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RYLIGENCY 20 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 26/09/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

RYLIGENCY 20 mg/mL, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chaque millilitre de solution injectable contient 20 mg de chlorhydrate de lidocaïne.

Chaque seringue préremplie de 5 mL contient 100 mg de chlorhydrate de lidocaïne.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient du sodium

Chaque millilitre de solution injectable contient 2,0 mg de sodium, équivalent à 0,09 mmol.

Chaque seringue préremplie de 5 mL contient 10 mg de sodium, équivalent à 0,4 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide et incolore.

pH : 5,0 à 6,5

Osmolalité : 270 - 330 mOsm/Kg

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

Traitement des arythmies ventriculaires sévères chez l’adulte lorsqu’elles menaçent le pronostic vital d’après l’avis du médecin.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Adultes

La dose doit être ajustée en fonction des besoins individuels et de l’effet thérapeutique recherché.

Bolus :

La dose de charge habituelle est de 50 à 100 mg en bolus, soit 1 à 1,5 mg/kg de poids corporel de RYLIGENCY en injection intraveineuse directe, ce qui correspond approximativement à 2,5 - 5 mL ou 0,05 – 0,075 mL/kg de poids corporel.

La vitesse d’injection ne doit pas dépasser 25 à 50 mg/min, ce qui correspond approximativement à 1,25 – 2,5 mL/min.

Si l’effet thérapeutique de la première dose est insuffisant durant les 5 à 10 premières minutes, il est possible de renouveler l’injection une ou deux fois jusqu’à atteindre une dose maximale de 200 – 300 mg en 1 heure.

La dose maximale journalière en bolus est de 300 mg.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les patients doivent être surveillés car l’insuffisance rénale peut être responsable d’effets toxiques en raison de l’accumulation de métabolites actifs (voir rubriques 4.4 et 5.2). RYLIGENCY doit être utilisé avec précautions.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou d’insuffisance cardiaque

La dose doit être réduite de moitié au maximum chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque ou hépatique (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Chez les personnes âgées, les doses sont calculées individuellement en fonction de l’âge et du poids corporel du patient. Les doses peuvent nécessiter une adaptation car le débit cardiaque et le débit sanguin hépatique diminuent avec l’âge, impliquant une diminution de la clairance de la lidocaïne (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. La seringue préremplie n’est pas adaptée à une administration à la population pédiatrique ; la graduation ne permet pas une mesure exacte.

Mode d’administration

RYLIGENCY doit être administré en injection intraveineuse lente. La seringue préremplie ne convient pas à une utilisation avec un pousse-seringue.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active, aux anesthésiques locaux à liaison amide (par ex. prilocaïne, mépivacaïne et bupivacaïne) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Troubles de la conduction sévères (tels que blocs AV de type II-III) sans insertion d’un pacemaker.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Un surdosage peut entraîner des réactions toxiques systémiques.

L’administration de lidocaïne doit s’accompagner d’une surveillance continue de l’ECG, de la pression artérielle, de l’état de conscience et de la respiration. Une surveillance cardiologique minutieuse est requise en particulier en cas d’ajustement posologique du médicament anti-arythmique. Un équipement cardiologique d’urgence doit être disponible. Si un ou plusieurs paramètres indiquent une aggravation de la fonction cardiaque, il faut envisager une révision du traitement qui peut comprendre, si nécessaire, un arrêt du traitement par lidocaïne.

RYLIGENCY doit être utilisé avec précautions dans les cas suivants :

· épilepsie : les patients atteints de troubles épileptiques cérébraux doivent faire l’objet d’une surveillance très étroite afin de déceler toute manifestation symptomatique de troubles du système nerveux central. Même de faibles doses de lidocaïne peuvent entraîner une augmentation de la tendance aux convulsions ;

· hypovolémie ;

· insuffisance rénale ou hépatique ;

· myasthénie grave ;

· bloc de conduction cardiaque ;

· insuffisance cardiaque ou défaillance cardiaque ;

· dépression respiratoire ;

· choc sévère.

L’équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et à une réanimation en urgence doivent être disponibles.

