation de l’agent pathogène (voir rubrique 4.2). En cas d’infections polymicrobiennes, lorsque les agents pathogènes suspectés peuvent être résistants à la ceftriaxone, la co-administration d’un antibiotique doit être envisagée.

Utilisation de la lidocaïne (uniquement pour la voie IM)

La solution de lidocaïne ne doit jamais être administrée par voie intraveineuse.

Si le solvant utilisé est une solution de lidocaïne, l’utilisation des solutions de ceftriaxone contenant ce solvant doit être uniquement réservée à l’injection intramusculaire. Il conviendra avant utilisation de tenir compte des contre-indications à la lidocaïne, des mises en garde et autres informations importantes mentionnées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de la lidocaïne (voir rubrique 4.3).

Lithiase biliaire

Si des ombres sont observées à l’échographie, la possibilité d’une présence de précipités de ceftriaxone calcique doit être envisagée. Des ombres, interprétées par erreur comme étant des calculs biliaires, ont été détectées lors d’échographie de la vésicule et ont été observées plus fréquemment à des doses de ceftriaxone allant de 1 g par jour ou plus. Il convient d’être particulièrement prudent dans la population pédiatrique. Ces précipités disparaissent après l’arrêt du traitement par la ceftriaxone. Rarement, les précipités de ceftriaxone calcique ont été associés à des symptômes.

En cas de symptômes, un traitement conservateur non chirurgical est recommandé et l’arrêt du traitement par la ceftriaxone doit être envisagé par le médecin, sur la base d’une évaluation spécifique du rapport bénéfice-risque (voir rubrique 4.8).

Stase biliaire

Des cas de pancréatite pouvant être due à une obstruction biliaire ont été rapportés chez des patients traités par ROCEPHINE (voir rubrique 4.8).

La plupart des patients présentaient des facteurs de risque de stase biliaire et de boue biliaire, par exemple un traitement lourd antérieur, une pathologie sévère et une nutrition parentérale totale. On ne peut exclure l’existence d’un élément déclenchant ou d’un cofacteur de précipitation biliaire liée à ROCEPHINE.

Lithiase rénale

Des cas de lithiase rénale ont été rapportés et se sont avérés réversibles à l’arrêt de la ceftriaxone (voir rubrique 4.8). Dans certains cas symptomatiques, une échographie doit être réalisée. Chez les patients présentant un antécédent de lithiase rénale ou une hypercalciurie, l’utilisation doit être envisagée par le médecin sur la base d’une évaluation spécifique du rapport bénéfice-risque.

Réaction de Jarisch-Herxheimer (RJH)

Certains patients ayant une infection à spirochètes peuvent présenter une réaction de Jarisch-Herxheimer (RJH) peu de temps après le début du traitement par la ceftriaxone. La RJH se résout habituellement spontanément ou peut être traitée par un traitement symptomatique. Le traitement antibiotique ne doit pas être interrompu si cette réaction se produit.

Encéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés lors de l’utilisation de la ceftriaxone (voir rubrique 4.8), en particulier chez des patients âgés présentant une insuffisance rénale grave (voir rubrique 4.2) ou des troubles du système nerveux central. Si une encéphalopathie associée à la ceftriaxone est suspectée (par exemple, diminution du niveau de conscience, altération de l’état mental, myoclonie, convulsions), l’arrêt de la ceftriaxone doit être envisagé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les diluants contenant du calcium, par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann, ne doivent pas être utilisés pour la reconstitution des flacons de ROCEPHINE, ou pour la dilution d’un flacon reconstitué pour administration intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d’un précipité. Une précipitation de ceftriaxone calcique peut aussi se produire lorsque la ceftriaxone est mélangée avec des solutions contenant du calcium dans la même voie d’administration intraveineuse. La ceftriaxone ne doit pas être administrée en même temps que des solutions intraveineuses contenant du calcium, y compris les perfusions continues contenant du calcium, telles les poches de nutrition parentérale, dans un site d’injection en Y. Toutefois, chez les patients autres que les nouveau-nés, la ceftriaxone et des solutions contenant du calcium peuvent être administrées de manière consécutive si les tubulures de perfusion sont soigneusement rincées entre chaque perfusion en utilisant une solution compatible. Des études menées in vitro sur du plasma adulte et néonatal issu du sang de cordon ombilical ont démontré que les nouveau-nés présentent un risque accru de précipitation de ceftriaxone calcique (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.8 et 6.2).

