Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !Inscrivez-vous ici pour le tester en avant-première, partager vos impressions, et nous aider à l’améliorer !
Participez à la création d’un site d'informations accessibles sur les médicaments pensé pour le grand public !
EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
 |
|
ANSM - Mis à jour le : 15/11/2022
EPIRUBICINE TEVA CLASSICS 2 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque ml de solution pour injection ou perfusion contient 2 mg de chlorhydrate d'épirubicine
· 1 flacon de 5 ml de solution contient 10 mg de chlorhydrate d'épirubicine
· 1 flacon de 10 ml de solution contient 20 mg de chlorhydrate d'épirubicine
· 1 flacon de 25 ml de solution contient 50 mg de chlorhydrate d'épirubicine
· 1 flacon de 75 ml de solution contient 150 mg de chlorhydrate d'épirubicine
· 1 flacon de 100 ml de solution contient 200 mg de chlorhydrate d'épirubicine
Excipient à effet notoire :
1 ml de solution pour injection ou perfusion contient 3,5 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable ou pour perfusion.
Solution transparente rouge.
4.1. Indications thérapeutiques
L'épirubicine est utilisée dans le traitement de certaines néoplasies, parmi lesquelles :
· carcinome du sein,
· carcinome de l'estomac.
En administration intravésicale, l'épirubicine s'est révélée bénéfique dans le traitement :
· du carcinome papillaire transitionnel de la vessie,
· du carcinome in situ,
· et pour la prophylaxie intravésicale de la récurrence de carcinome superficiel de la vessie après résection transurétrale.
Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être utilisé dans des schémas de polychimiothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie - Utilisation intraveineuse
Il est recommandé d'injecter la solution rouge, qui doit être limpide et transparente, dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution saline physiologique ou de glucose à 5 % en injection lente, sur une durée maximale de 30 minutes (selon la dose et le volume de perfusion). L'aiguille doit être correctement placée dans la veine. Cette méthode réduit le risque de thrombose et d'extravasation susceptibles de produire un phlegmon grave et une nécrose. En cas d'extravasation, stopper immédiatement l'administration. L'injection dans une petite veine et l'injection répétée dans la même veine peuvent produire une sclérose veineuse.
Dose habituelle (carcinome de l’estomac)
Si le chlorhydrate d'épirubicine est utilisé en monothérapie, la dose recommandée pour l'adulte est de 60-90 mg/m2 de surface corporelle. Le chlorhydrate d'épirubicine doit être injecté par voie intraveineuse en 3-5 minutes. Cette dose est administrée en une fois ou en 2-3 jours consécutifs. La même dose est administrée 21 jours plus tard.
Il convient de tenir compte de l'état hématologique et médullaire du patient pour fixer le calendrier d'administration.
Si des signes de toxicité apparaissent, notamment neutropénie/fièvre neutropénique et thrombocytopénie (pouvant persister au jour 21), il peut être nécessaire de modifier la dose ou de retarder l'administration de la dose suivante.
Chimiothérapie d’association : Lorsque le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml est utilisé en association avec d'autres agents anti-tumoraux, la dose est réduite en conséquence. La dose couramment utilisée dans le carcinome de l’estomac est 50mg/m2.
Dose élevée (carcinome du sein)
Dans le traitement du carcinome du sein, l'épirubicine en monothérapie à dose élevée doit être administrée selon le schéma suivant:
Pour le traitement à dose élevée, l'épirubicine peut être administrée en bolus intraveineux en 3-5 minutes ou sous forme de perfusion d'une durée de 30 minutes au maximum.
Pour le traitement adjuvant de patientes atteintes d'un cancer du sein précoce et présentant des ganglions lymphatiques positifs, des doses intraveineuses de chlorhydrate d'épirubicine de 100 mg/m2 (dose unique le jour 1) à 120 mg/m2 (en deux doses divisées, les jours 1 et 8) toutes les 3-4 semaines sont recommandées, en association avec du cyclophosphamide et du 5-fluorouracile en intraveineuse et du tamoxifène par voie orale.
Il est recommandé d'utiliser une dose plus faible (60-75 mg/m2 pour le traitement habituel et 105-120 mg/m2 pour le traitement à la dose élevée) ou de retarder l'administration de la dose suivante pour les patientes présentant une réduction de la fonction médullaire due à une chimiothérapie ou à une radiothérapie antérieures, en raison de l'âge ou d'une infiltration néoplasique de la moelle osseuse. La dose complète par cycle peut être administrée en 2-3 jours consécutifs.
Groupes de patients particuliers
Sujets âgés
Chez les patients âgés, il est recommandé de réduire la dose.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'épirubicine n'ont pas été établies chez l'enfant.
Insuffisance hépatique
L'épirubicine est excrétée principalement par le foie. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, la dose doit être réduite comme suit pour éviter une augmentation de la toxicité générale:
|
Bilirubine sérique |
ASAT (aspartate aminotransférase) |
Réduction de la dose |
|
1,4-3 mg/100 ml |
2-4 fois la limite normale supérieure |
Réduction de la dose de 50 % |
|
> 3 mg/ 100 ml |
> 4 fois la limite de la normale |
Réduction de la dose de 75 % |
Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale modérée n'exige pas une réduction de la dose, étant donné la faible quantité d'épirubicine excrétée par voie rénale. Toutefois, une réduction de dose est recommandée pour les patients présentant une insuffisance rénale grave (créatinine sérique > 450 µmol/l).