En cas d’acidose, la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques est réduite et par conséquent, la concentration de lidocaïne libre est augmentée. L’effet de la lidocaïne peut donc être majoré en cas d’acidose.

Une hypokaliémie, une hypoxie et des troubles de l’équilibre acido-basique doivent être corrigés avant d’utiliser la lidocaïne chez des patients nécessitant de fortes doses d’antiarythmiques.

Remarque : Chez les patients sous anesthésie, les troubles du système nerveux central peuvent passer inaperçus et des effets indésirables cardiaques peuvent apparaître brutalement sans autres symptômes d’alerte antérieurs.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Interactions pharmacodynamiques

Antiarythmiques de classe I

L’administration simultanée de lidocaïne et d’autres antiarythmiques de classe I doit être évitée en raison du risque d’apparition d’effets indésirables cardiaques graves.

Autres antiarythmiques

Si la lidocaïne est associée à d'autres antiarythmiques tels que les bêta-bloquants ou les inhibiteurs calciques, l'effet inhibiteur sur la conduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire et sur la contractilité peut être renforcé.

Association à d’autres anesthésiques locaux

L’association de différents anesthésiques locaux peut entraîner des effets additifs sur le système cardiovasculaire et le système nerveux central.

Relaxants musculaires

L'effet des relaxants musculaires (par ex. le suxaméthonium) est prolongé par la lidocaïne.

Sédatifs, hypnotiques

La lidocaïne doit être administrée avec précaution aux patients recevant des sédatifs qui affectent également la fonction du SNC et qui peuvent donc altérer la toxicité de la lidocaïne. Il peut se produire un effet additif entre l'effet anesthésique local et les sédatifs ou hypnotiques.

Anesthésiques volatils

Si de la lidocaïne et des anesthésiques volatils sont administrés simultanément, les effets dépressifs des deux peuvent être intensifiés.

Médicaments pouvant abaisser le seuil convulsif

Comme la lidocaïne elle-même peut réduire le seuil convulsif, son administration concomitante avec d'autres médicaments abaissant le seuil convulsif (par ex. le tramadol ou le bupropion) peut augmenter le risque de convulsions.

Médicaments pouvant élever le seuil convulsif

L'administration simultanée de diazépam élève le seuil convulsif de la lidocaïne. Ceci doit être pris en compte lorsqu'on surveille les patients pour déceler d’éventuels signes de toxicité de la lidocaïne.

Vasoconstricteurs :

L'effet anesthésique local est prolongé par une association avec un vasoconstricteur, par exemple l'adrénaline. Si la lidocaïne est administrée en tant qu’agent antiarythmique, l'administration d'autres médicaments contenant de l'adrénaline ou de la noradrénaline peut entraîner une potentialisation des effets indésirables cardiaques.

Interactions pharmacocinétiques

La lidocaïne est principalement métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 et CYP 1A2 du cytochrome P 450 (voir la rubrique 5.2). Une administration concomitante avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs d'enzymes hépatiques, des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2, peut avoir une influence sur la pharmacocinétique de la lidocaïne et donc aussi sur son effet.

Inhibiteurs du CYP 3A4 et/ou de CYP 1A2

Une administration concomitante de lidocaïne et d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou du CYP1A2 peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de lidocaïne. Il a été signalé une augmentation des concentrations plasmatiques avec, par exemple :

· Amiodarone (inhibiteur de CYP3A4) : L'amiodarone diminue la puissance du métabolisme hépatique de la lidocaïne, ce qui entraîne un risque d'augmentation du taux de lidocaïne et, par conséquent, une augmentation de la toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendant et après le traitement par l'amiodarone.

· Cimétidine (inhibiteur de CYP3A4 et de CYP1A2) : Cimétidine utilisée à des doses égales ou supérieures à 800 mg/jour : augmentation de la concentration plasmatique de lidocaïne avec augmentation subséquente de la toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendant et après le traitement par la cimétidine.

· Fluvoxamine (inhibiteur de CYP3A4 et de CYP1A2) : Hausse de la concentration plasmatique de lidocaïne, augmentant ainsi le risque de toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être ajustée pendant et après l'association.

