Résumé des caractéristiques du produit - PANTOPRAZOLE EG 40 mg, comprimé gastro-résistant

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	PANTOPRAZOLE EG 40 mg, comprimé gastro-résistant - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 20/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PANTOPRAZOLE EG 40 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pantoprazole.......................................................................................................................... 40 mg

Equivalant à pantoprazole sodique sesquihydraté................................................................. 45,1 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé gastro-résistant contient 76,85 mg de maltitol, 0,690 mg de lécithine (dérivée de l’huile de soja).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant.

Comprimé jaune, ovale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement associé par deux antibiotiques appropriés pour l’éradication d’Helicobacter pylori et pour la prévention de la rechute des ulcères peptiques chez les patients atteints d’ulcères associés à Helicobacter pylori.

· Ulcères duodénaux.

· Ulcères gastriques.

· Formes modérées et sévères d’œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

· Traitement à long terme du syndrome de Zollinger-Ellison et des autres troubles s’accompagnant d’une hypersécrétion pathologique d’acide gastrique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Un comprimé de PANTOPRAZOLE EG 40 mg par jour.

Dans certains cas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de pantoprazole par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autre traitement. Une durée de 4 semaines est généralement nécessaire pour le traitement de l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien. Si cette durée n’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Adultes

Éradication de H. pylori en association avec deux antibiotiques appropriés

Chez les patients positifs à H. pylori présentant des ulcères gastro duodénaux, l’éradication du germe doit être obtenue par un traitement en association. Il convient de tenir compte des recommandations officielles locales (recommandations nationales par exemple) relatives aux résistances bactériennes et à l’utilisation et à la prescription appropriées des agents antibactériens. En fonction du profil de résistance, les associations suivantes peuvent être recommandées pour l’éradication de H. pylori :

a) un comprimé de PANTOPRAZOLE EG 40 mg, comprimé gastro-résistant deux fois par jour.

+ amoxicilline 1 000 mg deux fois par jour.

+ clarithromycine 500 mg deux fois par jour.

b) un comprimé de PANTOPRAZOLE EG 40 mg, comprimé gastro-résistant deux fois par jour.

+ métronidazole 400-500 mg (ou tinidazole 500 mg) deux fois par jour.

+ clarithromycine 250-500 mg deux fois par jour.

c) un comprimé de PANTOPRAZOLE EG 40 mg, comprimé gastro-résistant deux fois par jour

+ amoxicilline 1 000 mg deux fois par jour.

+ métronidazole 400-500 mg (ou tinidazole 500 mg) deux fois par jour.

En cas de traitement associé pour l’éradication de l’infection à H. pylori, le second comprimé de pantoprazole doit être pris une heure avant le dîner. En général, le traitement en association est administré pendant 7 jours et il peut être prolongé de 7 jours, pour une durée totale de deux semaines au maximum. Si la poursuite du traitement par le pantoprazole est indiquée pour garantir la cicatrisation des ulcères, il convient d’envisager la posologie recommandée dans le traitement des ulcères gastriques et duodénaux.

Si le traitement en association n’est pas une option, par exemple en cas de recherche négative de H. pylori, les recommandations posologiques ci-dessous s’appliquent pour l’administration du pantoprazole en monothérapie.

Traitement des ulcères gastriques

Un comprimé de PANTOPRAZOLE EG 40 mg par jour. Dans certains cas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE EG 40 mg par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 4 semaines est habituellement nécessaire pour le traitement des ulcères gastriques. Si cette durée n’est pas suffisante, la cicatrisation sera obtenue en général par un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Traitement des ulcères duodénaux

Un comprimé de PANTOPRAZOLE EG 40 mg par jour. Dans certains cas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE EG 40 mg par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 2 semaines est habituellement nécessaire pour la cicatrisation d’un ulcère duodénal. Si cette durée n’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitement de 2 semaines supplémentaires.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétions pathologiques

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autres situations hypersécrétoires pathologiques, la posologie quotidienne initiale est de 80 mg (2 comprimés de PANTOPRAZOLE EG 40 mg). Celle-ci peut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins, selon les résultats des mesures du débit acide. Dans le cas d’une posologie supérieure à 80 mg par jour, la dose devra être fractionnée en deux prises. Une augmentation temporaire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour de pantoprazole est possible, mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire à la maîtrise de la sécrétion acide.

