ANSM - Mis à jour le : 20/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CAVERJECT 20 microgrammes/1 ml, lyophilisat et solution pour usage parentéral

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Alprostadil....................................................................................................................... 20,00 mcg

Pour une ampoule ou une seringue pré-remplie.

Excipients à effet notoire : alcool benzylique, sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de solution reconstituée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Lyophilisat et solution pour usage parentéral.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Induction pharmacologique de l'érection.

CAVERJECT n’est pas indiqué chez l’enfant (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi, alcool benzylique).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie est strictement individuelle et doit être déterminée au préalable par un test.

La dose d'essai initiale est comprise entre 5 microgrammes et 20 microgrammes, la dose doit être ajustée pour permettre au patient d'être en érection complète 5 à 10 minutes après l'injection.

L'érection ne doit pas durer plus d'une heure.

Si le malade ne présente pas d'érection suffisante à la dose initiale, celle-ci peut être majorée par paliers de 5 microgrammes jusqu'à 20 microgrammes d'alprostadil.

Ne pas administrer plus d'une injection par jour, le rythme maximal des injections étant de deux par semaine avec un intervalle d'au moins 24 heures entre les injections.

La dose maximale individuelle par injection est de 20 microgrammes.

La première injection doit obligatoirement être effectuée en milieu médical, les auto-injections dans le corps caverneux ne seront effectuées par le patient qu'au terme d'un apprentissage de la technique d'injection.

Une fois que le médecin aura expliqué le mode d'injection à son patient et aura déterminé la dose efficace, des auto-administrations pourront être faites par le patient à son domicile.

Le malade ne doit injecter que la dose optimale individuelle déterminée pour lui.

Il convient d'interdire au patient d'augmenter sa dose individuelle de son propre chef.

Après mélange, la solution est administrée par voie intra-caverneuse stricte.

Utiliser une seringue et une aiguille stérile pour toute nouvelle injection.

La solution reconstituée est destinée à un usage unique, et ne doit pas être réutilisée pour une nouvelle injection.

Mode d’administration

Voie intra-caverneuse stricte, chez l'homme adulte.

4.3. Contre-indications  

L'administration de cette forme d'alprostadil est contre-indiquée par la voie veineuse.

L'alprostadil par voie intra-caverneuse ne doit pas être administré :

· Chez les sujets ayant une hypersensibilité à la substance active, aux prostaglandines ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Chez les sujets prédisposés au priapisme du fait de certaines affections comme une drépanocytose, ou un trait drépanocytaire, un myélome multiple ou une leucémie ;

· Chez les sujets présentant une déformation anatomique du pénis, telle qu'une incurvation pénienne, une fibrose des corps caverneux ou la maladie de La Peyronie ;

· Chez les sujets ayant un implant pénien ;

· Chez les sujets chez qui une activité sexuelle est déconseillée ou contre-indiquée ;

· Chez la femme et l'enfant en raison de l'indication thérapeutique.

En raison du passage de l'alprostadil dans le sperme et le liquide séminal, le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les raisons médicales sous-jacentes de la dysfonction érectile doivent être diagnostiquées et traitées avant de débuter un traitement avec l'alprostadil.

Mises en garde spéciales

CAVERJECT doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire et cérébro-vasculaire.

L'alprostadil peut provoquer une érection prolongée voire un priapisme, une fibrose des corps caverneux, des douleurs.

Afin de minimiser le risque, la dose efficace la plus faible devra être déterminée.

Priapisme

Un priapisme (érection de plus de six heures) peut survenir à la suite de l’administration intra-caverneuse d'alprostadil. Le traitement d’un priapisme devra être initié dans les 6 heures au plus tard (voir rubrique 4.9).

Le patient sera prévenu qu'en cas d'érection rigide prolongée de plus de 4 heures, il est indispensable de contacter immédiatement un médecin traitant, ou avoir recours à une assistance médicale afin qu'un traitement adapté puisse être mis en place. La prise en charge du priapisme devra se faire en accord avec les pratiques médicales établies.

Il sera vivement recommandé au patient :

de conserver sur lui le numéro de téléphone du praticien en charge de ce traitement ;

de faire un apprentissage dans un centre spécialisé en cas d'utilisation en auto-injection.

Fibrose pénienne

Une érection douloureuse est davantage susceptible de se produire chez les patients présentant des déformations anatomiques du pénis, telles qu'une angulation pénienne, un phimosis, une fibrose des corps caverneux, une maladie de La Peyronie ou des plaques.

