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ROCURONIUM KALCEKS 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 26/06/2024
ROCURONIUM KALCEKS 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Pour 1 mL.
Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de bromure de rocuronium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution injectable/pour perfusion.
Solution limpide incolore ou jaunâtre, sans particules visibles.
Le pH de la solution est de 3,8 à 4,2.
L'osmolalité est d'environ 280 mOsm/kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Comme les autres curarisants, le bromure de rocuronium ne doit être administré que par des praticiens expérimentés, familiarisés avec l'action et l'utilisation de ces médicaments.
Comme avec tous autres curarisants, la posologie du bromure de rocuronium doit être adaptée à chaque patient. Elle dépend de la méthode d’anesthésie associée et de la durée de chirurgie, de la méthode de sédation et la durée prévue de la ventilation mécanique, des interactions éventuelles avec d’autres médicaments administrés de façon concomitante et du statut pathologique du patient.
Une surveillance neuromusculaire appropriée est recommandée pour l'évaluation du blocage et de la récupération neuromusculaires.
Les anesthésiques volatils potentialisent les effets de blocage neuromusculaire du bromure de rocuronium. Cependant, cette potentialisation ne devient cliniquement significative au cours de l’anesthésie que lorsque les anesthésiques volatils ont atteint une certaine concentration tissulaire requises pour cette interaction. Il est donc conseillé d’ajuster les doses de bromure de rocuronium en diminuant les doses d’entretien, en espaçant les intervalles d’administration ou en diminuant la vitesse de perfusion au cours des interventions chirurgicales longues (supérieures à 1 heure) où de tels anesthésiques sont utilisés (voir rubrique 4.5).
Les posologies suivantes sont proposées à titre indicatif chez l’adulte pour l’intubation trachéale et pour une relaxation musculaire satisfaisante en chirurgie de courte à longue durée, et pour une utilisation dans l'unité de soins intensifs.
Interventions chirurgicales
Intubation trachéale
Lors d’une intubation, la dose standard de bromure de rocuronium nécessaire à une induction de routine pour l'anesthésie est de 0,6 mg/kg, après quoi les conditions d'intubation suffisantes sont établies dans les 60 secondes chez presque tous les patients. Une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium est recommandée pour faciliter les conditions d’intubation trachéale lors d'une anesthésie par induction rapide, après quoi les conditions d’intubation adéquates sont établies dans les 60 secondes chez presque tous les patients. Lorsqu’une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium est utilisée pour une anesthésie par induction rapide, il est recommandé d’intuber le patient 90 secondes après l’administration de bromure de rocuronium.
Pour l’administration du bromure de rocuronium lors d’une anesthésie par induction rapide chez des patientes qui subissent une césarienne, se référer à la rubrique 4.6.
Fortes doses
S’il s’avère nécessaire d’utiliser des doses plus importantes chez certains patients, les études cliniques n’indiquent pas que l’utilisation de doses initiales allant jusqu’à 2 mg/kg de bromure de rocuronium est associée à une fréquence ou à une gravité accrue des effets cardiovasculaires. L’administration de ces doses élevées de bromure de rocuronium diminue le délai d’action et augmente la durée d’action (voir rubrique 5.1).
Dose d’entretien
La dose d’entretien recommandée est de 0,15 mg/kg de bromure de rocuronium ; lors de l’utilisation au long cours d’anesthésiques volatils, la dose est ramenée de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium. Il est préférable d'administrer ces doses d'entretien lorsque la réponse musculaire à stimulation-test unique (« single twitch ») est revenue à 25 % de la réponse de contrôle (« twitch de contrôle ») ou lorsque 2 à 3 réponses à une stimulation au train de quatre sont observées.
Perfusion continue
En cas d’administration de bromure de rocuronium en perfusion continue, il est recommandé de donner une dose de charge de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium et, lorsque le bloc neuromusculaire commence à se rétablir, de commencer l'administration par perfusion.