La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autres situations hypersécrétoires pathologiques n’est pas limitée dans le temps et doit être adaptée aux besoins cliniques.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole (1 comprimé de 20 mg de pantoprazole) ne doit pas être dépassée chez le sujet atteint d’insuffisance hépatique sévère. Le pantoprazole ne doit pas être administré en traitement associé pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère car il n’existe pas actuellement de données sur l’efficacité et la sécurité du pantoprazole dans le traitement en association chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet atteint d’insuffisance rénale Le pantoprazole ne doit pas être administré en traitement associé pour l’éradication de H. pylori chez les patients atteints d’insuffisance rénale car il n’existe pas actuellement de données sur l’efficacité et la sécurité du pantoprazole dans le traitement en association chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les sujets âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation du pantoprazole n’est pas recommandée chez l’enfant âgé de moins de 12 ans en raison de l’insuffisance des données de sécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ni écrasés, mais avalés entiers avec un peu d’eau 1 heure avant un repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

PANTOPRAZOLE EG 40 mg contient de la lécithine de soja et ne doit pas être utilisé chez les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, un bilan des enzymes hépatiques devra être réalisé régulièrement pendant le traitement par pantoprazole, notamment en cas de traitement au long cours. En cas d’élévation de celles-ci, le traitement devra être interrompu (voir rubrique 4.2).

Association thérapeutique

En cas d’associations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

Tumeur gastrique maligne

Une réponse symptomatique au pantoprazole peut masquer les symptômes d'une tumeur gastrique maligne et peut retarder le diagnostic. En présence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou méléna) et lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, une affection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase VIH

L’administration concomitante de pantoprazole n’est pas recommandée avec des inhibiteurs de la protéase du VIH, dont l'absorption est dépendante du pH acide intragastrique, tels que l'atazanavir, en raison d'une baisse significative de leur biodisponibilité (voir rubrique 4.5).

Influence sur l’absorption de la vitamine B₁₂

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autres situations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au long cours, le pantoprazole, comme tout antisécrétoire gastrique, peut diminuer l’absorption de la vitamine B₁₂ (cyanocobalamine) en raison d’une hypo- ou achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l’absorption de la vitamine B₁₂ lors d’un traitement au long cours ou si des symptômes cliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa durée excède 1 an, les patients devront faire l’objet d’une surveillance clinique régulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par pantoprazole peut conduire à une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales provoquées par des bactéries telles que Salmonella et Campylobacter et C. difficile.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rarement rapportée chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) comme le pantoprazole pendant au moins trois mois, et dans la plupart des cas pour une année. Des manifestations graves d'hypomagnésémie, comme fatigue, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmie ventriculaire peuvent se produire, mais elles peuvent commencer de façon insidieuse et être négligées. L'hypomagnésémie peut entraîner une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie (voir rubrique 4.8). Chez les patients les plus touchés, l’hypomagnésémie (et l'hypocalcémie et/ou l'hypokaliémie associées à l'hypomagnésémie) est améliorée après un traitement de substitution du magnésium et l'arrêt de l'IPP.

Pour les patients susceptibles de prendre un traitement prolongé ou qui prennent des IPP avec la digoxine ou des médicaments pouvant causer une hypomagnésémie (par exemple, des diurétiques), les professionnels de santé devront mesurer les taux de magnésium avant de commencer le traitement par IPP et périodiquement pendant le traitement.

Fractures osseuses

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisés à fortes doses et dans le cadre d’un traitement au long cours (> 1 an), peuvent légèrement augmenter le risque de fracture de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, principalement chez les sujets âgés ou en présence d'autres facteurs de risque reconnus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Une partie de cette augmentation peut être due à la présence d’autres facteurs de risque. Les patients à risque d'ostéoporose doivent recevoir des soins en accord avec les recommandations de bonnes pratiques cliniques actuelles et doivent avoir un apport adéquat en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter le pantoprazole. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par pantoprazole doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Excipients

Ce médicament contient du maltitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments dont la pharmacocinétique d’absorption est dépendante du pH

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétion acide gastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption de médicaments pour lesquels le pH gastrique est un facteur déterminant important de la biodisponibilité orale, par exemple certains antifongiques azolés, tels que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autres médicaments comme l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole n’est pas recommandée avec des inhibiteurs de la protéase du VIH dont l’absorption est dépendante du pH acide intragastrique tels que l’atazanavir en raison d’une baisse significative de leur biodisponibilité (voir rubrique 4.4).