Posologie - Utilisation intravésicale
Voir aussi la rubrique 6.6 concernant les instructions de dilution du produit avant administration.
L'épirubicine peut être administrée par voie intravésicale pour le traitement du carcinome superficiel de la vessie, du carcinome in situ et en prophylaxie pour prévenir la récurrence après résection transurétrale. Elle ne doit pas être administrée par voie intravésicale pour le traitement de tumeurs invasives qui ont pénétré la paroi vésiculaire car un traitement systémique ou une intervention chirurgicale sont plus adaptés à ces cas.
Divers schémas d'administration sont utilisés. Les lignes directrices suivantes peuvent être utilisées:
Carcinome superficiel de la vessie : lavage vésical hebdomadaire avec 50 mg/50 ml (dilution avec une solution saline physiologique ou de l'eau stérile) pendant 8 semaines. Une réduction de la dose de 30 mg pour 50 ml est conseillée en cas de toxicité locale (cystite chimique).
Carcinome in situ : jusqu'à 80 mg/50 ml (selon la tolérance du patient).
Prophylaxie de la récurrence après résection transurétrale : 4 administrations hebdomadaires de 50 mg/50 ml suivies par 11 instillations mensuelles de la même dose.
Tableau de dilution pour les solutions pour instillation vésicale
|
Dose de chlorhydrate d'épirubicine requise |
Volume d'injection de chlorhydrate d'épirubicine à 2 mg/ml |
Volume de diluant, eau stérile pour préparation injectable ou solution saline stérile à 0,9 % |
Volume total pour instillation vésicale |
|
30 mg |
15 ml |
35 ml |
50 ml |
|
50 mg |
25 ml |
25 ml |
50 ml |
|
80 mg |
40 ml |
10 ml |
50 ml |
La solution doit être maintenue dans la vessie pendant 1-2 heures. Pour éviter toute dilution excessive dans l'urine, il convient d'indiquer au patient de ne rien boire dans les 12 heures précédant l'instillation. Pendant l'instillation, le patient doit se retourner de temps en temps ; il convient également de lui indiquer d'uriner à la fin de la période d'instillation.
Mode d’administration
L’épirubicine est à usage intraveineux ou intravésical uniquement.
L’épirubicine ne doit pas être administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
Pour l’administration intravésicale, le produit doit être dilué (voir section 6.6).
· Allaitement.
Voie intraveineuse
· Dépression médullaire persistante.
· Insuffisance hépatique sévère.
· Insuffisance du myocarde sévère (incluant : insuffisance cardiaque de degré 4, crise cardiaque aiguë et antécédent de crise cardiaque ayant entraîné une insuffisance cardiaque de degrés 3 et 4, maladie cardiaque inflammatoire aiguë).
· Infarctus du myocarde récent.
· Angine de poitrine instable.
· Myocardiopathie.
· Arythmies sévères.
· Patients présentant des infections systémiques aiguës.
· Traitements antérieurs avec des doses cumulatives maximales de chlorhydrate d'épirubicine et/ou d'autres anthracyclines et d'anthracènediones (voir rubrique 4.4).
Voie intravésicale
· Infections des voies urinaires.
· Inflammation de la vessie.
· Hématurie.
· Tumeurs invasives pénétrant la vessie.
· Problèmes de cathétérisme.
· Volume d'urine résiduelle important.
· Contractions de la vessie.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'épirubicine ne doit être administrée ni par voie sous-cutanée ni par voie intramusculaire.
Le traitement initial exige une surveillance minimale attentive de divers paramètres biologiques ainsi que de la fonction cardiaque.
Si l'épirubicine est administrée en perfusion continue, celle-ci doit de préférence avoir lieu via une voie veineuse centrale.
Les patients doivent être remis de toutes toxicités aiguës (telles que stomatite, mucosite, neutropénie, thrombocytopénie et infections généralisées) ou d'un traitement cytotoxique antérieur avant de débuter un traitement avec de l'épirubicine.
Même si le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine (par exemple ≥ 90 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement identiques à ceux observés à des doses standard (< 90 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et des stomatites/mucosites peut être augmentée. Le traitement avec des doses élevées de chlorhydrate d'épirubicine nécessite une attention particulière en vue d'éventuelles complications cliniques dues à la dépression médullaire profonde.
Fonction cardiaque. La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (par exemple aigus) ou des effets tardifs (par exemple retardés).
Cela provoque une réduction définitive du voltage de l'onde QRS, une prolongation au-delà des limites normales de l'intervalle de temps systolique (rapport PEP/LVET) et une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Un diagnostic précoce d'une insuffisance cardiaque provoquée par des agents cytostatiques apparaît essentiel pour la réussite du traitement par digitaliques, diurétiques, vasodilatateurs périphériques, régime alimentaire pauvre en sel et repos au lit suffisant. Par conséquent, la surveillance cardiaque des patients traités par l'épirubicine est extrêmement importante et il est recommandé d'évaluer leur fonction cardiaque par des techniques non invasives.