Une fibrose pénienne, y compris une angulation, une fibrose des corps caverneux, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie, peuvent survenir à la suite de l'administration intra-caverneuse d'alprostadil. L'incidence de la fibrose peut augmenter avec la durée d'utilisation.

Un suivi régulier des patients, comprenant un examen minutieux du pénis, à la recherche de signes de fibrose pénienne ou de maladie de La Peyronie est fortement recommandé.

L'alprostadil n'est pas destiné à être associé à un autre traitement de l’insuffisance érectile (voir également rubrique 4.5).

Le traitement par alprostadil devra être interrompu en cas d’apparition chez les patients d’angulation pénienne, d’une fibrose des corps caverneux ou de maladie de La Peyronie.

Maladies sexuellement transmissibles et maladies transmises par le sang, notamment le VIH

Chez certains patients, l'injection d'alprostadil peut provoquer un léger saignement au site d'injection. Celui-ci pourrait favoriser la transmission à leur partenaire d’une maladie à diffusion hématogène.

Autres

Il est conseillé d'éviter l'utilisation de l'alprostadil chez les patients ayant présenté un accident cardiovasculaire dans les trois mois précédents et dont l'état cardiovasculaire n'est pas stabilisé.

Précautions d'emploi

Une attention particulière sera apportée au traitement des patients présentant avant le traitement : des lésions cicatricielles du corps caverneux (fibrose/nodule), une angulation pénienne ou une maladie de La Peyronie, une douleur pouvant être ressentie au moment de l'érection.

Les patients ayant des troubles de la coagulation sont à surveiller plus particulièrement sur le plan biologique et au niveau local. On conseillera au patient d'exercer une pression suffisante sur le point d'injection.

L’alprostadil devra être utilisé avec prudence en cas d’antécédents d’accidents ischémiques transitoires ou en cas de troubles cardio-vasculaires instables.

Le risque d'un usage abusif d'alprostadil devra être pris en considération en cas d’antécédents de troubles psychiatriques ou de toxicomanie.

Chez les patients souffrant de coronaropathie, d'insuffisance cardiaque congestive ou de maladie pulmonaire, la stimulation et les relations sexuelles peuvent conduire à des accidents cardiaques ou pulmonaires. L'alprostadil devra être utilisé avec précaution chez ces patients, qui devront envisager une activité sexuelle avec prudence.

Après les dix premières injections et par la suite à intervalles réguliers, le médecin évaluera à nouveau le traitement pour rechercher en particulier des effets indésirables locaux et procéder à un éventuel ajustement de la posologie.

Le malade ne doit injecter que la dose optimale individuelle déterminée pour lui.

Il convient d'interdire au patient d'augmenter sa dose individuelle de son propre chef.

Les solutions reconstituées d'alprostadil sont à usage unique. Le système d'injection/la seringue et la solution restante éventuelle doivent être éliminés correctement.

CAVERJECT contient de l'alcool benzylique pouvant entraîner des réactions d'hypersensibilité.

Toutes les sources d’alcool benzylique doivent être prises en compte dans l’apport journalier, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Ce médicament n’est indiqué que pour une injection intra-caverneuse. L’administration intraveineuse d’alcool benzylique, un conservateur, a été associée à des événements indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »).

La quantité minimale d’alcool benzylique susceptible d’entraîner une toxicité n’est pas connue.

Le risque de toxicité par l’alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité de détoxification hépatique du produit.

Les prématurés et les nouveau-nés de faibles poids ont davantage de risque de développer une telle toxicité. CAVERJECT n’est pas indiqué chez l’enfant.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml de solution reconstituée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

L’aiguille utilisée pour l’administration de CAVERJECT est très fine. Comme avec toutes les aiguilles très fines, l’aiguille peut se casser.

Des cas d’aiguilles se cassant, avec une partie de l’aiguille restant dans le pénis ont été rapportés, et dans certains cas, ont nécessité une hospitalisation et une opération chirurgicale pour la retirer.

Des instructions précises données au patient sur les techniques de manipulation appropriée et d’injection peuvent permettre de diminuer le risque de casser l’aiguille.

Les patients doivent être informés que si l’aiguille est tordue, elle ne doit pas être utilisée. Ils ne doivent pas non plus essayer de redresser une aiguille tordue. Ils doivent enlever l’aiguille de la seringue, la jeter, et fixer une nouvelle aiguille inutilisée et stérile à la seringue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les patients traités par un anticoagulant de type warfarine ou héparine peuvent présenter une tendance accrue au saignement après l’injection intra-caverneuse en raison de l'activité antiagrégante plaquettaire de l'alprostadil.