· Bêta-bloquants (excepté esmolol) : Lidocaïne intraveineuse : hausse de la concentration plasmatique de lidocaïne, avec augmentation subséquente de la toxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, la posologie de la lidocaïne doit être adaptée pendant et après le traitement par les bêtabloquants.

· Autres inhibiteurs connus de CYP3A4 : Inhibiteurs de protéase (par ex. ritonavir), antibiotiques de la famille des macrolides (par ex. érythromycine), antifongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole).

· Autres inhibiteurs connus de CYP1A2 : ciprofloxacine

Inducteurs de CYP 3A4 et/ou de CYP 1A2

Les substances actives induisant le CYP3A4 et/ou le CYP 1A2 telles que les barbituriques (principalement le phénobarbital), la carbamazépine, la phénytoïne ou la primidone, accélèrent la clairance plasmatique de la lidocaïne et réduisent ainsi l'efficacité de la lidocaïne.

Autres interactions pharmacocinétiques

Les médicaments qui modifient le métabolisme, le débit sanguin hépatique, le débit cardiaque ou la distribution périphérique de la lidocaïne peuvent modifier les concentrations plasmatiques de lidocaïne.

Médicaments provoquant l’hypokaliémie

Les effets électrophysiologiques de la lidocaïne dépendent fortement de la concentration extracellulaire en potassium et peuvent être presque complètement bloqués par l'hypokaliémie. Une utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie grave (par ex. acétazolamide, diurétiques de l'anse et thiazides) doit donc être évitée ou utilisée sous une surveillance étroite de la concentration sérique en potassium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de la lidocaïne chez les femmes enceintes.

La lidocaïne traverse la barrière placentaire (voir la rubrique 5.2). On peut supposer qu'un grand nombre de femmes enceintes et de femmes en âge de procréer ont reçu de la lidocaïne. Aucune perturbation spécifique du processus de reproduction n'a été signalée à ce jour, par exemple, aucune incidence accrue de malformations ou d'effets directs ou indirects sur le fœtus. Toutefois, les risques chez l’être humain ne sont pas encore complètement étudiés.

Les études réalisées chez l’animal ont démontré une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique 5.3).

Il convient d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice-risque d'une utilisation de courte durée pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Allaitement

La lidocaïne est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Il est peu probable qu'elle ait un effet délétère sur le nourrisson lorsqu'elle est utilisée aux doses recommandées. L'allaitement peut donc être poursuivi pendant le traitement par la lidocaïne.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée humaine sur l'effet de la lidocaïne sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

RYLIGENCY peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, après l’utilisation de la lidocaïne, le médecin doit décider si le patient est capable de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité d’emploi

La fréquence et la gravité des effets indésirables de la lidocaïne dépendent de la dose, du mode d’administration et de la sensibilité individuelle du patient.

Des effets indésirables systémiques peuvent être attendus à des concentrations plasmatiques de lidocaïne supérieures à 5-10 mg/L. Ces effets se manifestent par des symptômes au niveau du SNC et des symptômes cardiovasculaires.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Les effets indésirables énumérés dans la présente rubrique appartiennent aux catégories de fréquence suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare ( < 1/10 000) ; indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base des données disponibles).

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables associés à l’utilisation de la lidocaïne comme antiarythmique.

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence indéterminée

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques se manifestant par une urticaire, un œdème, un bronchospasme, une détresse respiratoire et des symptômes circulatoires allant jusqu’au choc anaphylactique.

Affections psychiatriques

Dysphorie.

Confusion, agitation, irritabilité, euphorie, hallucinations et dépression.

Affections du système nerveux

Somnolence, étourdissements, états de vertige, dysarthrie, acouphènes, tremblements, fourmillements et paresthésies (peau), vision floue

Spasmes musculaires, allant jusqu’à des convulsions généralisées, altération du niveau de conscience allant jusqu’au coma

Affections cardiaques

Bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire allant jusqu’à l’arrêt cardiaque

Tachycardie ventriculaire

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dépression respiratoire ou même arrêt

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, dysphagie.

