ANSM - Mis à jour le : 26/01/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MEROPENEM KALCEKS 500 mg, poudre pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méropénèm.......................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de Méropénèm trihydraté

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon contient approximativement 45 mg de sodium (sous forme de carbonate de sodium).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable/pour perfusion.

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

MEROPENEM KALCEKS est indiqué chez l’adulte et l’enfant de plus de 3 mois dans le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

· Pneumonies sévères, y compris les pneumonies acquises à l’hôpital et sous ventilation mécanique,

· Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose,

· Infections des voies urinaires compliquées,

· Infections intra-abdominales compliquées,

· Infections intra- et post‑partum,

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous,

· Méningites bactériennes aiguës.

MEROPENEM KALCEKS peut être utilisé pour le traitement des patients neutropéniques fébriles dont l’origine bactérienne est suspectée.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée, ou suspectée d’être associée à l’une des infections listées ci-dessus.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Des recommandations générales sur les doses à administrer sont mentionnées dans les tableaux ci‑dessous.

La dose de Méropénèm à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte du type et de la sévérité de l’infection à traiter, ainsi que de la réponse clinique.

Des doses allant jusqu’à 2 g trois fois par jour chez l‘adulte et l’adolescent, de même que des doses allant jusqu’à 40 mg/kg trois fois par jour chez l‘enfant, peuvent être particulièrement adaptées au traitement de certains types d’infections comme les infections dues à des espèces bactériennes moins sensibles (par ex. : Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ou des infections très sévères.

Pour le traitement de patients avec une insuffisance rénale, le choix de la dose à administrer nécessite des considérations additionnelles (voir tableau 2, ci‑dessous).

Adultes et adolescents

Tableau 1 Recommandations posologiques générales

Le Méropénèm est généralement administré par perfusion intraveineuse d’environ 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6).

Il est également possible d’administrer des doses allant jusqu’à 1 g sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose de données limitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administration sous forme d’injection en bolus intraveineux d’une dose de 2 g chez l’adulte.

Insuffisance rénale

La dose à administrer doit être ajustée chez l’adulte et l’adolescent lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 51 mL/min, comme mentionné ci‑dessous. Lorsque la dose unitaire est de 2 g, les données disponibles pour soutenir ces ajustements posologiques, sont limitées.

Tableau 2 Doses recommandées pour les patients présentant une insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (mL/min)	Dose (établie à partir d’une fourchette de doses unitaires de 500 mg, 1 g ou 2 g, voir tableau ci-dessus)	Fréquence
26‑50	une dose unitaire	toutes les 12 heures
10‑25	moitié d’une dose unitaire	toutes les 12 heures
< 10	moitié d’une dose unitaire	toutes les 24 heures

Le Méropénèm est éliminé par hémodialyse et hémofiltration. La dose requise doit être administrée après la fin de la séance d’hémodialyse.

Il n’y a pas de recommandation posologique pour les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients âgés

Aucune adaptation de dose n’est nécessaire chez le patient âgé dont la fonction rénale est normale ou dont la clairance de la créatinine est supérieure à 50 mL/min.

Population pédiatrique

Enfants de moins de 3 mois

La sécurité d’emploi et l’efficacité du Méropénèm n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 3 mois, et aucun schéma posologique optimal n’a été établi. Cependant, des données pharmacocinétiques limitées suggèrent que le schéma de 20 mg/kg toutes les 8 heures peut être approprié (voir rubrique 5.2).

Enfants de 3 mois à 11 ans et pesant jusqu’à 50 kg

Les doses recommandées sont indiquées dans le tableau 3 ci‑dessous :

Tableau 3 Doses recommandées pour les enfants de 3 mois à 11 ans et pesant jusqu’à 50 kg

Enfants pesant plus de 50 kg

Administrer la posologie recommandée pour l’adulte.

Aucune expérience n’est disponible chez les enfants atteints d’insuffisance rénale.