Evénements précoces (ou aigus). Les manifestations de la cardiotoxicité précoce de l'épirubicine sont principalement la tachycardie sinusale et/ou des anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) comme des modifications non spécifiques du segment ST et de l'onde T. Des tachyarythmies, y compris des extrasystoles ventriculaires, une tachycardie ventriculaire et une bradycardie, ainsi qu'un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été signalés. Ces effets ne permettent habituellement pas de prédire la survenue subséquente de manifestations de toxicité tardive, sont rarement graves sur le plan clinique, et ne sont généralement pas une cause d'abandon du traitement par épirubicine.
Evénements tardifs (ou retardés). Les manifestations de cardiotoxicité tardive surviennent habituellement vers la fin du traitement par épirubicine ou dans un délai de 2 à 3 mois après son terme. Des événements tardifs, observés plusieurs mois à plusieurs années après le traitement, ont toutefois été rapportés. La myocardiopathie tardive se manifeste par la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou par des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) comme la dyspnée, l'œdème pulmonaire, l'œdème déclive, la cardiomégalie et l'hépatomégalie, l'oligurie, l'ascite, l'épanchement pleural et le bruit de galop. L'ICC mettant en jeu le pronostic vital est la forme la plus grave de myocardiopathie liée à l'absorption d'anthracyclines et constitue la manifestation de toxicité limitant la dose cumulée pour ce type de médicament.
La probabilité de survenue d'une ICC augmente rapidement avec des doses cumulées totales croissantes de chlorhydrate d'épirubicine supérieures à 900 mg/m2 ou une dose cumulée inférieure chez les patients qui ont subi une radiothérapie de la région médiastinale ; l'administration d'une dose supérieure à cette dose cumulée ne sera réalisée que sous surveillance étroite (voir rubrique 5.1).
Avant d'entreprendre un traitement par épirubicine, il faut évaluer la fonction cardiaque des patients, puis la surveiller (par ECG, échocardiographie ou mesure nucléaire de la fraction d'éjection [par angiographie isotopique]) pendant toute la durée du traitement afin de minimiser le risque d'atteinte cardiaque grave. Ce risque peut être réduit par surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement avec interruption immédiate de l'épirubicine au premier signe d'altération fonctionnelle. Les méthodes d'évaluation quantitative adaptées pour l'évaluation répétée de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprennent l'angiographie isotopique MUGA (ventriculographie scintigraphie par la méthode « multigated ») et l'échocardiographie (ECHO). Il est recommandé d'évaluer la fonction cardiaque au début en jumelant l'ECG à un angiogramme MUGA ou à un échocardiogramme ECHO, notamment chez les patients présentant des facteurs de risque favorisant la cardiotoxicité. Il faut de nouveau évaluer la FEVG par angiographie isotopique ou par échocardiographie, notamment à des doses cumulées d'anthracyclines plus élevées. La technique utilisée pour l'évaluation doit être la même pendant toute la durée du suivi.
Etant donné le risque de myocardiopathie, une dose cumulée de chlorhydrate d'épirubicine de 900 mg/m2 ne sera dépassée que sous surveillance étroite.
Les facteurs de risque de toxicité cardiaque comprennent les maladies cardiovasculaires évolutives ou latentes, les antécédents de radiothérapie ou la radiothérapie concomitante de la région médiastinale ou péricardique, les antécédents de traitement par d'autres anthracyclines ou anthracènediones, et l'utilisation concomitante d'autres médicaments ayant le pouvoir de supprimer la contractilité cardiaque ou d'autres médicaments cardiotoxiques (par exemple le trastuzumab) avec un risque accru chez les personnes âgées (voir rubrique 4.5).
Une insuffisance cardiaque (classe II à IV selon la classification de la NYHA [New York Heart Association]) a été observée chez les patients recevant un traitement par le trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Cette insuffisance peut être modérée à sévère et associée au décès.
Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l’épirubicine ne doivent, à l’heure actuelle, pas être utilisés en association, sauf dans le cadre d’essais cliniques bien contrôlés comportant une surveillance cardiaque. Les patients ayant déjà reçu des anthracyclines présentent également le risque d’une cardiotoxicité avec un traitement par le trastuzumab, bien que ce risque soit plus faible qu’avec l’usage concomitant du trastuzumab et des anthracyclines.
La demi-vie rapportée du trastuzumab est variable. Le trastuzumab est susceptible de continuer à être présent dans la circulation pendant un maximum de 7 mois après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du trastuzumab peuvent présenter un risque accru de cardiotoxicité. Dans la mesure du possible, les médecins doivent éviter tout traitement à base d’anthracyclines pendant un maximum de 7 mois après l’arrêt du trastuzumab. Dans l’éventualité d’une utilisation d’anthracyclines telles que l’épirubicine, il conviendra d’exercer une surveillance attentive de la fonction cardiaque du patient.
Si une insuffisance cardiaque symptomatique apparaît pendant un traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, elle doit être traitée à l’aide d’un traitement standard prévu à cet effet.