Autres populations spécifiques

Chez les personnes âgées, l’incidence des effets indésirables peut être augmentée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

En fonction de la sensibilité individuelle, des réactions toxiques se produisent à partir d’une concentration d’environ 5 - 10 mg de lidocaïne par litre de sang veineux.

La concentration plasmatique létale pour les humains est comprise entre 6 et 33 mg de lidocaïne par litre.

Le surdosage entraîne des signes de toxicité aiguë qui peuvent conduire à des effets indésirables très graves. Les effets toxiques de la lidocaïne dépendent de la concentration plasmatique ; les effets toxiques sont d’autant plus fréquents et graves que la concentration plasmatique est élevée et l’élévation rapide. Ces effets toxiques touchent le système nerveux central et le système cardiovasculaire.

Symptômes

De faibles surdoses toxiques de lidocaïne entraînent une stimulation du SNC. Un surdosage important, produisant des concentrations plasmatiques toxiques élevées, provoque une dépression des fonctions centrales.

La toxicité sur le système nerveux central se manifeste de façon progressive par des signes et des symptômes de sévérité croissante.

Les premiers symptômes observés sont les suivants : étourdissements, vertiges, agitation, hallucination, euphorie, appréhension, bâillements, logorrhée, céphalées, nausées, vomissements, paresthésies labiales, engourdissement de la langue, acouphènes et dysarthrie, déficience auditive et visuelle.

D’autres symptômes subjectifs du système nerveux central comprennent : désorientation, sensation occasionnelle de somnolence. Des cas de tachycardie, d’hypertension et de bouffées vasomotrices ont été également rapportées.

Ces signes d’alarme suivants nécessitent une surveillance attentive : contractions musculaires, tremblements, frissons et convulsions généralisées.

En cas d’administration d’une dose très élevée : dépression généralisée du système nerveux central, dépression respiratoire, coma et arrêt respiratoire.

Une toxicité cardiovasculaire peut être observée dans les cas graves : troubles du rythme cardiaque tels qu'une extrasystole ventriculaire, fibrillation ventriculaire, pouls impalpable, pâleur, bradycardie majeure, troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, diminution de la contractilité cardiaque, hypotension et arrêt cardiaque.

Traitement

S’il apparaît des signes de toxicité aiguë pendant l’administration de RYLIGENCY, arrêter immédiatement l’administration du produit. Puisque la lidocaïne agit également comme anesthésique local, il convient d’administrer une perfusion intraveineuse afin d’éviter une hypoxie et une acidose qui potentialiseraient la toxicité systémique due à l’anesthésie locale (LAST - Local Anesthetic Systemic Toxicity en anglais) et accéléreraient l’évolution vers un collapsus cardiovasculaire et des convulsions.

Un traitement s’imposera en cas de convulsions et de dépression du SNC afin de maintenir l’oxygénation, arrêter les convulsions et soutenir la circulation. Une ventilation avec oxygène pure au masque doit être immédiatement instaurée pour obtenir l’arrêt des convulsions: c’est quelque fois suffisant pour obtenir l’arrêt des convulsions. Il est également nécessaire de s’assurer que les voies aériennes sont libres.

Commencer immédiatement une réanimation cardio-respiratoire, si nécessaire.

Si les convulsions persistent, administrer rapidement par voie intraveineuse un anticonvulsivant comme du thiopental ou une benzodiazépine (diazépam ou midazolam). Il convient d’envisager l’utilisation d’une émulsion lipidique intraveineuse. De la succinylcholine intraveineuse sera utilisée pour assurer une myorelaxation à condition que le médecin soit en mesure de réaliser une intubation endotrachéale et de prendre en charge un patient présentant une paralysie complète.

Après l’arrêt des convulsions et la réalisation d’une ventilation pulmonaire appropriée, aucun autre traitement n’est habituellement nécessaire. Néanmoins, en cas d’hypotension, il convient d’envisager un traitement approprié par vasopresseur intraveineux. Une bradycardie due à une hypertonie vagale doit être traitée par atropine intraveineuse.

Les patients présentant des signes manifestes de LAST devront être surveillés pendant au moins 12 heures, car la dépression cardiovasculaire peut persister ou réapparaître après le traitement.

Les analeptiques à action centrale sont contre-indiqués.

