Résumé des caractéristiques du produit - LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

Onglet résumé des caractéristiques du produit


	LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 29/07/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Gemfibrozil.......................................................................................................................... 450 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Description : comprimé pelliculé, blanc, ovale et biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé est indiqué en complément d’un régime alimentaire adapté et d'autres mesures non pharmacologiques (tels que exercice, perte de poids) dans les cas suivants :

· Traitement d’une hypertriglycéridémie sévère associée ou non à un faible taux de HDL-cholestérol.

· Hyperlipidémie mixte lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

· Hypercholestérolémie primaire lorsqu’une statine est contre-indiquée ou non tolérée.

Prévention primaire

· Réduction de la morbidité cardiovasculaire chez les hommes ayant un taux élevé de non-HDL cholestérol et étant à haut risque de survenue d'un premier évènement cardiovasculaire lorsqu'une statine est contre-indiquée ou non tolérée (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

Avant l'instauration d'un traitement par gemfibrozil, les patients ayant une hypothyroïdie ou un diabète, doivent être équilibrés le mieux possible et placés sous un régime hypolipémiant standard, qui doit être poursuivi pendant le traitement.

LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé doit être pris par voie orale.

Posologie

Adulte

La posologie est de 900 mg à 1 200 mg par jour.

La seule dose dont l'effet sur la morbidité a été documenté est de 1 200 mg par jour.

La dose de 1 200 mg doit être prise à raison de 600 mg deux fois par jour, une demi-heure avant le petit déjeuner et une demi-heure avant le dîner.

La dose de 900 mg doit être prise en une seule fois une demi-heure avant le dîner.

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Posologie et mode d'administration identiques à ceux de l'adulte.

Enfants et adolescents

Le traitement par gemfibrozil n'a pas été étudié chez l'enfant. En raison du manque de données, l'utilisation de LIPUR n'est pas recommandée chez l'enfant.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (taux de filtration glomérulaire de 50 - 80 et 30 - < 50 ml/min/1,73 m² respectivement), le traitement doit débuter à la posologie de 900 mg par jour et la fonction rénale doit être contrôlée avant d'augmenter la posologie. LIPUR 450 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Le gemfibrozil est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.3).

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· insuffisance hépatique,

· insuffisance rénale sévère,

· antécédents ou présence d'une atteinte de la vésicule biliaire ou des voies biliaires, y compris une lithiase vésiculaire,

· administration concomitante de répaglinide, de dasabuvir, de sélexipag (voir rubrique 4.5), de simvastatine ou de rosuvastatine à 40 mg (voir rubriques 4.4 et 4.5),

· antécédents de photosensibilisation ou de réaction phototoxique pendant un traitement par des fibrates.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Atteintes musculaires (myopathie/rhabdomyolyse)

Des cas de myosite, de myopathie et d'élévation importante de la créatine phosphokinase ont été rapportés avec le gemfibrozil. De rares cas de rhabdomyolyse ont également été mentionnés.

Une atteinte musculaire doit être évoquée chez tout patient présentant des myalgies diffuses, une sensibilité musculaire douloureuse et/ou une élévation importante de la CPK d'origine musculaire (taux supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale) ; dans ces conditions, le traitement doit être arrêté.

Traitement concomitant par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L’administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsi qu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée. Le traitement concomitant du gemfibrozil avec des doses plus faibles de rosuvastatine ne doit être utilisé que lorsque le bénéfice l'emporte sur les risques. Des cas de myosite sévère avec une forte augmentation de la créatine kinase et une myoglobinurie (rhabdomyolyse) ont été rapportés lors de l’administration concomitante du gemfibrozil avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase (voir rubriques 4.3 et 4.5). Des interactions pharmacocinétiques peuvent également se produire (voir également rubrique 4.5) et des ajustements posologiques peuvent être nécessaires.

Le bénéfice d'une diminution supplémentaire des taux de lipides par l'association de gemfibrozil à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase doit être évalué soigneusement par rapport aux risques potentiels d'une telle association et la surveillance clinique est recommandée.