Une utilisation concomitante avec des anticoagulants oraux peut augmenter l’effet des anti-vitamines K et le risque de saignement. Il est recommandé de contrôler régulièrement l’International Normalized Ratio (INR) et la posologie des anti-vitamines K doit être ajustée en conséquence, pendant et après le traitement par la ceftriaxone (voir rubrique 4.8).

Les éléments de preuve d’une augmentation potentielle de la toxicité rénale des aminosides utilisés en même temps que les céphalosporines sont contradictoires. Dans ces cas, il convient de respecter étroitement les recommandations de surveillance des concentrations d’aminoside (et de la fonction rénale) en pratique clinique.

Dans une étude in vitro, des effets antagonistes ont été observés lors de l’association du chloramphénicol et de la ceftriaxone. On ne connaît pas la pertinence clinique de cette observation.

Aucune interaction n’a été rapportée entre la ceftriaxone et des produits contenant du calcium administrés par voie orale, ni entre la ceftriaxone administrée par voie intramusculaire et des produits contenant du calcium (administrés par voie intraveineuse ou orale).

Chez les patients traités par la ceftriaxone, les résultats du test de Coombs peuvent se révéler être des faux-positifs.

La ceftriaxone, comme d’autres antibiotiques, peut entraîner des faux-positifs pour les tests de galactosémie.

De la même manière, les méthodes non-enzymatiques de dosage du glucose urinaire peuvent donner des faux-positifs. C’est pourquoi le dosage du glucose urinaire doit être réalisé par une méthode enzymatique pendant un traitement par la ceftriaxone.

Aucune atteinte de la fonction rénale n’a été observée après administration concomitante de doses élevées de ceftriaxone et de diurétiques puissants (par exemple furosémide).

L’administration simultanée de probénécide ne réduit pas l’élimination de la ceftriaxone.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La ceftriaxone passe la barrière placentaire. Les données concernant l’utilisation de la ceftriaxone chez la femme enceinte sont limitées. Les études portant sur des animaux ne révèlent aucun effet néfaste direct ou indirect sur le développement embryonnaire/fœtal, périnatal ou post-natal (voir rubrique 5.3). L’administration de la ceftriaxone pendant la grossesse et en particulier au cours du premier trimestre, doit être envisagée uniquement si le bénéfice est supérieur au risque.

Allaitement

La ceftriaxone est excrétée en faibles concentrations dans le lait maternel mais à des doses thérapeutiques, elle ne devrait avoir aucun effet sur le nourrisson allaité. Toutefois, le risque de diarrhée et d’infection fongique des membranes muqueuses ne peut être écarté. La possibilité d’une sensibilisation doit aussi être prise en compte. Il convient de décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre/s’abstenir de traiter par la ceftriaxone, en tenant compte des bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et des bénéfices du traitement antibiotique pour la mère.

Fertilité

Des études sur la reproduction n’ont révélé aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Pendant le traitement par la ceftriaxone, des effets indésirables (par exemple étourdissements), susceptibles d’affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être prudents lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées avec la ceftriaxone sont : éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie, diarrhées, éruption cutanée et augmentation des enzymes hépatiques.

Les données utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables liés à la ceftriaxone sont issues d’essais cliniques.

La convention suivante est utilisée pour la classification de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Indéterminée (les données disponibles ne permettent pas d’estimer la fréquence)

^a D’après les cas rapportés depuis la commercialisation. Compte tenu que ces réactions sont rapportées sur la base de la déclaration spontanée et sont survenues dans une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer de façon fiable leur fréquence, qui par conséquent est catégorisée comme indéterminée.

^b Voir rubrique 4.4

^c Généralement réversible à l’arrêt de la ceftriaxone

Description de certains effets indésirables

Infections et infestations

Les cas de diarrhées déclarées après l’utilisation de la ceftriaxone peuvent être liés à Clostridium difficile. Un traitement hydro-électrolytique approprié doit être instauré (voir rubrique 4.4).

Précipitation de sels calciques de ceftriaxone

Rarement, des réactions indésirables sévères et dans certains cas fatals, ont été déclarées chez des nouveau-nés prématurés et nés à terme (de moins de 28 jours) ayant été traités par ceftriaxone et calcium par voie intraveineuse. Des précipités de sels calciques de ceftriaxone ont été observés post-mortem dans les poumons et les reins. Le risque élevé de précipitation chez le nouveau-né est lié à leur faible volémie et à une demi-vie plus longue de la ceftriaxone comparativement à l'adulte (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Des cas de précipitation de la ceftriaxone dans le tractus urinaire ont été rapportés, principalement chez des enfants traités par des doses élevées (par exemple ≥ 80 mg/kg/jour ou des doses totales dépassant 10 grammes) et présentant des facteurs de risque (par exemple déshydratation,alitement). Cet évènement peut être asymptomatique ou symptomatique et peut entrainer une obstruction urétérale ou une insuffisance rénale aigue postrénale, mais il est habituellement réversible lors de l’arrêt de la ceftriaxone (voir rubrique 4.4).

