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DIAZEPAM ACCORD 5 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 28/05/2024
DIAZEPAM ACCORD 5 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Diazépam................................................................................................................................ 5 mg
Pour un comprimé.
Excipient : chaque comprimé de 5 mg de diazépam contient 122 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimés jaune pâle marbré, ronds, d’environ 8,0 mm de diamètre, plats, à bords biseautés, gravés de l’inscription « CY » sur une face et sans inscription sur l’autre face.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement symptomatique à court terme (2-4 semaines) de l’anxiété sévère, invalidante ou qui provoque une détresse extrême chez le patient.
· Traitement symptomatique du sevrage alcoolique aigu.
4.2. Posologie et mode d'administration
Pour un effet optimal, la posologie doit être soigneusement déterminée pour chaque cas particulier. Le traitement doit commencer à la dose efficace la plus faible appropriée pour l’affection particulière.
Afin d’obtenir des doses appropriées inférieures à 5 mg de diazépam, il convient d’utiliser d’autres produits.
Durée du traitement
La durée du traitement doit être aussi courte que possible. En général, le traitement ne doit pas durer plus de 4 semaines, y compris la période de réduction de la posologie. Le prolongement du traitement au-delà de cette période ne doit pas avoir lieu avant d’avoir réévalué l’état du patient.
Le patient doit être réévalué après une période maximale de 4 semaines, puis régulièrement par la suite, de manière à déterminer la nécessité du maintien du traitement.
· L’utilisation chronique sur le long terme est déconseillée. Dans certains cas, la prolongation au-delà de la période maximum de traitement peut s’avérer nécessaire ; si tel est le cas, elle doit uniquement avoir lieu après une réévaluation de l’état du patient par un spécialiste de ce traitement.
Réduction de la posologie
La posologie doit toujours être réduite progressivement. Chez les patients qui ont pris des benzodiazépines pendant une période prolongée, la réduction de la posologie est susceptible de demander plus de temps.
Adultes :
Anxiété
Dose habituelle : 2 mg à 5 mg de diazépam deux à trois fois par jour.
Dose maximale : dans les cas sévères, la dose peut être progressivement augmentée jusqu’à 30 mg de diazépam par jour, répartis en 2 à 4 prises. La posologie doit être adaptée au cas par cas.
Symptômes de sevrage alcoolique
Dose de 5 mg à 20 mg de diazépam, répétée une fois en l’espace de 2 à 4 heures si nécessaire.
Populations particulières :
Les sujets dans les groupes de patients suivants doivent faire l’objet d’un examen régulier au début du traitement. Le suivi en cours de traitement est essentiel de manière à minimiser la posologie et/ou la fréquence d’administration et éviter un surdosage causé par l’accumulation du produit, comme chez les enfants et les adolescents, les patients âgés et les patients insuffisants hépatiques.
Afin d’obtenir des doses appropriées inférieures à 5 mg de diazépam, il convient d’utiliser d’autres produits.
Patients âgés
La distribution, l’élimination et la clairance sont modifiées chez les patients âgés, ce qui donne lieu à un allongement de la demi-vie. La dose doit donc être réduite de 50 % par rapport à la dose normale recommandée.
Il convient de soumettre ces patients à des examens réguliers au début du traitement, de manière à minimiser la posologie et/ou la fréquence d’administration et éviter un surdosage dû à une accumulation.
Dose initiale : 2 mg à 2,5 mg une ou deux fois par jour. À augmenter progressivement selon les besoins et en fonction de la tolérance.
Atteinte de la fonction rénale
Il n’est pas généralement nécessaire d’adapter la posologie. Toutefois, la prudence s’impose en cas d’administration de diazépam à des patients insuffisants rénaux.
Atteinte de la fonction hépatique
La dose doit être réduite chez les sujets atteints d’une cirrhose et dont la fonction hépatique est diminuée. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par diazépam en raison du risque d’encéphalopathie hépatique (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
Le diazépam est déconseillé pour le traitement de l’anxiété et du sevrage alcoolique aigu chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.1) car la sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Voie orale.
DIAZEPAM ACCORD est contre-indiqué chez les patients présentant :
· Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Myasthénie grave.
· Syndrome d’apnée du sommeil.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Insuffisance respiratoire sévère.