Un dosage de la créatinine phosphokinase (CPK) doit être pratiqué avant le début d'un traitement associant le gemfibrozil et des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase chez les patients ayant des facteurs prédisposants de rhabdomyolyse, à savoir :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· alcoolisme,

· âge supérieur à 70 ans,

· antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,

· antécédents de toxicité musculaire avec un autre fibrate ou avec un inhibiteur de la HMG-CoA réductase.

Chez la plupart des patients insuffisamment contrôlés par un hypolipémiant en monothérapie, quel qu'il soit, une évaluation du bénéfice/risque d'un traitement associant un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et du gemfibrozil, prenant en compte le risque de survenue de myopathie sévère, de rhabdomyolyse et d'insuffisance rénale aiguë doit être effectuée.

Administration chez les patients présentant une lithiase vésiculaire

Le gemfibrozil peut augmenter l'excrétion de cholestérol dans la bile, en majorant le risque de formation de calculs biliaires.

Des cas de lithiase biliaire ont été rapportés avec le gemfibrozil. En cas de suspicion de lithiase biliaire, des examens de la vésicule biliaire sont recommandés. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté en présence de calculs biliaires.

Contrôle de la lipidémie

Il est nécessaire de contrôler régulièrement la lipidémie pendant le traitement par gemfibrozil. Une augmentation paradoxale du cholestérol (total et du LDL) peut parfois être observée chez les patients présentant une hypertriglycéridémie. Si la réponse est insuffisante après trois mois de traitement aux doses recommandées, le traitement doit être arrêté et des moyens thérapeutiques différents doivent être envisagés.

Contrôle de la fonction hépatique

Des élévations des ALAT et des ASAT, de la phosphatase alcaline, de la LDH, de la CK et de la bilirubine ont été rapportées.

Elles sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement par gemfibrozil. Il est par conséquent nécessaire de contrôler régulièrement la fonction hépatique. Le traitement par gemfibrozil doit être arrêté si les anomalies persistent.

Surveillance de la numération sanguine

Il est recommandé de contrôler régulièrement la numération sanguine pendant les douze premiers mois de traitement par gemfibrozil. De rares cas d'anémie, de leucopénie, de thrombocytopénie, d'éosinophilie et d'hypoplasie de la moelle osseuse ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Interactions avec d'autres médicaments (voir les rubriques 4.3 et 4.5)

Administration concomitante avec des substrats de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1

Le profil d'interactions du gemfibrozil est complexe, et il se traduit par une exposition accrue à plusieurs médicaments s'ils sont administrés de manière concomitante avec le gemfibrozil.

Le gemfibrozil inhibe fortement les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 et UDP-glucuronyltransférase (UGTA1 et UGTA3) et inhibe également le polypeptide de transport d'anions organiques 1B1 (OATP1B1) ; (voir rubrique 4.5). Par ailleurs, le gemfibrozil est métabolisé en gemfibrozil 1-O-β-glucuronide qui inhibe également les CYP2C8 et OATP1B1.

Administration concomitante avec des hypoglycémiants

Des réactions hypoglycémiques ont été rapportées après l'administration concomitante de gemfibrozil et d'agents hypoglycémiants (agents oraux et insuline). Le contrôle de la glycémie est recommandé.

Administration concomitante avec des anticoagulants

Le gemfibrozil peut potentialiser les effets des anticoagulants antagonistes de la vitamine K coumariniques, tels que la warfarine, l’acénocoumarol ou le phenprocoumone. L’administration concomitante de gemfibrozil avec ces anticoagulants nécessite une surveillance attentive du temps de prothrombine (INR - International Normalised Ratio). La prudence est recommandée lorsque de tels anticoagulants antagonistes de la vitamine K de type coumariniques sont administrés en association avec le gemfibrozil. Il peut être nécessaire de réduire la posologie de l'anticoagulant pour maintenir un taux de prothrombine acceptable (voir rubrique 4.5).