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

La lidocaïne ne peut pas être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antiarythmiques, classe Ib, code ATC : C01B B01.

La lidocaïne est un antiarythmique de classe Ib d’après la classifisaction de Vaughan Williams.

Mécanisme d’action et électrophysiologie

Des études évaluant les effets des concentrations thérapeutiques de lidocaïne sur les propriétés électrophysiologiques des fibres de Purkinje de mammifères ont montré que la lidocaïne atténuait la dépolarisation diastolique de phase 4, réduisait l’automatisme et entraînait une diminution (mais parfois aucune modification) de l’excitabilité et de la réactivité membranaire.

La durée du potentiel d’action (APD) et la période réfractaire effective (ERP) des fibres de Purkinje sont réduites alors que le rapport ERP/APD est augmenté. La durée du potentiel d’action et la période réfractaire effective du myocarde ventriculaire sont également diminuées. La période réfractaire effective du nœud AV peut augmenter, diminuer ou rester inchangée et la période réfractaire effective atriale est inchangée. La lidocaïne élève le seuil de fibrillation ventriculaire.

Aucune interaction significative n’a été décrite entre la lidocaïne et le système nerveux autonome et par conséquent, la lidocaïne a un effet minime voire nul sur le tonus du système nerveux autonome. Des études électrophysiologiques cliniques réalisées avec la lidocaïne ont montré une absence de modification du temps de récupération du nœud sinusal et du temps de conduction sino-auriculaire. Le temps de conduction du nœud AV est inchangé ou raccourci et le temps de conduction His-Purkinje est inchangé. Normalement, la lidocaïne n’entraîne pas de modifications au niveau de l’ECG, mais l’intervalle QT peut parfois être légèrement raccourci.

A doses thérapeutiques, la lidocaïne a des effets hémodynamiques minimes chez les sujets normaux et chez les sujets atteints de cardiopathie. Il a été montré que la lidocaïne n’entraînait aucune diminution, ou alors une diminution minime de la contractilité ventriculaire, du débit cardiaque, de la pression artérielle ou du débit cardiaque.

Efficacité et tolérance clinique

Les seuils d’excitation et de fibrillation du myocarde sont augmentés.

La lidocaïne supprime les foyers ectopiques de stimulation cardiaque et les potentiels d’action résultant des potentiels retardés et des tachy-arythmies dues à un circuit de réentrée.

Les canaux sodiques se lient plus rapidement à la lidocaïne lorsque la membrane est dépolarisée. L’effet anti-arythmique de la lidocaïne est donc particulièrement marqué en cas d’augmentation de la fréquence d’excitation.

L’effet de la lidocaïne est majoré si le potentiel de repos est moins négatif, par ex. en cas d’hyperkaliémie et/ou d’ischémie myocardique. Dans les situations d’hyperpolarisation, dues par ex. à une hypokaliémie, l’effet de la lidocaïne est diminué.

Il a été montré que la lidocaïne éliminait les arythmies ventriculaires dues à un phénomène de ré-entrée à la phase myocardique tardive en déprimant et en bloquant la voie de conduction de ré-entrée.

Les concentrations plasmatiques thérapeutiques doivent être comprises entre 1,5 et 5 microgrammes/mL. Au-delà de 5 microgrammes/mL, il faut s’attendre à des effets toxiques sur le SNC et le système cardiovasculaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Après administration intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %.

Après administration intraveineuse, l’apparition de l’effet thérapeutique de la lidocaïne est rapide. Des concentrations plasmatiques thérapeutiques (1,5 – 5 microgrammes/mL) sont atteintes en 1 à 2 min. L’effet d’une injection en bolus dure 10 à 20 min ; afin de maintenir l’effet thérapeutique de la lidocaïne, son administration doit être continuée et se fera alors par perfusion intraveineuse.

Après une perfusion continue et lorsqu’aucune dose de charge n’est administrée, la concentration plasmatique atteint un état d’équilibre au plus tôt en 5 heures (entre 5 et 10 heures) après le début de la perfusion. Néanmoins, des concentrations thérapeutiques ont déjà été atteintes après 30 à 60 min.