Les effets de l’association de l’alprostadil à d’autres traitements de l’insuffisance érectile (par exemple : sildénafil) ou à d’autres médicaments inducteurs de l’érection (par exemple : papavérine) n’ont pas fait l’objet d’études formelles. De telles substances ne devront pas être utilisées en association avec l’alprostadil en raison du risque d’induction d’érections prolongées.

Les produits sympathomimétiques peuvent diminuer l’effet de l’alprostadil.

L’alprostadil peut augmenter les effets des agents anti-hypertenseurs, des vasodilatateurs, des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

En raison du passage de l'alprostadil dans le sperme et le liquide séminal, le traitement devra être évité chez un patient dont la partenaire est enceinte ou susceptible de l'être.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'alprostadil ne devrait avoir aucune influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté après injection intra-caverneuse a été une douleur pénienne. 30 % des patients ont signalé une douleur au moins une fois. Une douleur a été associée à 11 % des injections. Dans la plupart des cas, la douleur était d'intensité légère à modérée. Chez 3 % des patients, la douleur a entraîné l'arrêt du traitement.

Une fibrose pénienne, dont une angulation, des nodules fibreux et une maladie de La Peyronie, a été rapportée chez 3 % des patients ayant participé aux essais cliniques. Dans une étude au cours de laquelle la période des auto-injections allait jusqu'à 18 mois, l'incidence de la fibrose pénienne a été plus élevée, de l'ordre de 8 %.

Des hématomes et des ecchymoses au point d'injection, davantage liés à la technique d'injection qu'aux effets de l'alprostadil, sont respectivement survenus chez 3 % et 2 % des patients.

Une érection prolongée (définie comme durant de 4 à 6 heures) a été signalée chez 4 % des patients. La fréquence du priapisme (défini comme une érection douloureuse durant plus de 6 heures) a été de 0,4 %. Dans la plupart des cas, la détumescence est survenue spontanément.

Les réactions indésirables rapportées pendant les essais cliniques et après la commercialisation sont présentées dans le tableau ci-dessous, selon les fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

D'autres effets indésirables ont été signalés :

· Dépôts d'hémosidérine dans le pénis,

· Injection dans l'urètre résultant d'une mauvaise technique d'injection,

· Hypotension orthostatique, arythmies cardiaques, étourdissements, céphalées,

· Collapsus pouvant être plus en rapport avec l'injection qu'avec les effets pharmacologiques de l'alprostadil.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des essais cliniques avec l'alprostadil. En cas de surdosage intra-caverneux, le patient devra être placé sous contrôle médical jusqu'à disparition de tout effet systémique et/ou l'obtention d'une détumescence. Toute manifestation systémique fera l'objet d'un traitement symptomatique, si nécessaire.

Les signes de toxicité sont un état dépressif, des selles molles ou une diarrhée et une respiration rapide.

Le traitement d’un priapisme (érection prolongée) devra avoir débuté au plus tard dans les 6 heures. Le traitement initial devra faire appel à une aspiration pénienne. En respectant les conditions d’asepsie, insérer une aiguille à ailettes de calibre 19 à 21 G dans le corps caverneux et aspirer 20 à 50 ml de sang. Il peut en résulter une détumescence du pénis. Si nécessaire, la manœuvre pourra être répétée de l'autre côté du pénis jusqu'à aspirer une quantité totale de 100 ml de sang. Si cette manœuvre reste inefficace, il est recommandé de pratiquer une injection intra-caverneuse d'un médicament alpha-adrénergique. Bien que la contre-indication habituelle de l'administration intra-caverneuse d'un vasoconstricteur ne s'applique pas au traitement du priapisme, la prudence est conseillée quand on opte pour cette solution. La pression artérielle et le pouls devront faire l’objet d’une surveillance continue tout au long de la procédure.

Une prudence extrême est nécessaire chez les patients atteints de coronaropathie, d'une hypertension non contrôlée, d'une ischémie cérébrale et chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase. Dans ce dernier cas, les moyens nécessaires à la prise en charge d'une poussée hypertensive devront être disponibles. Une solution de phényléphrine à 200 microgrammes/ml sera préparée ; 0,5 à 1,0 ml de cette solution seront injectés toutes les 5 à 10 minutes. De façon alternative, il est possible d'utiliser une solution d'adrénaline à 20 microgrammes/ml, l'injection pourra être suivie d'une nouvelle aspiration de sang à l'aide de la même aiguille à ailettes. Les doses maximales sont de 1 mg pour la phényléphrine et de 100 microgrammes pour l’adrénaline (5 ml de la solution). Il est également possible d’administrer du métaraminol ; il convient cependant de noter que des poussées hypertensives mortelles ont été signalées.