Le débit de la perfusion doit être ajusté de façon à maintenir la réponse musculaire à 10 % par rapport à la valeur de contrôle ou à conserver 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre. Chez l’adulte sous anesthésie intraveineuse, le débit de perfusion nécessaire pour maintenir ce niveau de blocage neuromusculaire varie de 0,3 à 0,6 mg/kg/h (300 à 600 µg/kg/h) et sous anesthésie par inhalation, le débit de perfusion varie de 0,3 à 0,4 mg/kg/h. Il est essentiel de surveiller en permanence le blocage neuromusculaire du fait de la variabilité des posologies d’un patient à un autre et selon la méthode d’anesthésie utilisée.
Population pédiatrique
Chez le nouveau-né (0‑27 jours), le nourrisson (28 jours‑2 mois), le bébé (3‑23 mois), l’enfant (2‑11 ans) et l’adolescent (12‑17 ans), la dose d’intubation recommandée au cours d’une anesthésie de routine et la dose d’entretien sont similaires à celles recommandées chez l’adulte.
Toutefois, la durée d'action d’une dose unique lors de l’intubation sera plus longue chez le nouveau-né et le nourrisson que chez l'enfant (voir rubrique 5.1).
En perfusion continue, les vitesses de perfusion sont les mêmes que chez l’adulte, sauf pour l’enfant (de 2 à 11 ans). Chez l’enfant âgé de 2 à 11 ans, des vitesses de perfusion plus élevées peuvent être nécessaires.
Ainsi, chez l’enfant (de 2 à 11 ans), les mêmes vitesses de perfusion initiales que chez l’adulte sont recommandées, mais elles doivent être ajustées pour maintenir une réponse au twitch à 10% du twitch de contrôle ou pour maintenir 1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre pendant l’acte.
En pédiatrie, l'expérience avec le bromure de rocuronium dans l’induction rapide est limitée. En conséquence, le bromure de rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter l'intubation trachéale au cours d'une induction rapide dans la population pédiatrique.
Patients âgés et patients souffrant d’une affection hépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale
La dose standard d’intubation pour les patients âgés et pour les patients atteints d’une affection hépatique et/ou des voies biliaires et/ou d’une insuffisance rénale est de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium. Une dose de 0,6 mg/kg doit être envisagée pour une anesthésie par induction rapide chez les patients pour lesquels on s'attend à une durée d'action prolongée. Indépendamment de la technique d’anesthésie utilisée, la dose d’entretien recommandée pour ces patients est de 0,075 à 0,1 mg/kg de bromure de rocuronium et le débit de perfusion recommandé est de 0,3 à 0,4 mg/kg/h (voir « Perfusion continue »). (Voir également rubrique 4.4).
Patients en surcharge pondérale ou obèses
Chez les patients en surcharge pondérale ou chez les patients obèses (définis comme des patients ayant un poids corporel supérieur ou égal à 30 % du poids idéal), les doses doivent être réduites en tenant compte du poids idéal.
Utilisation en Unité de Soins Intensifs (USI)
Intubation trachéale
Pour l'intubation trachéale, les doses utilisées doivent être les mêmes que celles décrites ci-dessus pour les interventions chirurgicales.
Dose d’entretien
L'utilisation d'une dose de charge initiale de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium est recommandée, suivi d’une perfusion continue dès que la réponse au twitch est revenue à 10 % ou lorsque 1 à 2 réponses à une stimulation au train de quatre apparaissent. Le dosage doit toujours être mesuré pour chaque patient. Le débit de perfusion initial recommandé pour obtenir un bloc neuromusculaire de 80 à 90% (1 à 2 réponses à la stimulation au train de quatre) chez l’adulte est de 0,3 à 0,6 mg/kg/h pendant la première heure de l’administration. Ce débit devra être diminué au cours des 6 à 12 heures suivantes, en fonction de la réponse individuelle. Par la suite, les besoins en doses ajustées restent relativement constants.
Une grande variabilité des débits de perfusion a été constatée lors des études cliniques. Les vitesses de perfusion moyennes variaient de 0,2 à 0,5 mg/kg/h, en fonction de la nature et de l’étendue de la défaillance des organes, de l’administration concomitante de médicaments, et des caractéristiques individuelles des patients. Pour obtenir un contrôle individuel et optimal du patient, la surveillance de la transmission neuromusculaire est fortement recommandée. Une administration allant jusqu’ à 7 jours a été étudiée.
