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LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 25 mg/2,5 ml, solution injectable (IM/IV) - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 26/11/2018
LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA 25 mg/2,5ml, solution injectable (IM/IV)
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Acide lévofolinique................................................................................................................. 25 mg
Sous forme de lévofolinate de calcium pentahydraté.
Pour 2,5 ml de solution.
Excipient(s) à effet notoire : 1 ml contient 3,17 mg de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
pH : 6,5 à 8,5.
Osmolarité : 270 à 300 mOsmol/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
Le lévofolinate de calcium est indiqué :
· En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique
· Pour diminuer la toxicité et contrecarrer l’action des antagonistes de l’acide folique tels que le méthotréxate dans le cas d’une utilisation en thérapie cytotoxique et en cas de surdosage chez l’adulte et l’enfant. En thérapie cytotoxique, cette procédure est communément appelée « sauvetage folinique »
· en prévention et traitement des carences en folates au cours des grandes malabsorptions et des alimentations parentérales totales et prolongées.
4.2. Posologie et mode d'administration
En cas d’administration intraveineuse, pas plus de 80 mg de lévofolinate de calcium par minute ne doivent être injectés, en raison de la quantité de calcium contenue dans la solution.
En association avec le 5‑fluorouracile en thérapie cytotoxique
L’administration de lévofolinate de calcium doit être faite avant celle du 5‑fluorouracile et par voie veineuse exclusivement.
Différents schémas et posologies sont utilisés, sans qu’aucune posologie n’ait été démontrée comme étant optimale.
Les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés chez les adultes et les personnes âgées dans le traitement du cancer colorectal avancé ou métastasé et sont donnés comme exemples.
· Schéma bi‑mensuel : lévofolinate de calcium 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 2 heures, suivi d’une injection en bolus de 5‑fluorouracile à 400 mg/m² et d’une perfusion de 5‑fluorouracile (600 mg/m²) de 22 heures, sur 2 jours consécutifs, toutes les 2 semaines aux jours 1 et 2.
· Schéma hebdomadaire : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² par perfusion intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures plus 500 mg/m² de 5‑fluorouracile par injection intraveineuse en bolus, au milieu ou à la fin de la perfusion de lévofolinate de calcium.
· Schéma mensuel : lévofolinate de calcium à 10 mg/m² par injection intraveineuse en bolus ou 100 à 250 mg/m² en perfusion intraveineuse sur une période de 2 heures suivi immédiatement par une injection intraveineuse en bolus de 425 ou 370 mg/m² de 5‑fluorouracile pendant 5 jours consécutifs.
Pour le traitement associé avec le 5‑fluorouracile, des modifications de la posologie du 5‑fluorouracile et des intervalles sans traitement peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la condition du patient, de la réponse clinique et de la dose limite de toxicité comme mentionné dans l'information produit du 5‑fluorouracile. Une réduction de la posologie du lévofolinate de calcium n'est pas requise.
Le nombre de cycles répétés à administrer sera déterminé par le clinicien.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Puisque le schéma posologique du sauvetage folinique dépend fortement de la posologie et de la méthode d'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte, le protocole du méthotrexate guidera le schéma posologique du sauvetage folinique. Par conséquent, pour la posologie et la méthode d'administration du lévofolinate de calcium, il est préférable de se reporter au protocole appliqué lors de l'administration du méthotrexate en dose intermédiaire ou forte.
Les lignes directrices suivantes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants:
Le sauvetage folinique doit être réalisé par voie parentérale chez les patients ayant des syndromes de malabsorption ou d'autres désordres gastro‑intestinaux quand l'absorption entérale n'est pas assurée. Des doses supérieures à 12,5‑25 mg doivent être administrées par voie parentérale car l'absorption entérale en lévofolinate de calcium est saturable.
Le sauvetage folinique est nécessaire quand le méthotrexate est administré à des doses excédant 500 mg/m² de surface corporelle et doit être envisagé avec des doses de 100 mg à 500 mg/m² de surface corporelle.