Distribution

La lidocaïne suit une cinétique d’élimination biphasique. Après administration intraveineuse, la substance active est d’abord rapidement distribuée du compartiment central aux tissus et organes intensément perfusés (phase de distribution alpha). Cette phase est suivie d’une redistribution dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. La demi-vie pendant la phase de distribution alpha est de 4 à 8 minutes environ. Il est prévu que la distribution dans les tissus périphériques se produise dans les 15 minutes.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 60 à 80 % chez les adultes. Elle dépend de la concentration de substance active et de la concentration d'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). L'AGP est une protéine de phase aiguë qui se lie à la lidocaïne libre et peut être augmentée, par exemple après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou des brûlures, selon l'état pathophysiologique du patient. Au contraire, il a été démontré que les concentrations d'AGP sont faibles chez les nouveau-nés et les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, ce qui entraîne une réduction marquée de la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques.

Le volume de distribution à l'état d’équilibre est de 91 litres. Le volume de distribution peut être modifié chez les patients souffrant d'autres pathologies, comme par exemple une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

Biotransformation

La lidocaïne est rapidement métabolisée dans le foie par des mono-oxygénases principalement par N-désalkylation oxydative, hydroxylation au niveau du cycle aromatique et hydrolyse de la liaison amide. Les dérivés hydroxylés subissent une conjugaison.

Au total, environ 90 % de la lidocaïne sont métabolisés en 4-hydroxy-2,6-xylidine, en 4-hydroxy-2,6-xylidine-glucuronide et, dans une moindre mesure, en métabolites actifs monoéthyl glycine xylidide (MEGX) et glycine xylidide (GX).

Ces derniers métabolites peuvent s’accumuler pendant les perfusions de plus longue durée ou en cas d’insuffisance rénale sévère en raison de leur plus longue demi-vie par rapport à la lidocaïne. En cas d’affections hépatiques, le métabolisme peut être réduit à 10-50 % de la normale.

Les résultats obtenus avec des microsomes hépatiques humains et des isoformes recombinantes de CYP humain ont montré que les enzymes CYP1A2 et CYP3A4 sont les principales isoformes de CYP impliquées dans la N-déséthylation de la lidocaïne.

Élimination

Moins de 10 % de la lidocaïne sont excrétés sous forme inchangée dans les urines, la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites.

La demi-vie d’élimination est de 1,5 à 2 heures chez l’adulte et approximativement de 3 heures chez le nouveau-né. La demi-vie d’élimination peut être augmentée en cas d’insuffisance cardiaque sévère (jusqu’à 4 – 12 heures) ou d’affection hépatique chronique (jusqu’à 4,5 – 6 heures).

Les demi-vies des métabolites actifs monoéthyl glycine xylidide (MEGX) et glycine xylidide (GX) sont respectivement de 2 - 6 heures et de 10 heures. Comme leur demi-vie plasmatique est plus longue que celle de la lidocaïne, une accumulation des métabolites, en particulier de GX, est possible au cours d’une perfusion prolongée.

De plus, la vitesse d’élimination dépend du pH ; elle peut être augmentée par acidification des urines. La clairance plasmatique est d’environ 0,95 mL/min.

Le débit sanguin hépatique semble limiter le métabolisme de la lidocaïne.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne semblait ne pas être modifiée sauf lorsqu’il existait une certaine accumulation de GX au cours d’une perfusion de 12 heures ou plus. Cette accumulation semblait être associée à l’administration à long terme du médicament. Néanmoins, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, la clairance de la lidocaïne était approximativement diminuée de moitié et la demi-vie de la lidocaïne était environ deux fois plus élevée que chez des sujets sains.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne et de ses métabolites peut être allongée et il faut s’attendre à des effets significatifs sur la pharmacocinétique et à devoir ajuster la posologie chez les patients présentant une altération de la perfusion hépatique, par ex. après un infarctus aigu du myocarde, en cas d’insuffisance cardiaque, d’affection hépatique ou d’insuffisance cardiaque congestive.

Patients âgés

La demi-vie d’élimination et le volume of distribution peuvent être augmentés chez les patients âgés en raison d’une diminution du débit cardiaque et/ou du débit sanguin hépatique.