· Intoxication aiguë par d’autres substances actives ayant un effet sur le SNC (par ex., hypnotiques, analgésiques, antidépresseurs, antipsychotiques).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Utilisation concomitante d’alcool/de dépresseurs du SNC
L’utilisation concomitante de diazépam et d’alcool et/ou de dépresseurs du SNC doit être évitée. Cette utilisation concomitante est susceptible de potentialiser les effets cliniques du diazépam, dont éventuellement une sédation sévère, une dépression respiratoire et/ou cardio-vasculaire cliniquement significative (voir rubrique 4.5).
Risque découlant de l’utilisation concomitante d’opiacés
L’utilisation concomitante du diazépam et d’opiacés risque d’entraîner une sédation, une dépression respiratoire, le coma et le décès. Compte tenu de ces risques, la prescription concomitante de benzodiazépines et d’opiacés doit être réservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres options thérapeutiques.
S’il est décidé de prescrire des benzodiazépines en association à des opiacés, il est impératif d’utiliser la dose efficace la plus basse, et la durée du traitement doit être la plus courte possible.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite visant à déceler les signes et symptômes éventuels d’une dépression respiratoire et d’une sédation (voir rubrique 4.5).
Antécédents médicaux d’alcoolisme ou de toxicomanie
Le diazépam doit être utilisé avec une prudence extrême chez les patients ayant des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie.
Tolérance
Une certaine perte d’efficacité des effets hypnotiques des benzodiazépines peut survenir après une utilisation répétée pendant plusieurs semaines.
Dépendance
Le traitement par le diazépam risque d’entraîner une dépendance mentale ou physique. Ce risque augmente avec la dose et la durée du traitement ; il est également plus élevé chez les patients qui ont des antécédents d’alcoolisme ou de toxicomanie ou chez les patients ayant des troubles importants de la personnalité. Un suivi régulier de ces patients est essentiel, les prescriptions répétées systématiques doivent être évitées, et le traitement doit être progressivement interrompu.
Sevrage
Une fois qu’une dépendance physique a fait son apparition, l'arrêt brutal du traitement entraîne des symptômes de sevrage. Ces derniers peuvent comprendre des céphalées, des douleurs musculaires, une anxiété extrême, une tension nerveuse, une agitation, une confusion et une irritabilité. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent se manifester : déréalisation, dépersonnalisation, hyperacousie, engourdissement et fourmillements au niveau des extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique, hallucinations ou crises épileptiques.
Insomnie rebond et anxiété rebond
L'arrêt du traitement risque de donner lieu à un syndrome transitoire dans lequel les symptômes qui ont motivé le traitement par une benzodiazépine réapparaissent sous une forme accentuée. Il peut être accompagné d’autres réactions, notamment des modifications de l’humeur, de l’anxiété ou des troubles du sommeil et de l’agitation. Le risque de phénomènes de sevrage/de rebond étant plus grand après l’arrêt brutal du traitement, il est recommandé de réduire la posologie de façon progressive.
L’arrêt brutal du traitement par diazépam chez les patients épileptiques ou chez d’autres patients ayant des antécédents de crises convulsives risque de provoquer des convulsions ou un état épileptique. Des convulsions peuvent également être constatées après l’arrêt brutal du traitement chez des sujets alcooliques ou toxicomanes.
L’arrêt du traitement doit être progressif de manière à minimiser le risque de symptômes de sevrage.
Lorsque des benzodiazépines à longue durée d’action sont utilisées, il est important de mettre en garde contre le risque lié à leur remplacement par une benzodiazépine à courte durée d’action, car cela risque d’entraîner des symptômes de sevrage.
Amnésie
Une amnésie antérograde peut se produire, même si les benzodiazépines sont utilisées dans la plage posologique normale. Ces effets sont toutefois constatés en particulier aux doses plus élevées. Cette amnésie se produit le plus souvent plusieurs heures après l’ingestion du produit et il doit donc être conseillé aux patients, afin de réduire ce risque, de veiller à avoir une nuit de sommeil ininterrompue de 7 à 8 heures (voir également la rubrique 4.8). Les effets amnésiques risquent d’être associés à un comportement inapproprié.
Réactions psychiatriques et « paradoxales »
Des réactions paradoxales (telles que : agitation, irritabilité, agressivité, délires, colères, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportements inappropriés et autres effets comportementaux indésirables) ont été rapportés après utilisation de benzodiazépines. Ces réactions sont potentiellement observées plus fréquemment chez les enfants et les patients âgés et imposent l’arrêt du traitement.
Groupes de patients particuliers
Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées aux enfants sans une évaluation minutieuse de la nécessité du traitement ; la durée du traitement doit être réduite au minimum.