Mode d’administration

Le Méropénèm est généralement administré par perfusion intraveineuse d’environ 15 à 30 minutes (voir rubriques 6.2, 6.3 et 6.6). Il est également possible d’administrer des doses de Méropénèm allant jusqu’à 20 mg/kg sous forme de bolus intraveineux en 5 minutes environ. On dispose de données limitées en termes de sécurité d’emploi sur l’administration sous forme d’injection en bolus intraveineux d’une dose de 40 mg/kg chez l’enfant.

Pour les instructions concernant la reconstitution/dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à tout autre agent antibactérien du groupe des carbapénèmes.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre antibiotique de la famille des bêta‑lactamines (par exemple, pénicillines ou céphalosporines).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le choix du Méropénèm pour traiter un patient doit répondre à la nécessité d’utiliser un carbapénème, en prenant en compte des critères comme la sévérité de l’infection, la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens disponibles, et le risque de sélectionner une bactérie résistante aux carbapénèmes.

Résistance des Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter spp.

La résistance aux pénèmes des Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. varie au sein de l’Union Européenne. Les prescripteurs doivent prendre en considération la prévalence locale de la résistance de ces bactéries aux pénèmes.

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tous les antibiotiques de la famille des bêta‑lactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été rapportées (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Les patients présentant un antécédent d’hypersensibilité aux antibiotiques du groupe des carbapénèmes, pénicillines ou autres antibiotiques de la famille des bêta‑lactamines, peuvent aussi être hypersensibles au Méropénèm. Avant de débuter un traitement par le Méropénèm, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réactions d’hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des bêta‑lactamines.

En cas de réaction allergique grave, le traitement doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être mises en place. Les effets cutanés sévères (EICS), tels que le syndrome de Stevens‑Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), les réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), l'érythème polymorphe (EP) et la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés chez des patients recevant du Méropénèm (voir rubrique 4.8). Si des signes et des symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le Méropénèm doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être envisagé.

Colites associées aux antibiotiques

Des colites pseudomembraneuses et des colites associées aux antibiotiques ont été rapportées avec pratiquement tous les antibiotiques, y compris le Méropénèm, et la sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à celle mettant en jeu le pronostic vital. Par conséquent, ce diagnostic doit être envisagé chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de Méropénèm (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement avec le Méropénèm et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridioides difficile, doivent être envisagés. Des médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été peu fréquemment rapportées lors du traitement par les carbapénèmes, y compris le Méropénèm (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Une attention particulière doit être portée à la surveillance de la fonction hépatique lors du traitement par le Méropénèm en raison du risque de toxicité hépatique (dysfonctionnement hépatique avec cholestase et cytolyse) (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients présentant une pathologie hépatique : chez les patients ayant des troubles hépatiques préexistants, il convient de surveiller leur fonction hépatique pendant le traitement par le Méropénèm. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs)

Le test de Coombs direct ou indirect peut donner un résultat positif pendant le traitement avec le Méropénèm.

Utilisation concomitante d’acide valproïque/valproate de sodium/valpromide

L’utilisation concomitante de Méropénèm et d’acide valproïque/valproate de sodium/valpromide est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Excipients

Ce médicament contient approximativement 45 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2,25 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction médicamenteuse spécifique n’a été réalisée avec d’autres substances que le probénécide. Le probénécide entre en compétition avec le Méropénèm au niveau de la sécrétion tubulaire et inhibe de ce fait l’excrétion rénale du Méropénèm, ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie d’élimination et de la concentration plasmatique du Méropénèm. Une attention particulière est requise si le probénécide est co‑administré avec le Méropénèm.

L’effet potentiel du Méropénèm sur la liaison aux protéines plasmatiques ou sur le métabolisme de d’autres médicaments n’a pas été étudié. Toutefois, cette liaison est suffisamment faible pour qu’aucune interaction ne soit attendue avec d’autres composés en rapport avec ce mécanisme.