Femmes enceintes ou qui allaitent

La lidocaïne traverse la barrière placentaire par simple diffusion et atteint le fœtus en quelques minutes après l’administration.

Le fœtus est capable de métaboliser la lidocaïne. La concentration atteinte dans le sang fœtal est approximativement égale à 60 % de la concentration dans le sang maternel. En raison d’une plus faible fixation aux protéines plasmatiques dans le sang fœtal, la concentration de lidocaïne libre pharmacologiquement active est égale à 1,4 fois la concentration maternelle.

La lidocaïne est excrétée dans le lait maternel uniquement en faibles quantités.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Dans des études réalisées chez l’animal, la toxicité rapportée après l’administration de doses élevées de lidocaïne se traduisait par des effets sur le système nerveux central et le système cardiovasculaire.

La lidocaïne ne présentait aucun potentiel génotoxique dans les études de génotoxicité in vitro et in vivo. En revanche, la 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, a présenté des signes d’activité génotoxique.

Des études de cancérogénèse n’ont pas été réalisées avec la lidocaïne. Il a été montré que la 2,6- xylidine avait un potentiel cancérogène dans des études de toxicologie clinique évaluant une exposition chronique. La portée clinique de ces résultats est inconnue.

Dans les études de toxicité sur les fonctions de reproduction, des effets embryotoxiques et foetotoxiques ont été décelés à des doses de 25 mg/kg s.c. chez le lapin. Chez le rat, à des doses inférieures aux valeurs toxiques maternelles, la lidocaïne n’a aucun effet sur le développement postnatal de la progéniture. Une altération de la fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été observée avec la lidocaïne.

La lidocaïne traverse la barrière placentaire par simple diffusion (voir rubrique 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Chlorure de sodium,

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH),

Acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH),

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

Après ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Conserver la seringue préremplie dans son blister non ouvert jusqu’à l’utilisation.

Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Seringue préremplie de 5 mL en polypropylène, conditionnée individuellement sous blister. La seringue préremplie est graduée (par graduations de 0,5 mL) de 0 à 5 mL à l’aide d’une étiquette auto-adhésive.

Boîte en carton de 1 et 10 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Instruction d’utilisation

La seringue préremplie doit être préparée soigneusement de la façon suivante

La seringue préremplie est à usage unique, c’est-à-dire destinée à un seul patient. Jeter la seringue préremplie après utilisation. NE PAS RÉUTILISER.

Le contenu du blister non ouvert et non endommagé est stérile, et par conséquent il ne doit être ouvert qu’au moment de l’utilisation.

Le produit doit être inspecté visuellement avant l’administration pour déceler la présence de particules et d’une coloration anormale. Seule une solution limpide et incolore dépourvue de particules ou de précipité doit être utilisée.

Le médicament ne doit pas être utilisé si le sceau d'inviolabilité de la seringue est brisé.

La surface externe de la seringue préremplie est stérile jusqu’à l’ouverture du blister.

Lorsqu'il est manipulé en utilisant une technique aseptique, ce médicament peut être placé sur un champ stérile.

1) Retirez la seringue préremplie du blister stérile.

2) Presser la tige du piston pour libérer le joint. Le procédé de stérilisation a pu entrainer une adhérence du joint sur le corps de la seringue préremplie

3) Dévisser l'embout protecteur pour rompre l’embout de scellage. Ne pas toucher l’embout de connexion Luer afin d'éviter toute contamination


4) Vérifier que l’embout de scellage de la seringue préremplie a bien été totalement retiré. Dans le cas contraire, replacer le protège embout et dévisser à nouveau


5) Purger l’air de la seringue en poussant légèrement le piston.

6) Raccordez la seringue préremplie à l’abord intraveineux. Poussez lentement le piston pour injecter le volume requis.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 301 606 7 1 : Solution injectable en seringue préremplie de 5 mL (polypropylène), boîte de 1.

· 34009 301 606 8 8 : Solution injectable en seringue préremplie de 5 mL (polypropylène), boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament réservé à l'usage professionnel selon l'article R.5121-80 du code de la santé publique.


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