Si la combinaison d’inhibiteurs de protéase du VIH avec un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique étroite est recommandée (par ex. la charge virale). Une dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas être dépassée. Le dosage de l’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait devoir être ajusté.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

Une administration concomitante de pantoprazole et de warfarine ou de phenprocoumone n'a pas influencé la pharmacocinétique de la warfarine et de la phenprocoumone ni l'INR. Cependant, des cas d'augmentation de l'INR et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant de manière concomitante des IPP et de la warfarine ou de la phenprocoumone. Une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine peut entraîner des saignements anormaux, et même le décès. Les patients traités avec du pantoprazole et de la warfarine ou de la phenprocoumone peuvent nécessiter une surveillance pour détecter une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine.

Méthotrexate

L’administration concomitante de fortes doses de méthotrexate (par exemple, 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons a été associée à une augmentation des taux de méthotrexate chez certains patients. En conséquence, lors de situations où le méthotrexate est utilisé à forte dose, comme dans le traitement du cancer et du psoriasis, il parait nécessaire d'envisager l’interruption temporaire du pantoprazole.

Autres études d’interactions cinétiques

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le système enzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennent l’oxydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au cours d’études spécifiques portant sur des substances métabolisées par les mêmes voies, notamment la carbamazépine, le diazépam, le glibenclamide, la nifédipine et un contraceptif oral contenant du lévonorgestrel et de l’éthinylestradiol.

Une interaction entre le pantoprazole et d'autres médicaments ou composés, qui sont métabolisés à l'aide du même système enzymatique, ne peut pas être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions ont démontré que le pantoprazole n’influe pas sur les substances actives métabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine ou la théophylline), le CYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofénac ou le naproxène), le CYP2D6 (comme le métoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantoprazole n’interfère pas avec l’absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n’existe pas d’interactions avec les antiacides administrés de manière concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administration concomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromycine, métronidazole, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n’a été démontrée.

Médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C19 :

Les inhibiteurs du CYP2C19 comme la fluvoxamine peuvent augmenter l'exposition systémique au pantoprazole. Une réduction de la dose peut être envisagée chez les patients traités à long terme avec des doses élevées de pantoprazole, ou ceux présentant une insuffisance hépatique.

Les inducteurs enzymatiques influant sur le CYP2C19 et le CYP3A4, comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent réduire les concentrations plasmatiques des IPP qui sont métabolisés par ces systèmes enzymatiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du pantoprazole pendant la grossesse.

Allaitement

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passait dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel mais le passage dans le lait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décision d’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/d’éviter le traitement par pantoprazole doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par pantoprazole chez la femme.

Fertilité

Il n’y a aucune preuve de fertilité diminuée suite à l’administration du pantoprazole dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le pantoprazole n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troubles visuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d’effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables (EI).

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans le tableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, il n’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ils sont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours des études cliniques et notifiés après commercialisation

Fréquence Classe de systèmes d’organes	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Très rare	Fréquence indéterminée
Affections hématologiques et du système lymphatique			Agranulocytose	Thrombopénie, leucopénie, pancytopénie
Affections du système immunitaire			Hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et choc anaphylactique)
Troubles du métabolisme et de la nutrition			Hyperlipidémies et augmentation des lipides (triglycérides, cholestérol), variations de poids		Hyponatrémie, hypomagnésémie (voir rubrique 4.4), hypocalcémie⁽¹⁾, hypokaliémie⁽¹⁾
Affections psychiatriques		Troubles du sommeil	Dépression (et toute aggravation)	Désorientation (et toute aggravation)	Hallucinations, confusion (en particulier chez les patients prédisposés, ainsi que l’aggravation de ces symptômes lorsqu’ils sont préexistants)
Affections du système nerveux		Céphalées, vertiges	Altération du goût		Paresthésie
Affections oculaires			Troubles de la vue/vision floue
Affections gastro-intestinales	Polypes des glandes fundiques (bénins)	Diarrhée, nausées/vomissements, distension abdominale et ballonnements, constipation, sécheresse de la bouche, douleur et gêne abdominales			Colite microscopique
Affections hépatobiliaires		Elévations des enzymes hépatiques (transaminases, gamma- GT)	Augmentation de la bilirubine		Lésion hépatocellulaire, ictère, insuffisance hépatocellulaire
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash cutané/exanthème/éruption, prurit	Urticaire, œdème de Quincke		Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème polymorphe, photosensibilité, lupus érythémateux cutané subaigu (voir rubrique 4.4) Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale (voir rubrique 4.4)	Arthralgies, myalgies		Spasmes musculaires⁽²⁾
Affections du rein et des voies urinaires					Néphrite tubulo-interstitielle (TIN) (avec évolution possible en insuffisance rénale)
Affections des organes de reproduction et du sein			Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Asthénie, fatigue et malaise	Elévation de la température corporelle, œdème périphérique