Une précipitation de sels calciques de ceftriaxone dans la vésicule biliaire a été observée, principalement chez des patients traités à des doses supérieures à la dose standard recommandée. Chez l’enfant, des études prospectives ont montré une incidence variable de précipitation lors de l'administration intraveineuse, supérieure à 30 % dans certaines études. L’incidence semble être moins élevée en cas de perfusion lente (en 20 à 30 minutes). Cet effet est habituellement asymptomatique mais les précipitations ont été accompagnées dans de rares cas de symptômes cliniques tels que des douleurs, des nausées et des vomissements. Dans ces cas, un traitement symptomatique est recommandé. La précipitation est habituellement réversible à l’arrêt de la ceftriaxone (voir rubrique 4.4).

Réactions au site d’injection :

L’administration par voie IV est cliniquement douloureuse. Les autres réactions au site d’injection incluent l’érythème au site d’injection, l’extravasation au site d’injection, le gonflement au site d’injection, l’éruption cutanée au site d’injection, le prurit au site d’injection, l’inflammation au site d’injection, l’induration au site d’injection et l’hématome au site d’injection. Des complications incluant une infection au site d’injection et des abcès au site d’injection ont été rarement rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

En cas de surdosage, les symptômes de nausées, vomissements et diarrhées peuvent survenir.

Prise en charge

Il n’est pas possible de réduire les concentrations de ceftriaxone par hémodialyse ni par dialyse péritonéale. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement du surdosage sera symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactérien à usage systémique, céphalosporines de troisième génération, code ATC : J01DD04.

Mécanisme d’action

La ceftriaxone inhibe la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne après fixation aux protéines de liaison de la pénicilline (PLP), ce qui entraîne l’arrêt de la biosynthèse de la paroi cellulaire (du peptidoglycane), et conduit à la lyse et à la mort de la cellule bactérienne.

Résistance

La résistance bactérienne à la ceftriaxone peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :

· hydrolyse par les bêta-lactamases, incluant les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), les carbapénémases et les enzymes Amp C, qui peuvent être induites ou dé-réprimées de manière stable chez certaines espèces bactériennes aérobies à Gram négatif ;

· diminution de l’affinité de la protéine de liaison de la pénicilline pour la ceftriaxone ;

· imperméabilité de la membrane externe des organismes à Gram négatif ;

· pompes à efflux bactériennes.

Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) sont les suivantes :

a. Sensibilité déduite de la sensibilité à la céfoxitine.

b. Sensibilité déduite de la sensibilité à la pénicilline.

c. Les isolats présentant une CMI de ceftriaxone supérieure à la concentration critique sont rares et, s’ils sont détectés, doivent être re-testés ; s’ils sont confirmés, ils doivent être envoyés à un laboratoire de référence.

d. Les valeurs critiques sont applicables pour une dose quotidienne intraveineuse de 1 g x 1 et pour une dose élevée d’au moins 2 g x 1.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la région géographique et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’informations sur la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt de la ceftriaxone dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif

Staphylococcus aureus (sensible à la méticilline)£

Staphylocoques à coagulase négative (sensibles à la méticilline) £

Streptococcus pyogenes (groupe A)

Streptococcus agalactiae (groupe B)

Streptococcus pneumoniae

Streptocoques Viridans

Aérobies à Gram négatif

Borrelia burgdorferi

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Providencia spp

Treponema pallidum

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10%)

Aérobies à Gram positif

Staphylococcus epidermidis+

Staphylococcus haemolyticus+

Staphylococcus hominis+

Aérobies à Gram négatif

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli%

Klebsiella pneumoniae%

Klebsiella oxytoca%

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaérobies

Bacteroides spp.

Fusobacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Clostridium perfringens

Espèces naturellement résistantes

Aérobies à Gram positif

Enterococcus spp

Listeria monocytogenes

Aérobies à Gram négatif

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaérobies

Clostridium difficile

Autres :

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum

^£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont aussi résistants à la ceftriaxone.

⁺ aux de résistance > 50 % dans au moins une région

^% Les souches productrices de BLSE sont toujours résistantes

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration intraveineuse en bolus de 500 mg et de 1 g de ceftriaxone, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de ceftriaxone sont d’environ 120 et 200 mg/L respectivement. Après perfusion intraveineuse de 500 mg, de 1 g et de 2 g de ceftriaxone, les concentrations plasmatiques de ceftriaxone sont d’environ 80, 150 et 250 mg/L respectivement.