Des diminutions de taux sanguins d’acide valproïque ont été rapportées au cours d’une co‑administration avec des carbapénèmes, aboutissant à une diminution de 60‑100 % des taux d’acide valproïque en environ deux jours. En raison de la survenue rapide et l’importance de cette diminution, l’association d’acide valproïque/valproate de sodium/valpromide aux carbapénèmes n’est pas gérable en pratique clinique et par conséquent, la co‑administration doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée d’antibiotiques et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l’activité d’anticoagulants oraux tels la warfarine a été mise en évidence chez un grand nombre de patients recevant concomitamment des antibiotiques. Le risque peut varier selon l’infection sous‑jacente, l’âge et l’état général du patient, ce qui rend la part de l’antibiotique dans l’augmentation de l’INR (International Normalised Ratio) difficile à évaluer. Il est recommandé de contrôler fréquemment l’INR pendant et juste après l’administration simultanée d’un antibiotique et d’un anticoagulant oral.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données concernant l’utilisation de Méropénèm chez les femmes enceintes.

Des études menées chez l’animal n’ont pas montré d’effet délétère direct ou indirect sur la toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Méropénèm pendant la grossesse.

Allaitement

Il a été rapporté que des petites quantités de Méropénèm passent dans le lait maternel. Le Méropénèm ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes sauf si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le bébé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’est disponible. Cependant, lors de la conduite des véhicules et l’utilisation des machines, il doit être pris en considération que des céphalées, des paresthésies et des convulsions ont été rapportées sous Méropénèm.

4.8. Effets indésirables  

Chez 4 872 patients ayant eu 5 026 expositions au Méropénèm, les effets indésirables liés au Méropénèm les plus fréquemment rapportés ont été la diarrhée (2,3 %), des éruptions cutanées (1,4 %), des nausées/vomissements (1,4 %) et une inflammation au site d’injection (1,1 %). Concernant les tests de laboratoire, les effets indésirables liés au Méropénèm les plus fréquemment rapportés sont la thrombocytose (1,6 %) et l’augmentation des enzymes hépatiques (1,5‑4,3 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont classés par Système Organe Classe et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables

Population pédiatrique

Le Méropénèm est autorisé chez les enfants de plus de 3 mois. Il n’a pas été mis en évidence d’augmentation du risque de survenue d’effets indésirables chez les enfants au vu des données limitées disponibles. Tous les cas rapportés étaient compatibles avec des événements observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Un surdosage relatif est possible chez les patients atteints d’insuffisance rénale si la posologie n’est pas ajustée comme décrit dans la rubrique 4.2. Une expérience limitée depuis la commercialisation indique que si des effets indésirables surviennent à la suite d’un surdosage, ils concordent avec le profil d’effets indésirables décrit à la rubrique 4.8, sont généralement d’intensité légère et disparaissent à l’arrêt du traitement ou lors d’une diminution de dose. Des traitements symptomatiques doivent être envisagés.

Chez les sujets dont la fonction rénale est normale, l’élimination rénale sera rapide (voir rubrique 5.2).

L’hémodialyse supprimera le Méropénèm et son métabolite.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH02

Mécanisme d’action

Le Méropénèm exerce son activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne des bactéries à Gram positif et à Gram négatif après fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD)

Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta‑lactamines, le temps durant lequel les concentrations du Méropénèm dépasse la CMI (T > CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. Dans les modèles précliniques, le Méropénèm a montré une activité lorsque les concentrations plasmatiques étaient supérieures à la CMI du Méropénèm sur les bactéries concernées pour approximativement 40 % de l’intervalle d’administration. Cet objectif n’a pas été démontré cliniquement.