La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement attentive chez les patients recevant des doses cumulées élevées et chez ceux présentant des facteurs de risque. Les patients âgés, les enfants et les patients ayant des antécédents de cardiopathie sont particulièrement exposés au risque de cardiotoxicité. Avec l'épirubicine, la cardiotoxicité peut cependant survenir à des doses cumulées inférieures, qu'il existe ou non des facteurs de risque.
Des événements cardiotoxiques fœtaux et/ou néonataux, y compris des morts fœtales, ont été occasionnellement rapportés après exposition in utero à l’épirubicine (voir rubrique 4.6).
Il est probable que la toxicité de l'épirubicine et d'autres anthracyclines ou anthracènediones soit additive.
Toxicité hématologique. Comme tous les agents cytotoxiques, l'épirubicine peut être responsable d'une dépression médullaire. Il faut effectuer un bilan hématologique, comprenant une formule leucocytaire, avant et pendant chaque cycle de traitement par l'épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulocytopénie (neutropénie) réversibles et dose-dépendantes sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de ce médicament et constituent les effets toxiques aigus limitant la dose la plus fréquente pour ce type de médicament. La leucopénie et la neutropénie sont habituellement plus prononcées avec des schémas posologiques à doses élevées, et atteignent leur nadir dans la plupart des cas 10 à 14 jours après l'administration du médicament. Elles sont généralement passagères, les numérations de leucocytes et de neutrophiles se normalisant le plus souvent avant le 21ème jour. La thrombocytopénie et l'anémie sont également possibles. Les conséquences cliniques d'une dépression médullaire profonde comprennent fièvre, infection, sepsis/septicémie, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire ou décès.
Leucémie secondaire. Des cas de leucémie secondaire, précédés ou non d'une phase préleucémique, ont été signalés chez les patients traités par des anthracyclines, y compris l'épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en combinaison avec des antinéoplasiques pouvant altérer l'ADN, en combinaison avec une radiothérapie, lorsque les patients ont reçu un traitement antérieur avec des médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont augmenté progressivement. Ces leucémies peuvent se manifester après une période de latence de 1 à 3 ans (voir rubrique 5.1).
Appareil digestif. L'épirubicine est émétogène. Une inflammation de la muqueuse/une stomatite apparaît généralement peu après l'administration du médicament, qui, si elle est grave, peut évoluer vers l'ulcération des muqueuses en quelques jours. Chez la plupart des patients, cet effet indésirable se résorbe avant la troisième semaine de traitement.
Fonction hépatique. L'épirubicine est principalement éliminée par les voies hépatobiliaires. Il est recommandé d'évaluer la bilirubine sérique totale, les niveaux d'alcaline phosphatase, d'ALAT et d'ASAT avant et pendant le traitement par l'épirubicine. La clairance du médicament peut être plus lente et s'accompagner d'une toxicité globale accrue chez les patients dont la bilirubinémie ou le niveau d'ASAT est élevé(e). L'administration de doses plus faibles est recommandée chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Il ne faut pas administrer d'épirubicine en cas d'atteinte hépatique grave (voir rubrique 4.3).
Fonction rénale. Il faut doser la créatinine sérique avant et pendant l'administration d'épirubicine. L'ajustement de la posologie est nécessaire chez les patients dont la créatinine sérique est supérieure à 5 mg/dl (voir rubrique 4.2).
Effets secondaires au point d'injection. L'injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d'administration recommandées peut réduire au minimum le risque de phlébite/thrombophlébite au point d'injection (voir rubrique 4.2).
Extravasation. L'extravasation de l'épirubicine durant une injection intraveineuse peut produire une douleur locale, des lésions tissulaires graves (vésication, cellulite grave) et une nécrose. Si des signes ou symptômes d'extravasation se manifestent durant l'administration intraveineuse d'épirubicine, l'injection ou la perfusion de médicament doit être interrompue immédiatement. L’effet indésirable représenté par une extravasation des anthracyclines peut être évité ou réduit par l’utilisation immédiate d’un traitement spécifique, p. ex. la dexrazoxane (se reporter aux modes d’emploi figurant sur les étiquettes appropriées). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la gardant au frais, par l'utilisation d'acide hyaluronique et de DMSO. Une nécrose pouvant survenir plusieurs semaines après l'extravasation, le patient sera placé sous surveillance étroite après un tel événement, et un chirurgien plastique sera consulté en vue d'une éventuelle excision.
Autres. Comme avec tout agent cytotoxique, des cas de thrombophlébite et d'accident thromboembolique, y compris d'embolie pulmonaire (mortelle dans certains cas) consécutifs à l'administration d'épirubicine ont été rapportés.
Syndrome de lyse tumorale. L'épirubicine peut entraîner une hyperuricémie, vu l'important catabolisme des purines qui accompagne la lyse médicamenteuse rapide des cellules néoplasiques (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être évalués après un traitement initial. Une bonne hydratation, l'alcalinisation des urines et l'emploi d'allopurinol à titre prophylactique pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire au minimum le risque de complications liées au syndrome de lyse tumorale.
Effets immunosuppressifs/sensibilité accrue aux infections. L'administration de vaccins à virus vivant ou atténués chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris l'épirubicine, peut entraîner une infection grave, voire mortelle (voir rubrique 4.5). Éviter toute vaccination à l’aide d’un vaccin à virus vivant chez les patients recevant de l’épirubicine. On pourra administrer des vaccins à virus inactivés, bien que la réponse à ces vaccins soit susceptible d’être amoindrie.