Distribution

Le volume de distribution de la ceftriaxone est de 7 à 12 L. Des concentrations nettement supérieures aux concentrations minimales inhibitrices de la plupart des agents pathogènes pertinents sont détectables dans les tissus, incluant le poumon, le cœur, les voies biliaires, le foie, les amygdales, l’oreille moyenne, les muqueuses nasales, l’os, ainsi que dans les liquides céphalo-rachidien, pleural, prostatique et synovial.

On observe une augmentation de 8 à 15 % de la concentration plasmatique maximale (C_max) moyenne en cas d’administration répétée ; l’état d’équilibre est atteint dans la plupart des cas en 48 à 72 heures, selon la voie d’administration.

Pénétration dans des tissus particuliers

La ceftriaxone pénètre dans les méninges. La pénétration est plus importante lorsqu‘il y a une inflammation des méninges. D’après les données publiées, les concentrations maximales moyennes de ceftriaxone dans le LCR des patients atteints d’une méningite bactérienne peuvent atteindre 25 % des taux plasmatiques, contre 2 % chez les patients ne présentant pas d’inflammation des méninges. Les concentrations maximales de ceftriaxone dans le LCR sont atteintes environ 4 à 6 heures après injection intraveineuse. La ceftriaxone traverse la barrière placentaire et elle est excrétée dans le lait maternel à de faibles concentrations (voir rubriques 4.6).

Fixation protéique

La liaison de la ceftriaxone à l’albumine est réversible. La fixation aux protéines plasmatiques est d’environ 95 % pour des concentrations plasmatiques inférieures à 100 mg/L. La fixation est saturable et la fraction liée diminue lorsque la concentration augmente (jusqu’à 85 % à une concentration plasmatique de 300 mg/L).

Biotransformation

La ceftriaxone n’est pas métabolisée systématiquement, mais elle est transformée en métabolites inactifs par la flore intestinale.

Élimination

La clairance plasmatique de la ceftriaxone totale (fraction liée et non liée) est de 10 à 22 mL/min. Sa clairance rénale est de 5 à 12 mL/min. 50 à 60 % de la ceftriaxone est excrétée sous forme inchangée dans l’urine, principalement par filtration glomérulaire, et 40 à 50 % est excrétée sous forme inchangée dans la bile. La demi-vie d’élimination de la ceftriaxone totale chez l’adulte est d’environ 8 heures.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Chez les patients atteints d’un dysfonctionnement rénal ou hépatique, la pharmacocinétique de la ceftriaxone n’est que faiblement altérée : la demi-vie est légèrement augmentée (égale à moins du double), même chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Cette augmentation relativement modeste de la demi-vie dans l’insuffisance rénale s’explique par une augmentation compensatoire de la clairance non rénale résultant d'une diminution de la fixation protéique et correspondant à une augmentation de la clairance non rénale de la ceftriaxone totale.

Chez les patients insuffisants hépatiques, la demi-vie d’élimination de la ceftriaxone n’est pas allongée, en raison d’une augmentation compensatrice de la clairance rénale. Ceci s’explique aussi par une augmentation de la fraction plasmatique libre de la ceftriaxone, qui contribue à l’augmentation paradoxale observée de la clairance totale du médicament, avec une augmentation concomitante du volume de distribution.

Sujet âgé

Chez le sujet de plus de 75 ans, la demi-vie d’élimination moyenne est habituellement deux à trois fois plus élevée que celle observée chez l’adulte jeune.

Population pédiatrique

La demi-vie de la ceftriaxone est prolongée chez les nouveau-nés. Entre la naissance et le 14^ème jour de vie, les taux de ceftriaxone libre peuvent être accrus par des facteurs tels qu’une diminution de la filtration glomérulaire et une modification de la fixation protéique. Pendant l’enfance, la demi-vie est plus courte que chez le nouveau-né ou l’adulte.

La clairance plasmatique et le volume de distribution de la ceftriaxone totale sont plus élevés chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants que chez les adultes.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de la ceftriaxone est non linéaire et tous les principaux paramètres pharmacocinétiques, à l’exception de la demi-vie d’élimination, sont dose-dépendants sur la base des concentrations totales de médicament ; ils augmentent à une vitesse moindre que proportionnellement à la dose. Cette non linéarité est due à la saturation de la fixation aux protéines plasmatiques, et elle est donc observée pour la ceftriaxone plasmatique totale mais non pour la ceftriaxone libre (non liée).