Sodium alimentaire

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Les patients soumis à un régime pauvre en sodium doivent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le profil d'interaction du gemfibrozil est complexe. Des études in vivo indiquent que le gemfibrozil et son métabolite, le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide, sont des inhibiteurs puissants du CYP2C8 (une enzyme importante pour le métabolisme de substances telles que le dabrafénib, l’enzalutamide, le lopéramide, le montékulast, le répaglinide, la rosiglitazone, la pioglitazone, le dasabuvir ou le sélexipag et le paclitaxel). La co-administration de gemfibrozil et du répaglinide, du dasabuvir ou du sélexipag est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Par ailleurs, une réduction de la dose des médicaments essentiellement métabolisés par l’isoenzyme CYP2C8 peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante de gemfibrozil.

Des études in vitro ont montré que le gemfibrozil est un inhibiteur puissant de CYP2C9 (enzyme impliquée dans le métabolisme de la warfarine et du glimépiride, entre autres), mais également des CYP2C19, CYP1A2, OATP1B1, et UGTA1 et UGTA3 (voir rubrique 4.4). Le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide inhibe également le OATP1B1.

+ Répaglinide

Chez des volontaires sains, la co-administration avec le gemfibrozil a augmenté l’ASC et la C_max du répaglinide d’un facteur de 8,1 et 2,4, respectivement. Dans la même étude, l’association du gemfibrozil et de l’itraconazole augmentait l’ASC et la C_max du répaglinide d’un facteur de 19,4 et 2,8, respectivement. Par ailleurs, la co-administration avec le gemfibrozil ou avec le gemfibrozile et l’itraconazole prolongeait ses effets hypoglycémiants. Par conséquent, l’association du gemfibrozil et du répaglinide majore le risque d’hypoglycémie sévère et est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Dasabuvir

La co-administration de gemfibrozil et de dasabuvir a augmenté l’ASC et la C_max (ratios : 11,3 et 2,01, respectivement) du fait de l’inhibition du CYP2C8. L’augmentation de l’exposition au dasabuvir peut majorer le risque d’allongement de l’intervalle QT, c’est pourquoi la co-administration de gemfibrozil et de dasabuvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

+ Sélexipag

La co-administration de gemfibrozil et de sélexipag, un substrat du CYP2C8, expose doublement (ASC) au sélexipag et augmente l’exposition (ASC) au métabolite actif, ACT-333679, d’approximativement 11 fois. L’administration concomitante de gemfibrozil et de sélexipag est contre-indiquée (voir section 4.3).

+ Enzalutamide

Chez les volontaires sains ayant reçu une seule dose de 160 mg d'enzalutamide après 600 mg de gemfibrozil deux fois par jour, l'AUSC du metabolite actif de enzalutamide plus (N-desmethyl-enzalutamide) a été augmentée de 2,2 fois et la Cmax correspondante a diminué de 16%. Une augmentation de l'exposition à l’enzalutamide peut augmenter le risque de convulsions. Le traitement concomitant du gemfibrozil et de l’enzalutamide devrait être évité. Si la co-administration est jugée nécessaire, la dose d'enzalutamide devra être diminuée.

+ Rosiglitazone

L'administration du gemfibrozil avec la rosiglitazone doit être envisagée avec prudence. L'administration concomitante a provoqué une multiplication par 2,3 de l'exposition systémique à la rosiglitazone, probablement par inhibition de l'isoenzyme CYP2C8 (voir rubrique 4.4).

+ Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

L’administration concomitante du gemfibrozil avec la simvastatine, ainsi qu'avec la rosuvastatine à 40 mg est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4). En règle générale, l'association de gemfibrozil et d'une statine doit être évitée (voir rubrique 4.4). L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à une myopathie. Un risque accru d'évènements indésirables musculaires, dont une rhabdomyolyse, a été mentionné en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines.

Il a également été observé que le gemfibrozil a des effets sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de la lovastatine, de la pravastatine, de la rosuvastatine et de l’atorvastatine. Le gemfibrozil a provoqué une multiplication par trois environ de l'ASC de la forme acide de la simvastatine, peut-être en raison de l'inhibition de la glucoronidation par les UGTA1 et UGTA3, et une multiplication par trois de l'ASC de la pravastatine, qui peut être due à une interférence avec les protéines de transport.