Système Reproductif. L'épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes recevant de l'épirubicine doivent recourir à une méthode de contraception efficace. Il est conseillé aux patients souhaitant avoir un enfant après la fin de leur traitement de solliciter un conseil génétique lorsque ceci est adapté et possible (voir rubrique 4.6).
Mises en garde et précautions supplémentaires relatives aux autres voies d'administration
Voie intravésicale. L'administration d'épirubicine peut entraîner des symptômes de cystite chimique (tels que la dysurie, la polyurie, la nycturie, la strangurie, l'hématurie, des malaises vésicaux et la nécrose de la paroi vésicale) et une constriction vésicale. Une attention particulière doit être portée aux problèmes de cathétérisme (par exemple, obstruction de l'urètre due à la présence de tumeurs intravésicales massives).
Voie intra-artérielle. L'administration intra-artérielle d'épirubicine (embolisation artérielle transcathéter pour les thérapies locorégionales de carcinomes hépatocellulaires primaires ou de métastases hépatiques) peut entraîner l'apparition (outre une toxicité systémique similaire à celle observée après l'administration intraveineuse d'épirubicine) d'événements locaux ou régionaux qui comprennent des ulcères gastro-duodénaux (probablement dus au reflux des médicaments dans l'artère gastrique) et un rétrécissement des voies biliaires dû à une cholangite sclérosante médicamenteuse. Cette voie d'administration peut conduire à une nécrose diffuse du tissu perfusé.
Excipients
Sodium
Ce médicament contient 18 mg de sodium par flacon de 5 ml, ce qui équivaut à 0,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 35 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1,8 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 89 mg de sodium par flacon de 25 ml, ce qui équivaut à 4,4 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 266 mg de sodium par flacon de 75 ml, ce qui équivaut à 13,3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
Ce médicament contient 354 mg de sodium par flacon de 100 ml, ce qui équivaut à 17,7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'épirubicine est principalement utilisée en association avec d'autres médicaments cytotoxiques. La toxicité de ces agents peut s'additionner, notamment en ce qui a trait aux fonctions médullaires/hématologiques et aux effets gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4). L'utilisation d'épirubicine en combinaison avec une chimiothérapie et avec d'autres médicaments potentiellement cardiotoxiques (par exemple, 5-fluorouracile, cyclophosphamide, taxanes, cisplatine), ou d'une radiothérapie concomitante (ou antérieure) de la région médiastinale ainsi que l'utilisation concomitante d'autres composés agissant sur le cœur (par exemple des inhibiteurs calciques) exige une surveillance de la fonction cardiaque pendant toute la durée du traitement.
L'épirubicine est largement métabolisée par le foie. Des modifications de la fonction hépatique induites par des thérapies concomitantes peuvent affecter le métabolisme de l'épirubicine, sa pharmacocinétique, son efficacité thérapeutique et/ou sa toxicité (voir rubrique 4.4).
Les anthracyclines, y compris l'épirubicine, ne doivent pas être administrées en combinaison avec d'autres agents cardiotoxiques. Dans le cas contraire, la fonction cardiaque du patient fera l'objet d'une surveillance stricte. Les patients qui entreprennent un traitement par des anthracyclines après avoir reçu d'autres agents cardiotoxiques, et notamment des agents ayant une longue demi-vie tels que le trastuzumab, peuvent également être exposés à un plus grand risque de cardiotoxicité. La demi-vie du trastuzumab est variable et cet agent peut demeurer dans la circulation jusqu'à 7 mois. C'est pourquoi, dans la mesure du possible, les médecins devraient éviter de prescrire des thérapies à base d'anthracyclines moins de 7 mois après un traitement par le trastuzumab. Dans le cas contraire, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.
La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'épirubicine. Des vaccins à virus inactivé peuvent être administrés ; la réponse vaccinale peut toutefois être réduite.
La cimétidine, 400 mg deux fois par jour, administrée avant le chlorhydrate d'épirubicine, 100 mg/m2 toutes les 3 semaines, a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC de l'épirubicine et une augmentation de 41 % de l'ASC de l'épirubicinol (p < 0,05 pour cette dernière). L'ASC de l'aglycone 7-désoxy-doxorubicinol et l'irrigation sanguine hépatique n'ont pas été réduites : ces résultats ne peuvent donc pas être expliqués par une diminution de l'activité du cytochrome P-450.
Il convient d'abandonner la cimétidine avant d'entreprendre un traitement par l'épirubicine.
Des augmentations possibles des concentrations plasmatiques d'épirubicine non modifiée et de ses métabolites, lesquels ne sont ni toxiques ni actifs, peuvent se produire en cas d'administration préalable de paclitaxel. Au cours d'une étude, la toxicité hématologique s'est révélée plus importante lorsque le paclitaxel était administré avant l'épirubicine que lorsqu'il était administré après.
La co-administration de paclitaxel ou de docétaxel n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'épirubicine lorsque cette dernière était administrée avant le taxane.