Les patients âgés et fragilisés doivent recevoir une dose réduite (voir rubrique 4.2). Étant donné l’effet myorelaxant, il existe un risque de chutes et par conséquent, de fractures de la hanche chez les sujets âgés.
Une dose plus faible est également recommandée chez les patients présentant une insuffisance respiratoire à cause du risque de dépression respiratoire.
Les benzodiazépines ne sont pas indiquées dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sévère car elles risquent de provoquer une encéphalopathie. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, une diminution de la posologie peut s’avérer nécessaire.
Les précautions habituelles doivent être observées dans le traitement des patients insuffisants rénaux. Dans l’insuffisance rénale, la demi-vie du diazépam n’est pas cliniquement modifiée, et l’adaptation de la posologie n’est généralement pas nécessaire.
Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire des maladies psychotiques.
Les benzodiazépines ne doivent pas être utilisées en monothérapie dans le traitement de la dépression ou de l’anxiété associée à une dépression (risque de provoquer des tentatives de suicide chez ces patients).
Les sujets potentiellement suicidaires ne doivent pas avoir accès à de grandes quantités de diazépam compte tenu du risque de surdosage.
DIAZEPAM ACCORD contient du lactose. Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions pharmacodynamiques
Si le diazépam est utilisé avec d’autres agents à action centrale, il convient de prendre soigneusement en considération la pharmacologie des agents employés, en particulier avec les composés susceptibles de potentialiser l’effet du diazépam ou dont l’effet est susceptible d’être potentialisé par le diazépam. Il s’agit notamment des neuroleptiques, des anxiolytiques/sédatifs, des hypnotiques, des antidépresseurs, des anticonvulsivants, des antihistaminiques à action sédative, des antipsychotiques, des anesthésiques pour l’anesthésie générale et des analgésiques narcotiques. Cette utilisation concomitante risque de majorer les effets sédatifs et de provoquer une dépression des fonctions respiratoire et cardiovasculaire. L’utilisation concomitante d’analgésiques narcotiques risque de favoriser une dépendance psychique due à la majoration des effets euphorigènes.
Associations déconseillées
Alcool
Il ne faut pas consommer d’alcool pendant un traitement par diazépam en raison des effets inhibiteurs additifs sur le SNC et de la majoration des effets sédatifs (voir rubrique 4.4).
Opiacés
L’utilisation concomitante de benzodiazépines et d’opiacés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison de l’effet dépresseur additif sur le SNC. La posologie et la durée des traitements concomitants doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
Phénobarbital
Mécanisme : majoration de l’inhibition du SNC.
Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire.
Clozapine
Mécanisme : synergie pharmacodynamique.
Effet : hypotension sévère, dépression respiratoire, perte de connaissance et arrêt respiratoire et/ou cardiaque potentiellement fatal. L’utilisation concomitante est donc déconseillée et doit être évitée.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
Théophylline
Mécanisme : un mécanisme hypothétique est la liaison compétitive de la théophylline aux récepteurs de l’adénosine dans le cerveau.
Effet : neutralisation des effets pharmacodynamiques du diazépam, par exemple, réduction de la sédation et des effets psychomoteurs.
Myorelaxants (suxaméthonium, tubocurarine)
Mécanisme : potentiel antagonisme pharmacodynamique.
Effet : intensité modifiée du blocage neuro-musculaire
Interactions pharmacocinétiques
Le diazépam est essentiellement métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs : le N-déméthyldiazépam, le témazépam et l’oxazépam. Le métabolisme oxydatif du diazépam fait intervenir les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. L’oxazépam et le témazépam subissent ensuite une glucuroconjugaison. Les inhibiteurs du CYP3A4 et /ou du CYP2C19 peuvent entraîner des augmentations de la concentration en diazépam tandis que les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, le millepertuis et certains antiépileptiques peuvent entraîner des diminutions importantes de la concentration plasmatique du diazépam
Associations déconseillées
Inducteurs
Rifamycines (rifampicine)
Mécanisme : la rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4 et elle augmente considérablement le métabolisme hépatique et la clairance du diazépam. Dans une étude menée chez des sujets sains recevant 600 mg ou 1,2 g par jour de rifampicine pendant 7 jours, la clairance du diazépam a été augmentée d’un facteur 4 environ. L’administration concomitante de rifampicine donne lieu à des diminutions importantes de la concentration en diazépam.
Effet : réduction de l’effet du diazépam. L’utilisation concomitante de rifampicine et de diazépam doit être évitée.
Carbamazépine
Mécanisme : la carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam. Ceci peut aboutir à une clairance plasmatique jusqu’à trois fois plus élevée et à une demi-vie plus courte du diazépam.