La dose et la durée du traitement du sauvetage folinique dépendent principalement du type et du dosage de la thérapie au méthotrexate, de la survenue de symptômes de toxicité, et de la capacité individuelle d'excrétion du méthotrexate. En règle générale, la première dose de lévofolinate de calcium est de 7,5 mg (3 ‑ 6 mg/m²) à donner entre 12‑24 heures (24 heures au plus tard) après le début de la perfusion de méthotrexate. La même dose est donnée toutes les 6 heures pendant une période de 72 heures. Après l'administration de plusieurs doses par voie parentérale, le traitement peut être réorienté vers l'utilisation de la forme orale.
En plus de l'administration de lévofolinate de calcium, des mesures visant à assurer l'excrétion rapide en méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation des urines) font partie intégrante du traitement du sauvetage folinique. La fonction rénale doit être évaluée quotidiennement par des mesures du taux de créatinine sérique.
Le taux résiduel de méthotrexate doit être mesuré quarante‑huit heures après le début de la perfusion de méthotrexate. Si le taux résiduel de méthotrexate est > 0,5 µmol/l, les doses en lévofolinate de calcium doivent être adaptées selon le tableau suivant :
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Taux sanguin résiduel en méthotrexate, 48 heures après le début de l’administration du méthotrexate |
Lévofolinate de calcium additionnel à administrer toutes les 6 heures durant 48 heures ou jusqu’à des niveaux de méthotréxate inférieurs à 0,05 mmol/l |
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≥ 0,5 micromole/l |
7,5 mg/m² |
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≥ 1,0 micromole/l |
50 mg/m² |
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≥ 2,0 micromole/l |
100 mg/m² |
Antidote des antagonistes de l’acide folique, trimétrexate, triméthoprime et pyriméthamine :
· Toxicité du triméthoprime:
o après arrêt du triméthoprime, administration de 1,5 à 5 mg par jour de lévofolinate de calcium jusqu'au retour à la normale de la numération sanguine.
· Toxicité de la pyriméthamine:
o dans le cas de fortes doses de pyriméthamine ou d'un traitement prolongé à faibles doses, 2,5 à 25 mg/j de lévofolinate de calcium doivent être administrés simultanément, selon les résultats des numérations sanguines périphériques.
· Toxicité du trimétrexate:
o Prévention: le lévofolinate de calcium doit être administré quotidiennement lors du traitement par le trimétrexate et pendant 72 heures après la dernière dose de trimétrexate. Le lévofolinate de calcium peut être administré soit par voie intraveineuse à la dose de 10 mg/m² pendant 5 à 10 minutes toutes les 6 heures pour une dose totale journalière de 40 mg/m². Les doses journalières de lévofolinate de calcium doivent être ajustées selon la toxicité hématologique du trimétrexate.
o Surdosage (survenue possible lors de l'administration de doses de trimétrexate supérieures à 90 mg/m² sans administration concomitante de lévofolinate de calcium): après arrêt du trimétrexate, administration de 20 mg/m² de lévofolinate de calcium par injection intraveineuse toutes les 6 heures pendant 3 jours.
Prévention et traitement des carences en folates :
2,5 mg par jour de lévofolinate de calcium ou 25 mg tous les 10 jours.
Population pédiatrique
En association avec le 5 fluorouracile en thérapie cytotoxique
Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ces associations chez l’enfant.
Prévention de la toxicité du méthotrexate (sauvetage folinique)
Les lignes directrices précédentes peuvent servir d'exemple de schémas utilisés chez les adultes, les personnes âgées et les enfants.
Mode d’administration
Pour administration intraveineuse et intramusculaire uniquement.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Anémie pernicieuse ou autres anémies dues à un déficit en vitamine B12.
Lors de l'utilisation du lévofolinate de calcium en association avec le 5‑fluorouracile ou le méthotrexate pendant la grossesse ou l'allaitement, se référer à la rubrique 4.6 du Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments contenant du méthotrexate et du 5‑fluorouracile.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Dans les autres utilisations, le lévofolinate de calcium doit être administré uniquement par voie intramusculaire ou intraveineuse et ne doit pas être administré par voie intrathécale.
Des cas de décès ont été rapportés après administration par voie intrathécale d'acide folinique à la suite d'un surdosage intrathécal de méthotrexate.
Général
L'utilisation de lévofolinate de calcium avec le méthotrexate ou le 5‑fluorouracile doit être réalisée uniquement sous la surveillance directe d'un clinicien expérimenté dans l'utilisation des agents de chimiothérapie anticancéreuse.
Le traitement par le lévofolinate de calcium peut masquer une anémie pernicieuse et d'autres anémies résultant d'une carence en vitamine B12.