⁽¹⁾ Hypocalcémie et/ou une hypokaliémie peuvent être liées à la survenue d’une hypomagnésémie (voir rubrique 4.4)

⁽²⁾ Spasme musculaire suite à des troubles électrolytiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes de surdosage chez l’homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en 2 minutes ont été bien tolérées.

Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n’est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, à l’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC02.

Mécanisme d’action

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion d’acide chlorhydrique de l’estomac par un blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnement acide des cellules pariétales où il inhibe l’enzyme H+/K+-ATPase, c’est-à-dire la phase terminale de sécrétion d’acide chlorhydrique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en 2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et les inhibiteurs des récepteurs H₂, le traitement par pantoprazole réduit l’acidité de l’estomac et augmente donc la gastrine proportionnellement à la réduction de l’acidité. Cette augmentation de la gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzyme distale par rapport au récepteur cellulaire, il peut inhiber la sécrétion d’acide chlorhydrique indépendamment de la stimulation par d’autres substances (acétylcholine, histamine et gastrine). L’effet est le même, que le produit soit administré par voie orale ou par voie intraveineuse.

Effets pharmacodynamiques

La concentration de gastrine à jeun est augmentée par le pantoprazole. En cas d’utilisation à court terme, elle ne dépasse pas, dans la plupart des cas, la limite supérieure de la normale. Pendant le traitement à long terme, les taux de gastrine sont doublés dans la majorité des cas. Une augmentation excessive peut cependant se produire dans des cas isolés. En conséquence, une augmentation légère à modérée du nombre des cellules endocrines spécifiques (ECL) dans l’estomac est observée dans une minorité des cas pendant le traitement à long terme (hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, selon les études conduites à ce jour (voir rubrique 5.3), la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques comme cela a été constaté dans les expérimentations animales (voir rubrique 5.3) n’a pas été observée chez l’homme.

Une influence d'un traitement à long terme de plus d'un an par le pantoprazole ne peut être totalement exclue sur les paramètres endocriniens de la thyroïde selon les résultats des études sur les animaux.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte même après une seule dose orale de 40 mg. En moyenne, les concentrations sériques maximales d'environ 2,5 h p.a. sont atteintes à 2-3 µg/ml, et ces valeurs restent constantes après plusieurs administrations.

La pharmacocinétique ne varie pas après une administration unique ou répétée. Dans l'intervalle de dose de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue du comprimé s'est avérée être d'environ 77 %. La prise concomitante d'aliments n'a eu aucune influence sur l'ASC, la concentration sérique maximale et donc la biodisponibilité. Seule la variabilité du temps de latence sera augmentée par la prise concomitante de nourriture.

Distribution

La liaison du pantoprazole aux protéines sériques est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 L/kg.

Biotransformation

La substance est presque exclusivement métabolisée dans le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 avec conjugaison subséquente au sulfate ; l'autre voie métabolique comprend l'oxydation par le CYP3A4.

Élimination

La demi-vie terminale est d'environ 1 heure et la clairance est d'environ 0,1 L/h/kg. Il y a eu quelques cas de sujets présentant une élimination retardée. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons de la cellule pariétale, la demi-vie d'élimination n'est pas en corrélation avec la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de la sécrétion acide).