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne au Méropénèm peut résulter :

(1) d’une diminution de la perméabilité de la membrane externe des bactéries à Gram négatif (en raison d’une diminution de la production de porines),

(2) d’une diminution de l’affinité pour les PLP cibles,

(3) d’une augmentation de l’expression des composants de la pompe à efflux,

(4) d’une production de bêta‑lactamases qui peuvent hydrolyser les carbapénèmes.

Des foyers localisés d’infections dues à des bactéries résistantes aux carbapénèmes ont été rapportés dans l’Union Européenne.

Il n’existe pas de résistance croisée entre le Méropénèm et les antibiotiques de la famille des quinolones, aminosides, macrolides et tétracyclines. Cependant, certaines bactéries peuvent présenter une résistance à plus d’une classe d’antibactériens lorsque le mécanisme impliqué inclut une imperméabilité et/ou une ou plusieurs pompes à efflux.

Concentrations critiques

Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) critiques établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5 CMI de l’EUCAST pour le Méropénèm (2022‑01‑01, v 12.0)

¹ La sensibilité des staphylocoques aux carbapénèmes est déduite de leur sensibilité à la cefoxitine.

² La sensibilité des streptocoques des groupes A, B, C et G est déduite de la sensibilité à la benzylpénicilline.

³ Les isolats résistants sont très rares ou n’ont pas été signalés à ce jour. Les tests d’identification et de sensibilité à l’antimicrobien sur ces isolats doivent être répétés et, si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.

⁴ Les concentrations critiques pour les infections systémiques graves à N. meningitidis (méningite avec ou sans septicémie) ont été déterminés pour le Méropénèm seulement.

⁵ Certains isolats avec une CMI de 1 mg/L peuvent porter le gène cfiA.

-- = Test de sensibilité non recommandé car l’espèce n’est pas une cible de ce médicament. Des isolats peuvent être rapportés comme R sans test préalable.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé lorsque l’intérêt du médicament dans certains types d’infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Le tableau suivant listant les pathogènes a été établi à partir de l’expérience clinique et des recommandations thérapeutiques.

^$ Espèces présentant une sensibilité naturellement intermédiaire

^£ Tous les staphylocoques résistants à la méticilline sont résistants au Méropénèm

^† Taux de résistance ≥ 50 % dans un ou plusieurs pays de l’UE

Morve et mélioïdose : l’utilisation du Méropénèm chez l’homme est basée sur les données de sensibilité in vitro pour B. mallei et B. pseudomallei et sur des données limitées chez l’homme. Les médecins traitants devront se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la morve et de la mélioïdose.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chez les sujets sains, la demi‑vie plasmatique moyenne est d’environ 1 heure ; le volume moyen de distribution est d’environ 0,25 L/kg (11‑27 litres) et la clairance moyenne est de 287 mL/min à 250 mg, diminuant à 205 mL/min à 2 g. Des doses de 500, 1 000 et 2 000 mg perfusées en 30 minutes donnent des valeurs de C_max moyennes d’environ 23, 49 et 115 microgrammes/mL respectivement ; les valeurs d’ASC correspondantes ont été de 39,3 ; 62,3 et 153 microgrammes.h/mL. Après perfusion pendant 5 minutes, les valeurs de C_max sont de 52 et 112 microgrammes/mL après administration de doses de 500 et 1 000 mg, respectivement. Lorsque plusieurs doses sont administrées à 8 heures d’intervalle à des sujets dont la fonction rénale est normale, il n’y a pas d’accumulation du Méropénèm.

Une étude portant sur 12 patients auxquels ont été administrés 1 000 mg de Méropénèm toutes les 8 heures après une intervention chirurgicale pour infections intra‑abdominales a montré que la C_max et la demi‑vie étaient comparables à celles observées chez les sujets normaux, mais que le volume de distribution était plus important 27 litres.