Effet : réduction de l’effet du diazépam.
Phénytoïne
Mécanisme - effet sur le diazépam : la phénytoïne est un inducteur connu du CYP3A4 et elle augmente le métabolisme hépatique du diazépam.
Mécanisme - effet sur la phénytoïne : le métabolisme de la phénytoïne peut être augmenté ou diminué ou rester non modifié par le diazépam de façon imprévisible.
Effet sur le diazépam : réduction de l’effet du diazépam.
Effet sur la phénytoïne : augmentation ou réduction de la concentration sérique de phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées plus attentivement lorsque le diazépam est ajouté ou lorsqu’il est arrêté.
Phénobarbital
Mécanisme : le phénobarbital est un inducteur connu du CYP3A4 et il augmente le métabolisme hépatique du diazépam.
Effet : réduction de l’effet du diazépam.
Inhibiteurs
Agents antiviraux (atazanavir, ritonavir, délavirdine, éfavirenz, indinavir, nelfinavir, saquinavir)
Mécanisme : les agents antiviraux peuvent inhiber la voie métabolisme du CYP3A4 pour le diazépam
Effet : risque accru de sédation et de dépression respiratoire. L’utilisation concomitante doit donc être évitée.
Azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole)
Mécanisme : augmentation des concentrations plasmatiques de benzodiazépines, due à l’inhibition de la voie métabolique du CYP3A4 et/ou du CYP2C19.
Fluconazole : l’administration concomitante avec 400 mg de fluconazole au premier jour et avec 200 mg au deuxième jour a augmenté d’un facteur 2,5 l’ASC d’une dose orale unique de 5 mg de diazépam et a allongé la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 73 heures.
Voriconazole : une étude menée chez des sujets sains a établi que 400 mg de voriconazole administrés deux fois par jour au premier jour et 200 mg administrés deux fois par jour au deuxième jour entraînaient une augmentation d’un facteur 2,2 de l’ASC d’une dose orale unique de 5 mg de diazépam et allongeait la demi-vie du diazépam, de 31 heures à 61 heures.
Effet : risque accru d’effets indésirables et de toxicité de la benzodiazépine. L’utilisation concomitante doit être évitée ou la dose de diazépam doit être réduite.
Fluvoxamine
Mécanisme : la fluvoxamine inhibe le CYP3A4 et le CYP2C19, ce qui donne lieu à l’inhibition du métabolisme oxydatif du diazépam. L’administration concomitante de fluvoxamine entraîne une augmentation de la demi-vie et une augmentation d’environ 190 % des concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam.
Effet : somnolence, diminution des performances psychomotrices et de la mémoire. Il faut utiliser de préférence des benzodiazépines qui sont métabolisées par une voie non oxydative.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
Inducteurs
Corticoïdes
Mécanisme : l’utilisation chronique des corticoïdes peut entraîner une augmentation du métabolisme du diazépam en raison de l’induction de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450, ou des enzymes responsables de la glucuroconjugaison.
Effet : réduction des effets du diazépam.
Inhibiteurs
Cimétidine
Mécanisme : la cimétidine inhibe le métabolisme hépatique du diazépam, ce qui réduit sa clairance et prolonge sa demi-vie. Dans une étude portant sur l’administration de 300 mg de cimétidine quatre fois par jour pendant 2 semaines, la concentration plasmatique combinée du diazépam et de son métabolite actif, le déméthyldiazépam, s’est révélée être augmentée de 57 %, mais cela n’a eu aucun effet sur les temps de réaction et les autres tests moteurs et intellectuels.
Effets : augmentation de l’action du diazépam et du risque de somnolence. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Oméprazole
Mécanisme : l’oméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L’oméprazole prolonge la demi-vie d’élimination du diazépam et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d’environ 30 à 120 %. Cet effet est constaté chez les métaboliseurs rapides du CYP2C19, mais pas chez les métaboliseurs lents, présentant une faible clairance du diazépam.
Effets : augmentation de l’action du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Ésoméprazole
Mécanisme : l’ésoméprazole inhibe la voie métabolique du CYP2C19 pour le diazépam. L’administration concomitante avec l’ésoméprazole prolonge la demi-vie et augmente les concentrations plasmatiques (ASC) du diazépam d’environ 80 %.
Effet : Augmentation de l’effet du diazépam. Une réduction de la posologie de diazépam peut être nécessaire.