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Comme avec les autres bêta-lactamines, le paramètre pharmacocinétique-pharmacodynamique le plus prédictif de l’efficacité in vivo est le pourcentage de temps pendant lequel la concentration non liée de l’antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ceftriaxone pour l’espèce ciblée entre deux administrations (par exemple %T > CMI).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études menées chez l’animal ont montré que des doses élevées du sel calcique de ceftriaxone entraînaient la formation de concrétions et de précipités dans la vésicule biliaire des chiens et des singes, qui s’est avérée réversible. Les études menées chez l'animal n’ont apporté aucune preuve de toxicité pour la reproduction, ni de génotoxicité. Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec la ceftriaxone.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Ceftriaxone en poudre : aucun

Solvant à base d’eau : eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

D’après les données de la littérature, la ceftriaxone est incompatible avec l’amsacrine, la vancomycine, le fluconazole et les aminosides.

Les solutions contenant de la ceftriaxone ne doivent pas être mélangées, ni ajoutées à d’autres agents excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6. En particulier, il convient de ne pas utiliser de solutions contenant du calcium (par exemple solution de Ringer ou solution de Hartmann) pour la reconstitution des flacons de ceftriaxone, ni pour la dilution d’un flacon reconstitué pour une administration par voie intraveineuse, en raison de la possibilité de formation d’un précipité. La ceftriaxone ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium, ni administrée en même temps que ces solutions, y compris les poches de nutrition parentérale totale (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8). Il est indispensable de rincer la tubulure entre chaque administration.

La ceftriaxone sodique ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium, notamment :

· Ringer lactates: Hartmann B21, Glucosé B39

· Polyioniques B46, B66

· Plasmalytes B27, B22

· Compensal B45

En cas d’association prévue de ROCEPHINE pendant le traitement, avec d’autres antibiotiques l’administration ne doit pas être réalisée dans la même seringue ou dans la même solution pour perfusion.

6.3. Durée de conservation  

Flacons ou ampoules avant ouverture : 3 ans

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant au moins 6 heures à une température ne dépassant pas 25°C ou 24 heures entre 2°C et 8°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et en cours d’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser les durées mentionnées ci-dessus de stabilité physico-chimique après reconstitution.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ceftriaxone en poudre : Flacon en verre avec un bouchon en caoutchouc en fluorobutyle et un opercule en aluminium.

Solvant à base d’eau : une ampoule en verre incolore contenant 10 mL d’eau pour préparations injectables.

Boîte de 1 flacon et 1 ampoule.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

A usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation des solutions injectables :

L’utilisation de solutions reconstituées extemporanément est recommandée.

Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée, voir la rubrique 6.3.

ROCEPHINE ne doit pas être mélangé dans la même seringue avec un autre médicament.

ROCEPHINE est complètement reconstitué dans son solvant respectif dans les 150 secondes. La solution reconstituée est une solution claire de couleur jaune à jaune-brun.

Utilisation chez les adultes et les enfants âgés de plus de 12 ans (≥ 50 kg)

Pour l’injection par voie intraveineuse, 1 g de ROCEPHINE est dissout dans les 10 mL d’eau pour préparations injectables fournis. Le flacon doit être légèrement roulé entre les paumes des mains, et visuellement inspecté pour s’assurer que la reconstitution est terminée et qu’il n’y a pas de présence de particule. L’injection doit être administrée sur une période de 5 minutes, directement dans la veine ou via une tubulure pour perfusion intraveineuse. Voir également la rubrique 6.2.

Utilisation chez la population pédiatrique

Nouveau-nés, nourrissons et enfants âgés de 15 jours à 12 ans (< 50 kg)

Chez les nouveau-nés, les doses administrées par voie intraveineuse doivent être injectées sur une période de 60 minutes pour réduire le risque d’encéphalopathie bilirubinique.

Le volume de déplacement de 1 g de ROCEPHINE est de 0,71 mL dans l’eau pour préparation injectable. Cela nécessite de compenser le volume de solvant pour faciliter l’administration en fonction du poids (principalement chez les enfants jusqu’à 12 ans), si seulement une partie de la solution totale est mesurée et administrée. Pour préparer une solution finale à une concentration de 100 mg/mL, reconstituer 1 g de ROCEPHINE dans 9,4 mL d’eau pour préparations injectables.

Il est indispensable de rincer la tubulure entre chaque administration.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ROCHE

4, COURS DE L’ILE SEGUIN

92650 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 326 748 8 6 : poudre en flacon (verre) + 10 mL de solvant en ampoule (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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