Distribution

La liaison moyenne du Méropénèm aux protéines plasmatiques a été d’environ 2 % et était indépendante de la concentration. Après administration rapide (5 minutes ou moins), la pharmacocinétique est bi‑exponentielle mais ceci est moins net après une perfusion de 30 minutes. Il a été montré que le Méropénèm pénètre bien dans plusieurs liquides et tissus de l’organisme, notamment les poumons, les sécrétions bronchiques, la bile, le liquide céphalorachidien, les tissus gynécologiques, la peau, les fascias, les muscles et les exsudats péritonéaux.

Biotransformation

Le Méropénèm est métabolisé par hydrolyse du noyau bêta‑lactame générant un métabolite inactif sur le plan microbiologique. In vitro, le Méropénèm est moins sensible à l’hydrolyse par la déshydropeptidase‑I (DHP‑I) humaine comparé à l’imipénème et il n’est donc pas nécessaire de co‑administrer un inhibiteur de la DHP‑I.

Élimination

Le Méropénèm est principalement excrété sous forme inchangée par les reins ; environ 70 % (50‑75 %) de la dose est excrété sous forme inchangée en 12 heures. Vingt‑huit pour cent (28 %) supplémentaires ont été retrouvés sous la forme du métabolite microbiologiquement inactif. L’élimination fécale représente seulement environ 2 % de la dose. La clairance rénale mesurée et l’effet du probénécide montrent que le Méropénèm subit une filtration et une sécrétion tubulaire.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale aboutit à une élévation de l’ASC plasmatique et un allongement de la demi‑vie du Méropénèm. L’ASC est multipliée par 2,4 chez les patients avec une insuffisance modérée (ClCr 33‑74 mL/min), par 5 chez les patients avec une insuffisance sévère (ClCr 4‑23 mL/min) et par 10 chez les patients sous hémodialyse (ClCr < 2 mL/min) comparativement aux sujets sains (ClCr > 80 mL/min). L’ASC du métabolite à noyau ouvert microbiologiquement inactif a aussi été considérablement augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une adaptation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère (voir rubrique 4.2).

Le Méropénèm est éliminé par hémodialyse avec une clairance durant la séance d’hémodialyse d’environ 4 fois supérieure à celle des patients anuriques.

Insuffisance hépatique

Une étude chez des patients présentant une cirrhose alcoolique ne montre aucun effet de la pathologie hépatique sur la pharmacocinétique du Méropénèm après administration de doses répétées.

Patients adultes

A fonction rénale équivalente, les études de pharmacocinétique réalisées chez des patients n’ont montré aucune différence pharmacocinétique significative par rapport aux sujets sains. Un modèle de population développé à partir des données obtenues chez 79 patients atteints d’infection intra‑abdominale ou de pneumonie a montré une dépendance du volume central vis‑à‑vis du poids et de la clairance vis‑à‑vis de la clairance de la créatinine et de l’âge.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique, chez les nourrissons et les enfants atteints d’infection, à des doses de 10, 20 et 40 mg/kg, a montré des valeurs de C_max proches des celles observées chez les adultes après administration de doses de 500, 1 000 et 2 000 mg respectivement. La comparaison a montré une pharmacocinétique cohérente entre les doses et les demi‑vies similaires à celles observées chez les adultes, chez tous les enfants sauf les sujets les plus jeunes (< 6 mois : t ½ = 1,6 heures). Les valeurs moyennes de clairance du Méropénèm ont été de 5,8 mL/min/kg (6‑12 ans), 6,2 mL/min/kg (2‑5 ans), 5,3 mL/min/kg (6‑23 mois) et 4,3 mL/min/kg (2‑5 mois). Environ 60 % de la dose est excrété dans l’urine en 12 heures, sous forme de Méropénèm et 12 % est excrété sous forme du métabolite. Les concentrations de Méropénèm dans le LCR d’enfants atteints de méningite correspondent à environ 20 % des concentrations plasmatiques, mais on observe une variabilité interindividuelle significative.