Isoniazide
Mécanisme : l’isoniazide inhibe les voies métaboliques du CYP2C19 et du CYP3A4 pour le diazépam. L’administration concomitante de 90 mg d’isoniazide deux fois par jour pendant 3 jours a entraîné un allongement de la demi-vie d’élimination du diazépam et une augmentation de 35 % de la concentration plasmatique (ASC) du diazépam.
Effet : augmentation de l’effet du diazépam.
Itraconazole
Mécanisme : augmentation de la concentration plasmatique du diazépam due à l’inhibition de la voie métabolique du CYP3A4. Dans une étude menée chez des sujets sains, un traitement par 200 mg d’itraconazole par jour pendant 4 jours a augmenté d’environ 15 % l’ASC d’une dose orale unique de 5 mg de diazépam. Toutefois, les tests de performances psychomotrices n’ont pas pu mettre en évidence d’interaction clinique significative.
Effet : augmentation potentielle de l’effet du diazépam.
Fluoxétine
Mécanisme : la fluoxétine inhibe le métabolisme du diazépam par l’intermédiaire de la voie du CYP2C19 et d’autres voies, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques et une diminution de la clairance du diazépam.
Effet : augmentation de l’effet du diazépam. L’utilisation concomitante doit faire l’objet d’une surveillance étroite.
Disulfiram
Mécanisme : diminution du métabolisme du diazépam donnant lieu à un allongement de la demi-vie et à une augmentation de la concentration plasmatique du diazépam. L’élimination des métabolites N-déméthyl du diazépam est ralentie, ce qui risque de donner lieu à des effets sédatifs marqués.
Effet : risque accru d’inhibition du SNC, tel que sédation.
Contraceptifs oraux
Mécanisme - effet sur le diazépam : inhibition du mécanisme oxydatif du diazépam.
Mécanisme - effet sur les contraceptifs oraux : l’administration concomitante de diazépam et de contraceptifs oraux combinés s'est révélée entraîner des saignements intermenstruels. Le mécanisme de cette réaction n’est pas connu.
Effet sur le diazépam : augmentation des effets du diazépam.
Effet sur les contraceptifs oraux : des saignements intermenstruels ont été rapportés, mais pas d’échecs du traitement contraceptif.
Jus de pamplemousse
Mécanisme : on pense que le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4 et qu’il augmente la concentration plasmatique de diazépam. La Cmax est multipliée par 1,5 et l’ASC, par 3,2.
Effet : augmentation potentielle de l’effet du diazépam.
Autres
Cisapride
Mécanisme : absorption accélérée du diazépam.
Effet : augmentation passagère des effets sédatifs du diazépam administré par voie orale.
Lévodopa
Mécanisme : non connu.
Effet : l’utilisation concomitante avec le diazépam a entraîné une diminution des effets de la lévodopa dans un faible nombre de cas.
Acide valproïque
Mécanisme : le valproate déplace le diazépam de ses sites de liaison à l’albumine plasmatique et inhibe son métabolisme.
Effet : augmentation des concentrations sériques de diazépam.
Kétamine
Mécanisme : le diazépam inhibe de façon compétitive le métabolisme de la kétamine du fait de processus oxydatifs similaires. Un traitement préalable au diazépam entraîne un allongement de la demi-vie de la kétamine, ce qui a pour effet de potentialiser l’effet de celle-ci.
Effet : augmentation de la sédation.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Toute femme qui planifie une grossesse ou qui pense être enceinte doit se voir fortement conseiller de contacter son médecin dans l’optique d’arrêter le traitement.
Grossesse
Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3).
On dispose d’une quantité limitée de données sur l’utilisation du diazépam chez la femme enceinte.
Le risque de malformations chez l’être humain après administration de doses thérapeutiques de benzodiazépines en début de grossesse semble être faible, même si certaines études épidémiologiques suggèrent un risque accru de fente labio-palatine. Des cas de malformations et de retard mental ont été rapportés chez des enfants exposés avant la naissance à des surdosages ou à un empoisonnement par des benzodiazépines.
Lorsque le diazépam doit être administré pour des raisons médicales impérieuses au cours du dernier trimestre de la grossesse, ou à dose élevée dans les derniers jours juste avant l’accouchement, il faut s’attendre à des effets chez le nouveau-né, tels que : hypothermie, hypotonie (« syndrome du bébé flasque »), irrégularités de la fréquence cardiaque, troubles de la succion et dépression respiratoire, dus à l’effet pharmacologique de la substance.
En outre, les bébés dont les mères ont pris des benzodiazépines de façon régulière dans la dernière partie de la grossesse risquent de développer une dépendance physique et des symptômes de sevrage après la naissance.