Populations particulières
Le bromure de rocuronium n'est pas recommandé pour faciliter la ventilation mécanique en réanimation dans la population pédiatrique et gériatrique en raison d’un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité.
Mode d’administration
Le bromure de rocuronium est administré par voie intraveineuse, soit en bolus, soit en perfusion continue (voir rubrique 6.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme avec tous les curarisants, une curarisation résiduelle a été rapportée avec le bromure de rocuronium. Afin de prévenir les complications liées à la curarisation résiduelle, il est recommandé de procéder à l'extubation seulement après que le patient ait suffisamment récupéré du bloc neuromusculaire. Les patients âgés (65 ans ou plus) peuvent avoir un risque de curarisation résiduelle plus élevée. Les autres facteurs pouvant être à l'origine d'une curarisation résiduelle après l'extubation post-opératoire (comme certaines interactions médicamenteuses ou l'état du patient) doivent aussi être pris en considération. Même s'ils ne sont pas utilisés en pratique clinique courante, l'utilisation d'antidotes doit être envisagée (comme sugammadex ou un inhibiteur de l’acétylcholinestérase), en particulier dans les cas où la survenue d'une curarisation résiduelle est plus probable.
Des taux élevés de sensibilité croisée entre les curarisants ont été rapportés. Par conséquent, une hypersensibilité à d'autres agents curarisants devrait si possible être exclue avant d'administrer du bromure de rocuronium. Le bromure de rocuronium ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité absolue chez les patients sensibles. Une hypersensibilité à d’autres curarisants doit être recherchée chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité sous anesthésie générale.
Le rocuronium peut augmenter le rythme cardiaque.
Généralement, après utilisation de curarisants sur une longue durée en unité de soins intensifs, des paralysies prolongées et/ou une faiblesse des muscles striés ont été notées. Afin de prévenir une prolongation possible du bloc neuromusculaire et/ou un surdosage, il est fortement recommandé de surveiller la curarisation tout au long de l'utilisation des curarisants. De plus, les patients doivent recevoir une analgésie adaptée et être sédatés. Enfin, la dose de curarisants doit être ajustée individuellement pour chaque patient par ou sous le contrôle d’un praticien expérimenté familiarisé avec leur action et avec les techniques appropriées de surveillance du bloc neuromusculaire.
Des myopathies ont été fréquemment rapportées après l’administration au long cours, dans les USI, de curares non dépolarisants associés à une corticothérapie. Par conséquent, chez les patients recevant à la fois des curarisants et des corticoïdes, la durée d’utilisation du curarisant doit être la plus limitée possible.
En cas d’utilisation de suxaméthonium pour l’intubation, il est recommandé d’attendre la décurarisation clinique du bloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium avant l'administration de bromure de rocuronium.
Étant donné que le bromure de rocuronium est toujours utilisé avec d'autres médicaments et en raison du risque d'hyperthermie maligne pendant l'anesthésie, même en l'absence d'agents déclenchants connus, les cliniciens doivent être familiarisés avec les premiers signes, diagnostic et traitement de confirmation de l'hyperthermie maligne avant le début de toute anesthésie. Dans les études sur les animaux, il a été démontré que le bromure de rocuronium n'est pas un facteur déclenchant pour l'hyperthermie maligne. De rares cas d’hyperthermie maligne ont été observés avec le bromure de rocuronium dans le cadre de la surveillance post-commercialisation ; cependant, aucun lien de causalité n’a été mis en évidence.
Les affections suivantes peuvent modifier les caractéristiques pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques du bromure de rocuronium :
Atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et insuffisance rénale
Le bromure de rocuronium étant éliminé par voie biliaire et urinaire, il doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une affection hépatique et/ou biliaire et/ou une insuffisance rénale cliniquement significative. Chez ces patients, une prolongation de la durée d'action a été observée avec des doses de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.
Allongement du temps de circulation
Les états associés à un allongement du temps de circulation tels que les maladies cardiovasculaires, la sénescence, les œdèmes avec augmentation du volume de distribution, peuvent participer à une augmentation du délai d'action. La durée d'action peut également être prolongée du fait de la réduction de la clairance plasmatique.