La pharmacocinétique du Méropénèm chez les nouveau‑nés nécessitant un traitement anti‑infectieux a mis en évidence une clairance plus élevée chez les nouveau‑nés plus âgés ou d'un âge gestationnel plus élevé, avec une demi‑vie moyenne globale de 2,9 heures. Une simulation de Monte Carlo basée sur un modèle de pharmacocinétique de population a montré qu’un schéma de doses de 20 mg/kg toutes les 8 heures entraînait un T > CMI de 60 % pour P. aeruginosa chez 95 % des nouveau‑nés prématurés et chez 91 % des nouveau‑nés à terme.

Sujets âgés

Les études de pharmacocinétique réalisées chez des sujets âgés en bonne santé (65‑80 ans) ont montré une diminution de la clairance plasmatique corrélée à une diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âge et une diminution moins importante de la clairance non rénale. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés, sauf en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études réalisées sur l’animal montrent que les reins tolèrent bien le Méropénèm. Des études réalisées chez la souris et chez le chien montrent des lésions des tubules rénaux aux doses de 2 000 mg/kg et plus après une administration unique, et chez les singes à une dose de 500 mg/kg dans une étude de 7 jours.

Le Méropénèm est généralement bien toléré par le système nerveux central. Des effets ont été observés dans des études de toxicité aiguë chez les rongeurs à des doses supérieures à 1 000 mg/kg. La DL₅₀ du Méropénèm en IV chez les rongeurs est supérieure à 2 000 mg/kg.

Au cours d’études de doses répétées de 6 mois, les effets observés sont mineurs, incluant une diminution des paramètres érythrocytaires chez les chiens.

Aucun potentiel mutagène n’a été mis en évidence dans les tests conventionnels de génotoxicité, les études de reprotoxicité n’ont montré aucun effet sur la reproduction et sur le développement du fœtus (tératogénicité) chez les rats jusqu’à une dose de 750 mg/kg et chez les singes jusqu’à 360 mg/kg.

Des études de toxicité juvénile ont montré un profil de tolérance similaire à celui des études conduites chez l’adulte. La formulation intraveineuse du Méropénèm est bien tolérée chez l’animal.

Le métabolite du Méropénèm a montré le même profil de toxicité que celui de la molécule mère au cours des études menées sur l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carbonate de sodium

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

Injection intraveineuse par bolus

Une solution reconstituée pour une injection intraveineuse doit être utilisé immédiatement. L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de l’injection intraveineuse ne doit pas dépasser une heure.

Perfusion intraveineuse

La solution reconstituée doit être diluée immédiatement après la reconstitution. L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser une heure.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre incolore fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle recouvert d'un joint en aluminium et d'une capsule flip‑off en plastique violet.

Les flacons sont placés dans un emballage extérieur.

Présentations : 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Chaque flacon est à usage unique.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l’administration de la solution.

Injection intraveineuse par bolus

Le Méropénèm à utiliser pour une injection intraveineuse par bolus, doit être reconstitué avec de l’eau stérile pour préparations injectables pour obtenir une concentration finale de 50 mg/mL.

Le temps de reconstitution ne dépasse pas 2 minutes.

Perfusion intraveineuse

Pour perfusion intraveineuse, les flacons contenant du Méropénèm peuvent être reconstitués directement avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour perfusion ou une solution de glucose à 50 mg/mL (5 %) pour perfusion et dilués avec le même diluant jusqu’à la concentration finale de 1 à 20 mg/mL.

Après reconstitution

Le produit après reconstitution est une solution limpide, incolore à jaune.

Le pH de la solution après reconstitution est de 7,3 à 8,3.

La solution doit être agitée avant utilisation. Les solutions doivent être inspectées visuellement pour détecter la présence de particules et de décoloration avant administration. Seule une solution limpide, incolore à jaune, exempte de particules, doit être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

AS KALCEKS

KRUSTPILS IELA 71E

RĪGA, LV‑1057

LETTONIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 687 0 4 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 687 1 1 : Poudre en flacon (verre). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.

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