Une étude a montré que l'administration concomitante d'une dose unique de 80 mg de rosuvastatine à des volontaires sains prenant du gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) entraînait une multiplication par 2,2 de la C_max moyenne et par 1,9 de l'ASC moyenne de la rosuvastatine. La co-administration d'une dose unique de lovastatine à 40 mg avec le gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 3 jours) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 2,8 fois de l'ASC et de la Cmax moyennes de la lovastatine acide. La co-administration d'une dose unique d'atorvastatine à 40 mg et de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour pendant 7 jours) chez des volontaires sains a entraîné une augmentation de 1,35 fois de l'ASC moyenne et aucune augmentation de la Cmax moyenne de l'atorvastatine.

+ Anticoagulants

+ Bexarotène

L'administration concomitante de gemfibrozil et de bexarotène est déconseillée. Une analyse de population des concentrations plasmatiques de bexarotène chez des patients présentant un lymphome cutané à cellules T a montré que l'administration concomitante de gemfibrozil provoquait une élévation substantielle des taux plasmatiques de bexarotène.

+ Acides biliaires - Résines

La biodisponibilité du gemfibrozil peut être diminuée en cas d'administration simultanée avec des résines en granulés telles que le colestipol. Il est recommandé de respecter un intervalle de deux heures ou plus entre la prise des deux produits.

+ Colchicine

L’administration concomitante de la colchicine avec le gemfibrozil peut augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Ce risque peut être augmenté chez les personnes âgées et les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale. Une surveillance clinique et biologique est recommandée, particulièrement au début de l’association.

Le gemfibrozil étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est possible qu'il entraîne une interaction en déplaçant d'autres médicaments.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de LIPUR chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ne sont pas suffisamment claires pour permettre de tirer des conclusions sur la grossesse et le développement du fœtus (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. LIPUR ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité évidente.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations sur le passage du gemfibrozil dans le lait maternel. LIPUR ne doit pas être administré en cas d'allaitement.

Fertilité

Des diminutions réversibles de la fertilité des mâles ont été observées dans des études de toxicité sur la reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Dans des cas isolés, des étourdissements et des troubles visuels ayant une influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peuvent survenir.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont de type digestif et sont observés chez approximativement 7 % des patients. En général, ces effets indésirables ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, en utilisant la convention qui suit : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent (> 1/1 000, < 1/100), rare (> 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), en incluant les notifications isolées :

Système Organe Classe	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare	Aplasie médullaire, anémie sévère, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie
Affections psychiatriques
Rare	Dépression, baisse de la libido
Affections du système nerveux
Fréquent	Vertiges, céphalées
Rare	Neuropathie périphérique, paresthésie, étourdissements, somnolence
Affections oculaires
Rare	Vision trouble
Affections cardiaques
Peu fréquent	Fibrillation auriculaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare	Œdème laryngé
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Dyspepsie
Fréquent	Diarrhée, vomissements, nausées, douleur abdominale, constipation, flatulences
Rare	Pancréatite, appendicite
Affections hépatobiliaires
Rare	Ictère cholestatique, hépatite, lithiase biliaire, cholécystite, anomalie de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Eczéma, éruption
Rare	Angio-œdème, dermatite exfoliante, urticaire, dermatite, alopécie, réaction de photosensibilité, prurit
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare	Rhabdomyolyse, myopathie, myosite, faiblesse musculaire, synovite, myalgie, arthralgie, douleur aux extrémités
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare	Dysfonction érectile
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent	Fatigue
Investigations
Rare	Baisse de l’hémoglobine, baisse de l’hématocrite, baisse du nombre de globules blancs, élévation de la créatine phosphokinase sanguine

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés. Les symptômes observés lors d'un surdosage ont été des crampes abdominales, des augmentations anormales des enzymes hépatiques, des diarrhées, une augmentation du taux de CPK, des douleurs musculaires et des articulations, des nausées et des vomissements. Les patients ont complètement guéri. Un traitement symptomatique doit être instauré en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipémiant/Fibrates, code ATC : C10AB04.

Le gemfibrozil est un acide phénoxypentanoïque non halogéné. C'est un agent hypolipémiant qui régule les fractions lipidiques.