Cette combinaison peut être utilisée dans le cas d'une administration décalée des deux agents. Un intervalle d'au moins 24 heures doit séparer la perfusion d'épirubicine de la perfusion de paclitaxel.
Le dexvérapamil peut altérer la pharmacocinétique de l'épirubicine et éventuellement augmenter ses effets de dépression médullaire.
Une étude a montré que le docétaxel peut accroître les concentrations plasmatiques des métabolites de l'épirubicine lorsqu'il est administré immédiatement après l'épirubicine.
La quinine peut accélérer la distribution initiale de l'épirubicine du sang vers les tissus et peut avoir une influence sur la distribution de l'épirubicine dans les érythrocytes.
L'administration conjointe d'interféron α2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d'élimination terminale et de la clairance totale de l'épirubicine.
La possibilité d'une perturbation marquée de l'hématopoïèse doit être présente à l'esprit lors d'un traitement (préalable) par des médicaments ayant une influence sur la moelle osseuse (c'est-à-dire: agents cytostatiques, sulfonamide, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l'amidopyrine, agents antirétroviraux).
Une myelosupression peut apparaître chez les patients recevant un traitement combiné d’anthracyclines et de dexrazoxane.
Population pédiatrique
Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’épirubicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le chlorhydrate d’épirubicine 2 mg/ml ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par épirubicine.
Il est préférable d’éviter l’utilisation de l’épirubicine pendant le premier trimestre de grossesse. Les données disponibles chez l’être humain et chez l’animal ne permettent pas d’établir la présence ou l’absence de malformations graves et de fausses couches liées à l’utilisation de l’épirubicine au cours du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse.
Des cas d’hypokinésie ventriculaire transitoire, d’élévation transitoire des enzymes cardiaques chez des fœtus et/ou des nouveau-nés ainsi que de mort fœtale en raison d’une cardiotoxicité due aux anthracyclines suspectée après exposition in utero à l’épirubicine au cours du deuxième ou du troisième trimestre de grossesse ont été occasionnellement rapportés (voir rubrique 4.4). Le fœtus et/ou le nouveau-né doivent être surveillés afin de détecter toute cardiotoxicité et les tests standard doivent être effectués.
On ne sait pas si l'épirubicine passe dans le lait maternel. Etant donné qu'un grand nombre de médicaments, dont les anthracyclines, passent dans le lait maternel, et au vu de la possibilité de réactions indésirables graves à l'épirubicine chez l'enfant allaité, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas allaiter pendant le traitement par épirubicine et pendant au moins 7 jours après la dernière dose.
Fertilité
L’épirubicine pourrait provoquer des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. L’épirubicine pouvant être responsable de stérilité masculine irréversible, il est conseillé aux hommes sous traitement par l’épirubicine de demander des conseils sur la conservation du sperme avant le traitement.
L’épirubicine peut être responsable d’aménorrhée et de ménopause précoce chez la femme en préménopause.
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’éviter une grossesse pendant le traitement et d’utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant au moins 6,5 mois après la dernière dose.
Les hommes sous traitement par épirubicine doivent être informés de la nécessité d’utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant au moins 3,5 mois après la dernière dose.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'épirubicine peut cependant être responsable d'épisodes de nausées et de vomissements, qui peuvent affecter temporairement la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l'épirubicine avec les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Plus de 10 % des patients traités doivent s'attendre à développer des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont la dépression médullaire, les effets secondaires sur le système gastro-intestinal, l'anorexie, l'alopécie et une infection.
|
Classes de systèmes d'organes |
Fréquence |
Effets indésirables |
|
Infections et infestations |
Très fréquent |
Infection, conjonctivite. |
|
Peu fréquent |
Sepsis*, pneumonie*. |
|
|
Fréquence indéterminée |
Choc septiquea, celluliteb. |
|
|
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) |
Peu fréquent |
Leucémie lymphocytaire aiguë, leucémie myéloïde aiguëc. |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Très fréquent |
Dépression médullaire (leucopénie, granulocytopénie et neutropénie, anémie, thrombopénie et neutropénie fébrile). |
|
|
|
|
|
Fréquence indéterminée |
Hémorragie et hypoxie tissulaire résultant de la dépression médullaire. |
|
|
Affections du système immunitaire |
Rare |
Anaphylaxie* d. |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Fréquent |
Anorexie, déshydratation*. |
|
Rare |
Hyperuricémie* (voir rubrique 4.4). |
|
|
Affections du système nerveux |
|
|
|
Rare |
Vertiges. |
|
|
Fréquence inconnue |
Neuropathie périphériquee, céphalées. |
|
|
Affections oculaires |
Très fréquent |
Kératite. |
|
Affections cardiaques |
Fréquent |
Insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, œdème, hépatomégalie, ascites, œdème pulmonaire, effusions pleurales, rythme de galop), tachycardie ventriculaire, bradycardie, bloc AV, bloc de branche. |
|
Rare |
Cardiotoxicité (anomalies de l'ECG, arythmies, myocardiopathie). |
|
|
Affections vasculaires |
Très fréquent |
Bouffées de chaleur, phlébite*. |
|
Fréquent |
Hémorragie*, bouffées congestives*. |
|
|
Peu fréquent |
Embolie*, embolie artérielle*, thrombophlébite*. |
|
|
Fréquence indéterminée |
Choc*. |
|
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Peu fréquent |
Embolie pulmonaire* f. |
|
Affections gastro-intestinales |
Très fréquent |
Nausées et vomissementsg, stomatite, muciteh, diarrhéei. |
|
Fréquent |
Douleur gastro-intestinale*, érosion gastro-intestinale*, œsophagite, ulcère gastro-intestinal*. |
|
|
Peu fréquent |
Hémorragie gastro-intestinale*. |
|
|
Fréquence indéterminée |
Gêne abdominale, érosion de la muqueuse buccale, ulcères de la bouche, douleur buccale, sensation de brûlure de la muqueuse, hémorragie buccale et pigmentation buccale*. |
|
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Très fréquent |
Alopéciej, toxicité cutanée. |
|
Fréquent |
Rash/prurit, pigmentation unguéale*, trouble de la peau, hyperpigmentation cutanée*. |
|
|
Peu fréquent |
Urticaire*, érythème*. |
|
|
|
|
|
|
Fréquence indéterminée |
Réaction de photosensibilité*. |
|
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Très fréquent |
Chromaturie* k. |
|
|
|
|
|
Fréquence indéterminée |
Protéinuriel. |
|
|
Affections des organes de reproduction et du sein |
Très fréquent |
Aménorrhée. |
|
Rare |
Azoospermie. |
|
|
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Très fréquent |
Malaise, fièvre*. |
|
Fréquent |
Erythème au point de perfusion, frissons*. |
|
|
Peu fréquent |
Asthénie. |
|
|
Rare |
Hyperpyrexie. |
|
|
Fréquence indéterminée |
Douleur locale, nécrose des tissus, phlébosclérosem. |
|
|
Investigations |
Très fréquent |
Transaminases anormales. |
|
Fréquent |
Fraction d'éjection diminuée. |
|
|
|
|
|
|
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Très fréquent |
Cystite chimique*# (parfois hémorragique). |
|
Fréquence indéterminée |
Hypersensibilité de la peau irradiée (syndrome de rappel de la radiothérapie)*. |
* EI identifié après la mise sur le marché
# après administration intravésicale (voir rubrique 4.4)
a peut être secondaire à une dépression médullaire
b par exemple, lésions tissulaires sévères
c avec ou sans phase préleucémique, chez les patients traités par l’épirubicine associée à des agents antinéoplasiques endommageant l’ADN. Ces leucémies ont une latence courte (1 à 3 ans).
d réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes avec ou sans choc, incluant éruption cutanée, prurit, fièvre et frissons
e à dose élevée
f fatale dans des cas isolés
g surviennent généralement dans les 24 premières heures (chez presque tous les patients)
h peut apparaître 5 à 10 jours après l’instauration du traitement
i susceptibles d’induire une déshydratation
j dans 60 à 90 % des cas traités. Entraîne une raréfaction des poils de barbe chez l’homme. L’alopécie est dose-dépendante et réversible dans la plupart des cas.
k coloration rouge de l’urine pendant 1 ou 2 jours après l’administration
l chez les patients traités à dose élevée
m après injection paraveineuse accidentelle
Administration intravésicale
Seule une petite quantité du principe actif étant réabsorbée après une instillation intravésicale, les effets médicamenteux indésirables, systémiques et graves, ainsi que les réactions allergiques sont rares. Des réactions locales, telles qu'une sensation de brûlure et une miction fréquente (pollakiurie) sont communément rapportées. Des cystites bactériennes ou chimiques occasionnelles ont été signalées (voir rubrique 4.4). Ces EI sont pour la plupart réversibles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Traitement
Symptomatique. L'épirubicine n'est pas dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anthracyclines et substances apparentées, Code ATC : L01DB03
Le mécanisme d'action de l'épirubicine dépend de sa capacité à former des complexes avec l'ADN. Des études expérimentales réalisées sur des cultures cellulaires ont montré que l'épirubicine pénètre rapidement dans la cellule et se retrouve dans le noyau, où elle inhibe la synthèse de l'acide nucléique et la mitose. L'activité de l'épirubicine a été établie sur de nombreuses tumeurs expérimentales, notamment les leucémies L1210 et P388, le sarcome SA 180 (forme solide et ascitique), le mélanome B16, le carcinome du sein, le carcinome pulmonaire de Lewis et le carcinome du côlon 38. De plus, un effet a aussi été démontré sur des tumeurs humaines transplantées chez des souris athymiques nude (mélanome et carcinome du sein, du poumon, de la prostate et de l'ovaire).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Biotransformation
Les métabolites les plus importants qui ont été identifiés sont l'épirubicinol (13-OH épirubicine), les glucuronides de l'épirubicine et de l'épirubicinol.
La 4'-O-glucuronidation distingue l'épirubicine de la doxorubicine et explique peut-être l'élimination plus rapide et la moindre toxicité de l'épirubicine. Les concentrations plasmatiques du métabolite le plus important, l'épirubicinol, restent constamment inférieures à celles du produit intact et elles leur sont pratiquement parallèles.