Beaucoup de médicaments cytotoxiques‑inhibiteurs directs ou indirects de la synthèse d'ADN conduisent à des macrocytoses (hydroxycarbamide, cytarabine, mercaptopurine, thioguanine). De telles macrocytoses ne doivent pas être traitées par l'acide folinique.
Chez les patients épileptiques traités par phénobarbital, la phénytoïne, la primidone, et des succinimides, il existe un risque d'augmentation de la fréquence des convulsions en raison de la diminution des concentrations plasmatiques de l'anti‑épileptique. Un suivi clinique, avec si possible un suivi des concentrations plasmatiques et si nécessaire une adaptation de la dose de l'anti‑épileptique, est recommandé pendant l'administration de lévofolinate de calcium et après l'arrêt du traitement (voir aussi rubrique 4.5).
Lévofolinate de calcium/5‑fluorouracile
Le lévofolinate de calcium peut potentialiser les risques toxiques du 5‑fluorouracile, en particulier chez les personnes âgées et les patients affaiblis. Les manifestations les plus fréquentes sont des leucopénies, des mucites, des stomatites et/ou des diarrhées, qui peuvent être dose‑limitantes.
Quand le lévofolinate de calcium et le 5‑fluorouracile sont utilisés en association, la dose de 5‑fluorouracile doit être réduite davantage en cas de toxicité, que lorsque le 5‑fluorouracile est utilisé seul.
Un traitement associant 5‑fluorouracile/lévofolinate de calcium ne doit être ni initié ni maintenu chez des patients présentant des symptômes de toxicité gastro‑intestinale, quelle que soit la sévérité, et ce jusqu'à disparition complète de tous ces symptômes. La diarrhée pouvant être un signe de toxicité gastro‑intestinale, les patients qui présentent une diarrhée doivent faire l'objet d'une surveillance attentive jusqu'à disparition complète des symptômes, car une détérioration clinique rapide conduisant à une issue fatale peut se produire.
Si des diarrhées et/ou des stomatites surviennent, il est conseillé de réduire les doses de 5‑FU jusqu'à disparition complète de ces symptômes. Sont spécialement prédisposés à ces toxicités, les personnes âgées et les patients avec une capacité physique réduite par leur maladie. Par conséquent, des précautions particulières devront être prises lorsque ces patients seront traités.
Chez les patients âgés et les patients qui ont reçu une radiothérapie préliminaire, il est recommandé de commencer le traitement avec des doses réduites de 5‑fluorouracile.
Le lévofolinate de calcium ne doit pas être mélangé avec du 5‑fluorouracile dans la même injection ou perfusion IV.
Les taux de calcium doivent être suivis chez les patients recevant un traitement associant 5‑fluorouracile / lévofolinate de calcium et un apport complémentaire en calcium doit être fourni si ces taux sont bas.
Lévofolinate de calcium/méthotrexate
Ce médicament étant un antagoniste du méthotrexate, il ne doit pas être administré en même temps, sauf dans le cas de protocoles particuliers.
Pour les détails spécifiques de réduction de la toxicité du méthotrexate, se référer au RCP du méthotrexate.
Le lévofolinate de calcium n'a pas d'effet sur les toxicités non hématologiques du méthotrexate telles que la néphrotoxicité résultant de la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites au niveau des reins. Les patients qui présentent un ralentissement de l'élimination précoce du méthotrexate sont susceptibles de développer une insuffisance rénale réversible et toutes les toxicités associées au méthotrexate (se reporter au RCP du méthotrexate). La présence d'une insuffisance rénale préexistante ou induite par le méthotrexate est potentiellement associée à un retard d'excrétion du méthotrexate et peut augmenter le besoin de plus fortes doses ou d'une utilisation prolongée de lévofolinate de calcium.
Des doses excessives de lévofolinate de calcium doivent être évitées puisque cela peut atténuer l'activité antitumorale du méthotrexate, spécialement dans le cas de tumeurs du SNC où le lévofolinate de calcium s'accumule après des administrations répétées.
La résistance au méthotrexate due à une diminution du transport membranaire implique aussi une résistance au sauvetage folinique puisque ces deux médicaments partagent le même système de transport.
Un surdosage accidentel avec un antagoniste des folates, tel que le méthotrexate, doit être traité comme une urgence médicale.