Le mécanisme d'action du gemfibrozil n'a pas été démontré de manière définitive. Chez l'homme, le gemfibrozil stimule la lipolyse périphérique des lipoprotéines riches en triglycérides telles que les VLDL et les chylomicrons (par stimulation de la lipoprotéine lipase - LPL). Le gemfibrozil inhibe également la synthèse hépatique des VLDL. Le gemfibrozil augmente les sous-fractions HDL₂ et HDL₃ et les apolipoprotéines A-l et A-II.

Les études chez l'animal semblent indiquer que le gemfibrozil augmente le catabolisme (turnover) et l'élimination du cholestérol par le foie.

Il a été démontré qu’un traitement par fibrates peut réduire les événements coronaires, cependant les fibrates n’ont pas montré de diminution de la mortalité toutes causes en prévention primaire et secondaire des maladies cardio-vasculaires.

Dans l'étude Helsinki Heart Study, étude contrôlée contre placebo menée chez 4 081 hommes âgés de 40 à 55 ans présentant une dyslipidémie primaire (avec essentiellement une élévation du cholestérol non HDL accompagnée ou non d'hypertriglycéridémie), mais sans antécédents de coronaropathie, le gemfibrozil, administré à raison de 600 mg deux fois par jour, a induit une réduction significative des taux plasmatiques de triglycérides totaux, de cholestérol total et de cholestérol LDL et une augmentation significative du cholestérol HDL. Le taux cumulé des critères cardiaques (décès d'origine cardiaque et infarctus du myocarde non fatal) pendant un suivi de cinq ans a été de 27,3/1 000 dans le groupe gemfibrozil (56 sujets) et de 41,4 /1 000 dans le groupe placebo (84 sujets), soit une réduction du risque relatif de 34 % (intervalle de confiance à 95 % : 8,2-52,6 ; p < 0,02) et une réduction du risque absolu de 1,4 % dans le groupe gemfibrozil, comparativement au placebo. Les réductions d'infarctus du myocarde non fatals et de décès cardiaques ont été de 37 % et 26 % respectivement. Le nombre de décès toutes causes confondues n'a cependant pas été modifié (44 dans le groupe gemfibrozil et 43 dans le groupe placebo). Il y a eu une réduction de 68 % et 71 % respectivement des critères coronariens chez les patients diabétiques et chez ceux qui présentaient des modifications sévères de la fraction lipidique.

L’étude VA-HIT est une étude réalisée en double aveugle, comparant le gemfibrozil (1 200 mg par jour) à un placebo chez 2 531 hommes ayant des antécédents de maladie coronarienne, un taux de HDL-cholestérol inférieur à 40 mg/dl (1,0 mmol/l) et un taux normal de LDL-cholestérol. Après un an de traitement, le taux moyen de HDL-cholestérol était 6 % plus élevé, et le taux moyen de triglycérides était de 31 % plus bas dans le groupe traité par le gemfibrozil par rapport au groupe recevant un placebo.

Le critère principal incluant la survenue d’infarctus du myocarde non fatal ou de décès d’origine cardiaque est survenu chez 17,3 % des patients traités par le gemfibrozil et chez 21,7 % des patients recevant un placebo, (réduction de 22 % du risque relatif ; IC à 95 % ; 7 à 35 % ; p = 0,006). Parmi les critères secondaires, il a été observé chez les patients traités par le gemfibrozil, une réduction du risque relatif de 25 % (IC à 95 % ; 6-47 %, p = 0,10) pour les accidents vasculaires cérébraux, de 24 % (IC à 95 % ; 11-36 % ; p < 0,001) pour le critère combiné incluant les décès d’origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux confirmés, de 59% (IC à 95 % ; 33-75 % ; p < 0,001) pour les accidents ischémiques transitoires, et de 65 % (IC à 95 % ; 37-80 % ; p < 0,001) pour l’endartérectomie carotidienne.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, le gemfibrozil est bien absorbé par le tube digestif et sa biodisponibilité est proche de 100 %. Comme la présence d'aliments peut altérer légèrement sa biodisponibilité, le gemfibrozil doit être pris 30 minutes avant un repas. Le pic plasmatique est atteint en une à deux heures. Une C_max de l'ordre de 15 à 25 mg/l est observée après administration de deux doses quotidiennes de 600 mg.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 9 à 13 litres. La liaison aux protéines plasmatiques du gemfibrozil et de son principal métabolite est d'au moins 97 %.