Le diazépam ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas d’absolue nécessité et à la dose la plus faible possible pendant une période minimale.
Allaitement
Le diazépam est excrété dans le lait maternel. Le diazépam ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Les études réalisées chez le rat ont montré que l’administration de doses élevées entraînait une diminution du taux de gestations et du nombre de descendants vivants. Il n’y a pas de données chez l’être humain.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Ceci, en raison de la survenue potentielle des effets suivants : fonctions motrices diminuées, tremblements, somnolence, amnésie, baisse de concentration et sensation de fatigue (voir rubrique 4.8).
L’effet peut être observé immédiatement après le début du traitement et il peut persister pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement en raison de la longue demi-vie du diazépam.
Somnolence, émotions engourdies, baisse de la vigilance, confusion mentale, fatigue, céphalées, étourdissements, faiblesse musculaire, ataxie ou vision double surviennent essentiellement au début du traitement, mais ils disparaissent généralement avec la poursuite de celui-ci. Des états confusionnels peuvent apparaître chez les patients âgés aux doses élevées. Il existe un risque accru de chutes et des fractures qui en découlent chez les patients âgés traités par benzodiazépines.
Une augmentation de la sécrétion salivaire et bronchique a été rapportée, en particulier chez l’enfant.
Amnésie
Une amnésie antérograde peut survenir aux posologies thérapeutiques, ce risque augmentant avec les posologies plus importantes. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié (voir rubrique 4.4).
Dépendance
Un traitement chronique (même à doses thérapeutiques) peut donner lieu à l’apparition d’une dépendance physique et psychique : l’arrêt du traitement pet entraîner un phénomène de sevrage ou de rebond (voir rubrique 4.4). Des cas d’abus de benzodiazépines ont été rapportés.
Les fréquences des effets indésirables sont classées conformément à la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
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Classe de système d’organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Rare Très rare |
Dyscrasie sanguine Leucopénie |
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Affections du système immunitaire |
Très rare |
Anaphylaxie |
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Affections psychiatriques |
Fréquent |
Confusion mentale |
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Rare |
Réactions psychiatriques et paradoxales telles que excitation, agitation, irritabilité, agressivité, délire, accès de colère, hallucinations, psychoses, perte de mémoire, cauchemars, comportement inapproprié et autres altérations du comportement.1 Misère affective, diminution de la vigilance et dépression.2 |
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Affections du système nerveux |
Très fréquent |
Somnolence |
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Fréquent |
Ataxie, diminution des capacités motrices, tremblements |
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Peu fréquent |
Amnésie antérograde3 Difficultés de concentration, troubles de l’équilibre, étourdissements, céphalées, difficultés d’élocution. |
|
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Rare |
Perte de connaissance, insomnie, dysarthrie |
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Affections oculaires |
Fréquence indéterminée |
Troubles réversibles de la vision : vision trouble, diplopie, nystagmus |
|
Affections cardiaques |
Rare |
Bradycardie, insuffisance cardiaque, y compris arrêt cardiaque |
|
Affections vasculaires |
Rare |
Hypotension, syncope |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Dépression respiratoire |
|
Rare |
Arrêt respiratoire, augmentation des sécrétions bronchiques |
|
|
Affections gastro-intestinales |
Peu fréquent |
Troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, constipation, diarrhées), augmentation de la sécrétion salivaire. |
|
Rare |
Sécheresse buccale, augmentation de l’appétit |
|
|
Affections hépatobiliaires |
Rare |
Ictère, altérations des paramètres hépatiques (élévation de l’ALAT, de l’ASAT, de la phosphatase alcaline) |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Peu fréquent |
Réactions allergiques cutanées (prurit, érythème, rash) |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Peu fréquent |
Myasthénie |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Rare |
Rétention urinaire, incontinence |
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Affections des organes de reproduction et du sein |
Rare |
Gynécomastie, impuissance, augmentation ou diminution de la libido |
|
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Fréquent |
Fatigue, symptômes de sevrage (anxiété, panique, palpitations, sudation, tremblements, troubles gastro-intestinaux, irritabilité, agressivité, troubles de la perception sensorielle, spasmes musculaires, sensation générale de malaise, perte de l’appétit, psychose paranoïde, délire et crises d’épilepsie).4 |
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Investigations |
Très rare |
Élévation des transaminases |
1 Connu pour se produire avec l’utilisation de benzodiazépines ou d’agents semblables aux benzodiazépines. Ces effets peuvent être assez graves. Ils sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les sujets âgés. Le diazépam doit être interrompu en cas de survenue de ces symptômes (voir rubrique 4.4).