Plus l'intervalle de temps séparant l'administration du méthotrexate de celle du lévofolinate de calcium augmente, plus l'efficacité du lévofolinate de calcium à contrecarrer la toxicité diminue.
La possibilité que le patient prenne un autre traitement pouvant interagir avec le méthotrexate (par exemple, tout médicament pouvant interférer avec l'élimination du méthotrexate ou pouvant se lier à l'albumine sérique) doit toujours être prise en compte lorsque des anomalies des tests de laboratoire ou des toxicités cliniques sont observées.
Ce médicament contient du sodium.
Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c’est-à-dire « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
· Phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone
Diminution des concentrations plasmatiques des anticonvulsivants inducteurs enzymatiques, par augmentation de leur métabolisme hépatique dont les folates représentent un des cofacteurs.
Surveillance clinique, éventuellement des concentrations plasmatiques et, adaptation, s'il y a lieu, de la posologie de l'antiépileptique pendant la supplémentation folique et après son arrêt (voir aussi rubriques 4.4 et 4.8).
Associations à prendre en compte
· 5‑fluorouracile, tegafur, capécitabine
Potentialisation des effets, à la fois cytostatiques et indésirables, du 5‑fluorouracile.
L’utilisation concomitante de lévofolinate de calcium et de 5‑fluorouracile a été montrée comme augmentant l’efficacité et la toxicité du 5‑fluorouracile (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
En clinique, les données, provenant d'études bien conduites, menées chez la femme enceinte ou allaitante sont insuffisantes. Chez l'animal, avec le lévofolinate de calcium, les études de toxicité sur la reproduction n'ont pas été menées. Rien n'indique que l'acide folique induit des effets nocifs lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
Pendant la grossesse, le méthotrexate ne doit pas être administré qu'en cas d'indications strictes, pour lesquelles les bénéfices du médicament pour la mère doivent être évalués vis-à-vis du danger potentiel pour le fœtus. Si un traitement par le méthotrexate ou un autre antagoniste des folates est initié malgré la grossesse ou l'allaitement, il n'existe pas de limitation à l'utilisation du lévofolinate de calcium pour diminuer leur toxicité ou contrecarrer leurs effets.
L'utilisation du 5-fluorouracile est généralement contre‑indiquée pendant la grossesse et est contre‑indiquée pendant l'allaitement; ceci s'applique aussi à l'utilisation combinée du lévofolinate de calcium et du 5-fluorouracile.
Veuillez‑vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les médicaments contenant du méthotrexate, d'autres antagonistes des folates et du 5‑fluorouracile.
Le lévofolinate de calcium peut passer dans le lait maternel.
Le lévofolinate de calcium peut être utilisé pendant l’allaitement si nécessaire en fonction des indications thérapeutiques, uniquement si les bénéfices du médicament pour la mère sont plus importants que le danger potentiel pour le fœtus.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables sont classées en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, <1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Quelle que soit l’indication
Troubles du système immunitaire
Très rare : réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et de l'urticaire.
Troubles psychiatriques
Rare : insomnies, agitation et dépression après de fortes doses.
Troubles gastro‑intestinaux
Rare : troubles gastro‑intestinaux après de fortes doses.
Troubles neurologiques
Rare : augmentation de la fréquence des crises chez les patients épileptiques (voir aussi rubrique 4.5).
Troubles généraux et réactions au site d'injection
Peu fréquent : de la fièvre a été observée après l'administration d'une solution injectable de lévofolinate de calcium.
En association avec le 5-fluorouracile
En association avec le 5-fluorouracile, les effets indésirables sont fonction de la dose et du schéma d’administration du 5-fluorouracile.
Quelques soit le schéma posologique
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée : hyperammoniémie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Très fréquent : aplasie médullaire, incluant des cas d’issue fatale
Troubles généraux et anomalies au site d’administration :
Très fréquent : mucite, incluant stomatite et cheilite. Des décès sont survenus à la suite de mucites.
Affection de la peau et du tissu sous‑cutané
Fréquent : érythro‑dysesthésie palmo‑plantaire
Schéma mensuel:
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent : vomissements et nausées
Troubles généraux et affections au site d'administration
Très fréquent : toxicité au niveau des muqueuses (sévère)
Pas d'augmentation des autres toxicités induites par le 5‑fluorouracile (exemple neurotoxicité).