Elimination
Environ 9-10 % de la dose administrée sont excrétés dans l'urine en 48 heures. L'épirubicine est principalement excrétée par le foie ; environ 40 % de la dose administrée sont récupérés dans la bile en 72 heures. Un trouble de la fonction hépatique entraîne une élévation des concentrations plasmatiques et nécessite une réduction de la dose.
5.3. Données de sécurité préclinique
L'épirubicine, comme les autres anthracyclines, est mutagène, génotoxique, embryotoxique et carcinogène chez le rat.
Des études périnatales et post-natales sur le rat montrent que l'épirubicine a des effets indésirables sur la descendance aux doses cliniques. On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel.
Aucune malformation n'a été observée chez le rat ni le lapin mais, comme les autres anthracyclines et médicaments cytotoxiques, l'épirubicine doit être considérée comme étant potentiellement tératogène.
Les études menées sur l'animal indiquent que l'épirubicine présente un coefficient thérapeutique plus favorable et une toxicité systémique et cardiaque plus faible que la doxorubicine.
Une étude de tolérance locale réalisée chez le rat et la souris a montré que l'extravasation de l'épirubicine provoque une nécrose tissulaire.
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH, eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, à l'exception de ceux qui sont mentionnés dans la rubrique 6.6.
Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voie intraveineuse. Pour l'administration intravésicale, le produit doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile.
La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée de la façon suivante :
|
Poche Viaflo (non PVC) |
Réfrigérateur 2-8°C |
Température ambiante 15-25°C, lumière ambiante |
|
Solution de NaCl à 0,9 % |
28 jours |
14 jours |
|
Solution de glucose à 5 % |
28 jours |
28 jours |
|
|
||
|
Seringue en polypropylène |
Réfrigérateur 2-8°C |
Température ambiante 15-25°C, lumière ambiante |
|
Solution de NaCl à 0,9 % |
28 jours |
14 jours |
|
Eau stérile pour injection |
28 jours |
7 jours |
|
Non dilué |
28 jours |
14 jours |
D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).
A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C).
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
La conservation de la solution injectable en conditions réfrigérées peut entraîner la formation d'un produit gélifié. Ce produit gélifié se transformera à nouveau en une solution légèrement visqueuse à fluide après deux à quatre heures maximum à température ambiante contrôlée (15-25°C).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacons en verre de type I incolore doté d'un capuchon en caoutchouc de bromobutyle, fermeture et bouchon en aluminium, contenant respectivement 5 ml, 10 ml, 25 ml, 75 ml et 100 ml de solution injectable ou pour perfusion.
Chaque boîte contient un seul flacon.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La préparation d'une solution pour perfusion doit être effectuée par un personnel spécialisé, dans des conditions aseptiques.
La préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans une zone aseptique réservée à cet usage.
Les personnes qui manipulent le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml doivent porter des gants de protection, des lunettes de sécurité et un masque.
Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % et être administré par voie intraveineuse. La solution doit être préparée immédiatement avant emploi.
Pour l'administration intravésicale, le produit doit être dilué avec une solution de NaCl à 0,9 % ou de l'eau stérile. La concentration de la dilution doit être de 0,6-1,6 mg/ml.
Le chlorhydrate d'épirubicine 2 mg/ml ne contient pas de conservateurs et n'est donc adapté qu'à un usage unique. Après usage, le résidu inutilisé doit être détruit conformément aux réglementations concernant les agents cytostatiques. Voir aussi « Elimination ».
Le médicament renversé ou ayant fui peut être inactivé avec une solution d'hypochlorite de sodium à 1 % ou simplement avec un agent tampon à base de phosphate (pH > 8), jusqu'à ce que la solution soit décolorée. Tous les matériaux de nettoyage doivent être éliminés comme indiqué à la rubrique « Elimination ».
Les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec les agents cytostatiques.
Les excreta et les vomissements doivent être nettoyés avec soin.
Tout flacon endommagé doit être traité avec les mêmes précautions et doit être considéré comme un déchet contaminé. Les déchets contaminés doivent être conservés dans des poubelles portant le marquage approprié. Voir à la rubrique « Elimination ».
Elimination
Tout produit non utilisé, tout matériel utilisé pour la préparation et l'administration ou étant entré en contact avec le chlorhydrate d'épirubicine, doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
100-110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE
92931 PARIS LA DÉFENSE CEDEX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 575 237-7 ou 34009 575 237 7 0 : Flacon (verre) de 5 ml. Boîte de 1.
· 575 238-3 ou 34009 575 238 3 1 : Flacon (verre) de 10 ml. Boîte de 1.
· 575 240-8 ou 34009 575 240 8 1 : Flacon (verre) de 25 ml. Boîte de 1.
· 575 241-4 ou 34009 575 241 4 2 : Flacon (verre) de 75 ml. Boîte de 1.
· 575 242-0 ou 34009 575 242 0 3 : Flacon (verre) de 100 ml. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
|
| Plan du site | Accessibilité | Contact | Téléchargement | Declaration de confidentialité | Service-Public.fr | Legifrance | Gouvernement.fr |
![Visiter [medicaments.gouv.fr]](/img/icone_lien.png "Visiter [medicaments.gouv.fr] - nouvelle fenetre")