2 Une dépression pré-existante peut être dévoilée au cours d’un traitement par benzodiazépine.
3 Peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant aux doses plus élevées. Ces effets amnésiques peuvent être associés à un comportement inapproprié (voir rubrique 4.4).
4 La probabilité et le degré de sévérité des symptômes de sevrage dépendent de la durée du traitement, de la dose et du degré de dépendance.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Dans tous les cas de surdosage, il convient d’évaluer si plusieurs agents sont impliqués, par exemple, dans une tentative de suicide. Les symptômes de surdosage sont plus prononcés en présence d’alcool ou de drogues entraînant une dépression du système nerveux central.
Symptômes
Les symptômes d’un léger surdosage comprennent : somnolence, confusion mentale et léthargie. Dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure : ataxie, dysarthrie, hypotension et hypotonie. Un surdosage sévère peut donner lieu à une dépression circulatoire et respiratoire d’origine centrale (cyanose, perte de connaissance conduisant à une insuffisance respiratoire, arrêt cardiaque) et coma. Il est alors nécessaire d’admettre le patient en unité de soins intensifs. Dans la phase de récupération après un surdosage, une agitation importante a été rapportée.
Traitement
Après un surdosage par des benzodiazépines à prise orale, il est possible d’envisager d'induire les vomissements (dans l’heure qui suit le surdosage) si le patient est conscient ou de procéder à un lavage gastrique tout en veillant à protéger les voies respiratoires si le patient est inconscient. Du charbon activé peut être administré pour réduire l’absorption dans les premiers stades de l’intoxication. Les autres traitements doivent être administrés en fonction des symptômes et des besoins. Une attention particulière doit être prêtée aux fonctions respiratoire et cardiovasculaire à l’unité de soins intensifs.
Le recours au flumazénil, un antagoniste spécifique du récepteur des benzodiazépines, peut être envisagé pour l’inversion complète ou partielle des effets sédatifs des benzodiazépines. Le flumazénil doit uniquement être administré sous surveillance étroite. Étant donné la courte demi-vie du flumazénil, les symptômes d’empoisonnement à la benzodiazépine peuvent se manifester à nouveau après une courte période. Il demeure donc essentiel de surveiller attentivement l’état clinique du patient. Pour certains groupes de patients, le traitement par flumazénil est susceptible d’être utile, en particulier pour ce qui est d’éviter la nécessité de recourir à la respiration artificielle. Ceci s’applique par exemple aux patients ayant des affections respiratoires préexistantes ou risquant de présenter une insuffisance respiratoire, aux patients âgés et aux enfants.
Le flumazénil est destiné à être utilisé en traitement adjuvant, et non en remplacement d’une prise en charge adéquate d’un surdosage par benzodiazépine.
Il convient de prêter attention à l’induction de symptômes de sevrage et de convulsions, en particulier dans le cas des utilisateurs de longue date de benzodiazépines, et au risque d’empoisonnement mixte par des agents qui abaissent le seuil convulsivant (par ex., antidépresseurs tricycliques).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anxiolytiques, dérivés des benzodiazépines, code ATC : N05BA01
Mécanisme d’action
Le diazépam est un agoniste qui se lie spécifiquement aux récepteurs des benzodiazépines dans le cerveau, amplifiant ainsi la transmission normale du neurotransmetteur GABA (acide gamma amino-butyrique). Le GABA inhibe la transmission d’un neurotransmetteur important, ce qui entraîne une inhibition neuronale. L’effet myorelaxant fait intervenir des réflexes synaptiques médullaires.
Effets pharmacodynamiques
Le diazépam est un anxiolytique qui agit en modérant les symptômes anxieux caractérisés par une agitation et une tension nerveuse. Le diazépam exerce également un effet sédatif et myorelaxant accompagné de propriétés amnésiques.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après une prise orale, le diazépam est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal et la concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 à 90 minutes environ. L’absorption est retardée et est diminuée lorsqu’il est administré avec un repas modérément gras. En présence de nourriture, les temps de latence moyens sont d’approximativement 45 minutes par rapport à 15 minutes lorsque le sujet est à jeun. On note également une augmentation du temps moyen d’obtention des concentrations maximales, qui passe à environ 2,5 heures en présence de nourriture, comparé à 1,25 heure à jeun. Cela se traduit par une diminution moyenne de 20 % de la Cmax en plus d’une diminution de l’ASC de 27 % (intervalle de 15 % à 50 %) lorsqu’il est administré avec de la nourriture.