Schéma hebdomadaire:
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent (> 10%): diarrhées avec un haut grade de toxicité, et déshydratations, pouvant conduire à une hospitalisation, et pouvant conduire au décès.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Cependant, des quantités excessives de lévofolinate de calcium peuvent annuler l'effet chimiothérapeutique des antagonistes de l'acide folique.
Lorsqu'un surdosage de l'association 5‑fluorouracile/lévofolinate de calcium se produit, les instructions en cas de surdosage en 5‑fluorouracile doivent être suivies.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
L'acide folinique, dérivé de l'acide L-glutamique, est un mélange racémique de dérivés dextrogyre et lévogyre.
LEVOFOLINATE DE CALCIUM ZENTIVA contient du lévofolinate de calcium qui est la forme lévogyre (L), forme active du racémique DL-acide folinique. Une dose d'isomère L correspond à la moitié de la dose du composé racémique DL.
L'efficacité et les effets indésirables de l'isomère L sont identiques à ceux du composé racémique. Le lévofolinate de calcium est fréquemment utilisé pour diminuer la toxicité et contrecarrer l'action des antagonistes des folates, tels que le méthotrexate. Le lévofolinate de calcium et les antagonistes des folates partagent le même vecteur de transport membranaire et entrent en compétition pour le transport à l'intérieur des cellules, en stimulant l'efflux des antagonistes des folates. Il protège aussi les cellules des effets des antagonistes des folates par restauration du pool réduit en folates. Le lévofolinate de calcium sert de source pré‑réduite de H4‑ folate; il peut par conséquent éviter le blocage des antagonistes des folates et être une source pour les diverses formes de coenzymes de l'acide folique. Le lévofolinate de calcium est aussi fréquemment utilisé dans la modulation biochimique de la fluoropyridine (5‑FU) pour augmenter son activité cytotoxique. Le 5‑FU inhibe la thymidylate synthase (TS), une enzyme clef impliquée dans la biosynthèse de la pyrimidine, et le lévofolinate de calcium favorise l'inhibition de la TS en augmentant le pool de folate intracellulaire, stabilisant ainsi le complexe 5FU‑TS et augmentant l'activité. Enfin, le lévofolinate de calcium en intraveineux peut être administré pour la prévention et le traitement d'un déficit en folates quand celui‑ci ne peut être évité ou corrigé par l'administration d'acide folique par voie orale. Cela peut être le cas lors d'une nutrition parentérale totale et dans le cas de troubles sévères de malabsorption. Il est aussi indiqué pour le traitement des anémies mégaloblastiques dues à une déficience en acide folique, lorsque l'administration par voie orale est impossible.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
5.3. Données de sécurité préclinique
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
18 mois.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant dilution: à conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C (au réfrigérateur).
Conserver les ampoules ou les flacons dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. Toutefois, la solution est stable pendant un mois à une température ne dépassant +25°C.
Après dilution dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %: la stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 36 heures à 25°C, à l'abri de la lumière.
Toutefois d'un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 12 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, à l'abri de la lumière (ampoule ou flacon conservé dans l'emballage extérieur d'origine).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2,5 ml de solution en ampoule en verre incolore (type I) de 5 ml ; boîte de 1, 5 ou 10.
2,5 ml de solution en flacon en verre brun (type I) fermé par un bouchon en chlorobutyle et une capsule ; boîte de 1, 5 ou 10.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Ce médicament peut être dilué dans du chlorure de sodium 0,9 % ou du glucose 5 %.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
35 RUE DU VAL DE MARNE
75013 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP 363 837‑0: 2,5 ml en ampoule (verre); boîte de 1. Non commercialisé.
· CIP 384 561‑4 ou 34009 384 561 4 1: 2,5 ml en ampoule (verre); boîte de 5.
· CIP 363 839‑3: 2,5 ml en ampoule (verre); boîte de 10. Non commercialisé.
· CIP 369 558‑6: 2,5 ml en flacon (verre); boîte de 1. Non commercialisé.
· CIP 384 409‑8 ou 34009 384 409 8 0: 2,5 ml en flacon (verre); boîte de 5.
· CIP 369 560‑0: 2,5 ml en flacon (verre); boîte de 10. Non commercialisé.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
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