Biotransformation Le gemfibrozil subit une oxydation d'un groupement méthyle pour former successivement un hydroxyméthyle et un métabolite carboxyle (le principal métabolite). Ce métabolite du gemfibrozil possède une faible activité comparativement à son composé mère et sa demi-vie d'élimination est d'environ 20 heures. La glucurono-conjugaison en gemfibrozil 1-O-β-glucuronide est une autre voie d’élimination importante du gemfibrozil chez l’humain.

On ne connaît pas les enzymes impliquées dans le métabolisme du gemfibrozil. Le profil d'interaction du gemfibrozil et de ses métabolites est complexe (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Des études in vitro et in vivo ont montré que le gemfibrozil inhibe les isoenzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 et OATP1B1. Le gemfibrozil 1-O-β-glucuronide inhibe également le CYP2C8 et le OATP1B1.

Élimination

Le gemfibrozil est éliminé essentiellement par voie métabolique. Près de 70 % de la dose humaine administrée sont excrétés dans l'urine, essentiellement sous forme conjuguée et de métabolites. Moins de 6 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine. On retrouve 6 % de la dose dans les fèces. La clairance totale du gemfibrozil est de l'ordre de 100 à 160 ml/mn et sa demi-vie d'élimination est de 1,3 à 1,5 heure. La pharmacocinétique est linéaire dans la fenêtre thérapeutique.

Groupes de patients particuliers

Il n'a pas été mené d'études pharmacocinétiques chez les insuffisants hépatiques. Il existe des données limitées chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et chez des insuffisants rénaux sévères non dialysés.

Des données limitées étayent l'administration de doses pouvant aller jusqu'à 1 200 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée qui ne reçoivent pas un autre hypolipémiant.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de deux ans sur le gemfibrozil, des cataractes sous-capsulaires se sont développées chez 10 % (cataracte bilatérale) et 6,3 % (cataracte unilatérale) des rats traités à dix fois la dose humaine.

Dans une étude de carcinogénicité chez la souris à des posologies correspondant à 0,1 et 0,7 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC), il n'y a pas eu de différence significative dans l'incidence de tumeurs comparativement aux témoins. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat à des doses correspondant à 0,2 et 1,3 fois l'exposition clinique (sur la base de l'ASC), l'incidence de nodules hépatiques bénins et de carcinomes hépatiques a été significativement plus élevée chez les mâles recevant une dose élevée, et l'incidence de carcinomes hépatiques a également augmenté chez les mâles traités par une dose faible, mais cette augmentation n'était pas statistiquement significative.

Les tumeurs hépatiques induites par le gemfibrozil et par les autres fibrates chez les petits rongeurs sont généralement considérées comme liées à la prolifération extensive des peroxysomes chez ces espèces et donc, de pertinence clinique mineure.

Chez le rat mâle, le gemfibrozil a également induit des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. La pertinence clinique de cette observation est minime.

Dans des études de toxicité de reproduction, l'administration de gemfibrozil pendant dix semaines à des rats mâles, à des posologies correspondant à deux fois environ la dose humaine (sur la base de la surface corporelle), a provoqué une baisse de la fertilité.

La fertilité a été restaurée après une période de sevrage de huit semaines. Aucun effet tératogène du gemfibrozil n'a été observé chez le rat ou le lapin. L'administration de doses représentant une fois et trois fois la dose humaine (sur la base de la surface corporelle) à des lapines pendant l'organogenèse a induit une diminution dose-dépendante de la taille de la portée. L'administration de 0,6 et 2 fois la dose humaine (sur la base de la surface corporelle) de gemfibrozil à des rates du 15^ème jour de gestation jusqu'au sevrage a provoqué des diminutions dose-dépendantes du poids à la naissance et l'absence de croissance des petits pendant l'allaitement. Une toxicité maternelle a été observée dans les deux espèces et la pertinence clinique de la diminution de la taille de la portée chez le lapin et du poids des petits chez le rat est incertaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé, silice colloïdale (anhydre), polysorbate 80 (E433), glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxide de titane (E171), talc, polydiméthyl siloxane, polyéthylène glycol 6000.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Comprimé pelliculé :