Distribution
Le diazépam et ses métabolites sont fortement liés aux protéines plasmatiques (diazépam : 98 %). Le diazépam et ses métabolites traversent la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire et sont également présents dans le lait maternel à des concentrations environ 10 fois inférieures à celle du plasma maternel (voir rubrique 4.6). Le volume de distribution apparent est de 1 à 2 L/kg.
Métabolisme
Le diazépam est essentiellement métabolisé en métabolites pharmacologiquement actifs : le N-déméthyldiazépam, le témazépam et l’oxazépam.
Le métabolisme oxydatif du diazépam fait intervenir les isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19. L’oxazépam et le témazépam subissent ensuite une glucuroconjugaison.
La demi-vie pour le métabolisme N-déméthyldiazépam, qui est biologiquement actif, est de 2 à 4 jours.
Élimination
La baisse du profil de concentration plasmatique en fonction du temps après une administration orale est biphasique, une phase initiale de distribution rapide et importante étant suivie d’une phase d’élimination terminale prolongée (demi-vie jusqu’à 48 heures). La demi-vie d’élimination terminale du métabolite actif N-déméthyldiazépam peut atteindre 100 heures. Le diazépam et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans l’urine, sous leurs formes conjuguées, et 10 % environ sont excrétés dans les selles. La clairance du diazépam est de 20 à 30 ml/min.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
La demi-vie d’élimination peut être prolongée chez le nouveau-né, les personnes âgées et les patients atteints d’une maladie hépatique. En présence d’une insuffisance rénale, la demi-vie du diazépam n’est pas modifiée de façon sensible sur le plan clinique.
Chez les patients âgés, la demi-vie est environ deux fois supérieure aux estimations correspondantes chez les sujets plus jeunes.
Patients en surpoids
Plusieurs études ont montré que les paramètres pharmacocinétiques sont modifiés chez les patients en surpoids par rapport à ceux qui ont un poids normal. Lors d’une étude dans laquelle les participants ont reçu 2 mg de diazépam le soir pendant 30 jours, l’accumulation a été retardée et la demi-vie de la quantité de diazépam accumulée chez les sujets obèses était allongée par rapport aux personnes ayant un poids normal (7,8 jours contre 3,1 jours). La quantité accumulée du métabolite actif déméthyldiazépam était aussi considérablement augmentée. La demi-vie d’élimination plasmatique pour le diazépam a été prolongée jusqu’à 82 heures chez les participants en surpoids. L’altération des paramètres pharmacocinétiques dans le cas du traitement au long cours des patients en surpoids est probablement due au volume de distribution.
Ces données suggèrent que les patients en surpoids nécessitent une période de traitement significativement plus longue que les patients ayant un poids normal, avant que l’effet maximal du médicament ne soit obtenu lors d’un traitement prolongé. De même, l’effet thérapeutique et les effets indésirables, y compris les symptômes de sevrage, peuvent se produire pendant des périodes plus longues après l’interruption du traitement à plus long terme des patients en surpoids.
5.3. Données de sécurité préclinique
Altération de la fertilité
Des études des fonctions de reproduction chez le rat ont montré des diminutions du nombre de gestations et du nombre de descendants vivants après administration de diazépam avant et pendant l’accouplement, et pendant toute la gestation et l’allaitement.
Tératogénicité
L’exposition au diazépam pendant le premier trimestre produit un risque accru de fente labio-palatine (souris), des anomalies du SNC et des troubles fonctionnels permanents chez la progéniture (rats).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium et flacons en PEHD avec bouchons de sécurité-enfant en PP.
Présentations
Plaquettes en PVC/PVdC-Aluminium
10, 20, 25, 28, 30, 40, 50, 60, 90 ou 100 comprimés par boîte.
Flacons en PEHD
25 ou 30 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 378 3 3 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 10.
· 34009 301 378 4 0 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 20.
· 34009 301 378 5 7 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 25.
· 34009 301 378 6 4 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 28.
· 34009 301 378 7 1 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 30.
· 34009 301 378 8 8 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 40.
· 34009 301 378 9 5 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 50.
· 34009 301 379 0 1 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 60.
· 34009 301 379 1 8 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 90.
· 34009301 802 1 1 : Comprimés en flacon (PEHD). Boîte de 25.
· 34009 301 379 2 5 : Comprimés en flacon (PEHD). Boîte de 30.
· 34009 550 519 5 4 : Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîte de 100.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Durée de prescription limitée à 12 semaines.
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