Si le priapisme persiste, un acte chirurgical d’urgence, pouvant comprendre l’établissement d’une dérivation, doit être envisagé.

La possibilité de survenue de tels incidents impose au patient d'avoir toujours avec lui le numéro de téléphone de l'équipe médicale qui a en charge son traitement et qui doit pouvoir le traiter en urgence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans les troubles de l’érection, code ATC : G04BE01.

L'alprostadil (ou Prostaglandine E1) appartient à une famille d'acides gras naturels ayant des effets pharmacologiques variés. La vasodilatation, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire et la stimulation des muscles lisses de l'intestin et de l'utérus sont parmi les effets les plus notables.

Des études in vitro et chez de nombreuses espèces animales ont permis de conclure aux propriétés relaxantes de l'alprostadil au niveau des corps caverneux.

Chez le singe, l'administration d'alprostadil augmente le flux de sang de l'artère caverneuse, le degré et la durée de relaxation du muscle lisse caverneux chez ce type d'animal étant dose-dépendant.

Chez l'homme, une injection intra-caverneuse d'alprostadil produit une érection.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Administré par voie intraveineuse, l'alprostadil disparaît rapidement de la circulation générale avec une demi-vie de l'ordre de 5 minutes.

L'alprostadil est fixé à plus de 95 % aux protéines plasmatiques mais cette fixation protéique à relativement faible affinité ne semble pas limiter le captage tissulaire puisqu'au premier passage les poumons captent 70 % de l'alprostadil.

L'alprostadil est éliminé en totalité par biotransformation au niveau de différents organes dont les poumons. Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs et excrétés en majorité par voie rénale.

Après injection intra-caverneuse, les concentrations dans les sinus d'alprostadil et de son métabolite primaire (15-oxo-13, 14,-dihydro-PGE1) sont élevées.

Le principe actif n'est pas retrouvé dans la circulation périphérique, et le taux de 15-oxo-13,14,-dihydro-PGE1 n'est pas significativement élevé après administration intra-caverneuse.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Après administration par voie parentérale, l’alprostadil présentait une activité pharmacologique systémique. Ces résultats ne sont pas considérés comme pertinents pour l’indication de dysfonction érectile car après injection intra-caverneuse, l’alprostadil n'est pas retrouvé dans la circulation périphérique.

Des études de cancérogénicité n’ont pas été réalisées. Une batterie standard d’études de génotoxicité n’a révélé aucun potentiel mutagène de l’alprostadil.

L’alprostadil, à des doses sous-cutanées allant jusqu’à 0,2 mg/kg/jour (97 fois la dose intracaverneuse maximale recommandée chez l’homme), n’a eu aucun effet indésirable sur la fonction de reproduction chez les rats mâles.

Au cours d’une étude d’irritation intracaverneuse à doses répétées d’une durée d’un an menée chez des singes mâles, aucun signe d’irritation pénienne ou de lésions tissulaires non péniennes liées au médicament n’a été observé. L’irritation observée chez les singes témoins et traités a été considérée comme le résultat de la procédure d’injection elle-même et a été réversible.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lyophilisat : lactose monohydraté, citrate de sodium, α-cyclodextrine.

Solution : alcool benzylique, eau pour préparation injectable.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant reconstitution : à conserver à une température inférieure à 25 °C.

Après reconstitution : la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

· lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en ampoule (verre) avec seringue et deux aiguilles;

· lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en ampoule (verre);

· lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en seringue pré-remplie (verre);

· lyophilisat en flacon (verre).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 338 066 4 4 : lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en ampoule (verre) avec seringue et deux aiguilles ; (boîte de 1).

· 34009 338 067 0 5 : lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en ampoule (verre) ; (boîte de 5).

· 34009 558 972 4 8 : lyophilisat en flacon (verre); (boîte de 10).

· 34009 339 635 2 1 : lyophilisat en flacon (verre) et 1 ml de solution en seringue pré-remplie (verre) avec 2 aiguilles (boîte de 1).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 30 septembre 1994

Date de dernier renouvellement : 30 mars 2009 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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