L'élimination rénale représente la principale voie d'excrétion (environ 80 %) des métabolites du pantoprazole, le reste étant excrété dans les fèces. Le principal métabolite dans le sérum et l'urine est le desméthylpantoprazole qui est conjugué au sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole.

Populations particulières

Mauvais métaboliseurs

Environ 3 % de la population européenne ne possède pas d'enzyme CYP2C19 fonctionnelle et est appelée "mauvais métaboliseur". Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est probablement principalement catalysé par le CYP3A4. Après l'administration d'une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire moyenne sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps était environ 6 fois plus élevée chez les mauvais métaboliseurs que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (métaboliseurs extensifs). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes ont augmenté d'environ 60 %. Ces résultats n'ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune réduction de dose n'est recommandée lorsque le pantoprazole est administré à des patients présentant une insuffisance rénale (y compris les patients dialysés). Comme chez les sujets sains, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très petites quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie modérément retardée (2 - 3 h), l'excrétion reste rapide et il n'y a donc pas d'accumulation.

Insuffisance hépatique

Bien que chez les patients atteints de cirrhose du foie (classes A et B selon Child), les valeurs de demi-vie augmentent entre 7 et 9 h et les valeurs de l'ASC augmentent d'un facteur 5 - 7, la concentration sérique maximale n'augmente que légèrement d'un facteur 1,5 par rapport aux sujets sains.

Personnes âgées

Une légère augmentation de l'ASC et de la Cmax chez les volontaires âgés par rapport à leurs homologues plus jeunes n'est pas non plus cliniquement pertinente.

Population pédiatrique

Après l'administration de doses orales uniques de 20 ou 40 mg de pantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, l'ASC et la Cmax se situaient dans la fourchette des valeurs correspondantes chez les adultes.

Après l'administration de doses IV uniques de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n'y avait pas d'association significative entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou le poids. L'ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données obtenues chez les adultes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études de 2 ans sur la cancérogénicité chez les rats, des néoplasies neuroendocriniennes ont été observées. En outre, des papillomes à cellules squameuses ont été identifiés dans l’estomac antérieur du rat dans une étude. Le mécanisme responsable de la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a fait l’objet d’études approfondies qui permettent de conclure qu’il s’agit d’une réaction secondaire à l’augmentation massive des taux sériques de gastrine survenant chez le rat lors d’un traitement chronique à haute dose. Lors des études sur deux ans chez les rongeurs, une augmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat (au cours d’une seule étude) et la souris femelle et a été imputé au taux métabolique élevé du pantaprazole dans le foie.

Une légère augmentation des modifications néoplasiques de la thyroïde a été mise en évidence dans le groupe de rats recevant la dose maximale (200 mg/kg). La survenue de ces néoplasmes est associée aux modifications induites par le pantoprazole de la dégradation de la thyroxine dans le foie du rat. La dose thérapeutique chez l’homme étant faible, aucun effet indésirable sur la glande thyroïde n’est prévisible.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale chez le rat, conçue pour évaluer le développement osseux, des signes de toxicité pour la progéniture (mortalité, poids corporel moyen inférieur, gain de poids corporel moyen inférieur et croissance osseuse réduite) ont été observés à des expositions (Cmax) environ 2 fois supérieures à l'exposition clinique humaine. À la fin de la phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires dans tous les groupes et le poids corporel tendait également vers la réversibilité après une période de récupération sans médicament. L'augmentation de la mortalité n'a été signalée que chez les ratons en pré-sevrage (jusqu'à l'âge de 21 jours), ce qui correspondrait aux nourrissons jusqu'à l'âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat pour la population pédiatrique n'est pas claire. Une précédente étude péri-postnatale menée chez le rat à des doses légèrement inférieures n'a révélé aucun effet indésirable à la dose de 3 mg/kg, alors que la présente étude portait sur une faible dose de 5 mg/kg.

Les études n’ont mis en évidence ni altération de la fertilité, ni effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semblait augmenter au fur et à mesure de l’avancement de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le fœtus est augmentée peu avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Maltitol (E 965)

Crospovidone type B

Carmellose sodique

Carbonate de sodium (E 500)

Stéarate de calcium

Pelliculage du comprimé :

Poly(alcool vinylique)

Talc (E 553b)

Dioxyde de titane (E 171)