Affections neuromusculaires
Comme tous les autres curarisants, le bromure de rocuronium doit être utilisé avec d'extrêmes précautions chez les patients atteints d'affections neuromusculaires ou après une poliomyélite puisque la réponse aux curares peut être considérablement modifiée dans de tels cas. L'importance et le type de l’action curarisante peuvent varier considérablement. Chez les patients souffrant de myasthénie grave ou de syndrome myasthénique (Lambert-Eaton), de faibles doses de bromure de rocuronium peuvent avoir des effets marqués et il convient d'ajuster la posologie de bromure de rocuronium en fonction de la réponse.
Hypothermie
Au cours d'interventions chirurgicales sous hypothermie, l'effet curarisant de bromure de rocuronium est à la fois prolongé et plus intense.
Obésité
Comme avec les autres agents curarisants, un allongement des durées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors de l'utilisation du bromure de rocuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculée sur le poids réel.
Brûlures
Il est établi que les patients souffrant de brûlures développent une résistance aux curares non dépolarisants. Il est recommandé d’ajuster la dose en fonction de la réponse.
Conditions pouvant augmenter les effets de bromure de rocuronium
Hypokaliémie (par exemple après des vomissements importants, des diarrhées ou un traitement diurétique), hypermagnésémie, hypocalcémie (après transfusions massives), hypoprotéinémie, déshydratation, acidose, hypercapnie et cachexie.
Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ou une déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure du possible.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 ml, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets des autres médicaments sur le bromure de rocuronium
Augmentation des effets
· Les anesthésiques inhalés halogénés potentialisent le bloc neuromusculaire induit par le bromure de rocuronium. Cet effet ne se manifeste qu'avec les doses d'entretien (voir rubrique 4.2). L'inversion du bloc neuromusculaire avec les inhibiteurs de la cholinestérase peut également être inhibée.
· Doses élevées de thiopental, méthohexital, kétamine, fentanyl, gamma-hydroxybutyrate, étomidate et propofol.
· Autres bloquants neuromusculaires non dépolarisants.
· Après intubation avec le suxaméthonium (voir rubrique 4.4).
· L’utilisation concomitante prolongée de corticostéroïdes et de bromure de rocuronium en USI peut provoquer une prolongation du bloc neuromusculaire ou une myopathie (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Autres médicaments :
· Antibiotiques : aminosides, lincosamides et antibiotiques polypeptidiques, acylamino-pénicilline, tétracyclines, doses élevées de métronidazole.
· Diurétiques, thiamine, IMAO., quinidine et son isomère la quinine, protamine, antagonistes adrénergiques, sels de magnésium, inhibiteurs calciques, sels de lithium, anesthésiques locaux (lidocaïne I.V. bupivacaïne épidural) et doses de charge de phénytoïne ou de β-bloquants.
La recurarisation a été rapportée après l’administration post-opératoire de : aminosides, lincosamides, antibiotiques polypeptidiques, acylamino-penicilline, quinidine, quinine et sels de magnésium (voir rubrique 4.4).
Diminution des effets
· néostigmine, édrophonium, pyridostigmine, dérivés de l'aminopyridine.
· administration chronique préalable de corticostéroïdes, de phénytoïne ou de carbamazépine.
· noradrénaline, azathioprine (effet transitoire et limité seulement), théophylline, chlorure de calcium, chlorure de potassium.
· Inhibiteur de protéase (gabexate, ulinastatine).
Effets variables
· L’administration d'autres curares non dépolarisants avec du bromure de rocuronium peut provoquer une atténuation ou une potentialisation du bloc neuromusculaire, en fonction de l'ordre d'administration et du curare utilisé.
· Le suxaméthonium administré après du bromure de rocuronium peut potentialiser ou atténuer l'effet de blocage neuromusculaire du bromure de rocuronium.
Effet de bromure de rocuronium sur les autres médicaments
L’association du bromure de rocuronium et de la lidocaïne peut réduire le délai d’action de la lidocaïne.
Population pédiatrique
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les interactions mentionnées ci-dessus chez l’adulte ainsi que les mises en garde spéciales et précautions d’emploi (voir rubrique 4.4) doivent également être prises en compte pour la population pédiatrique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Pour le bromure de rocuronium, aucune donnée clinique sur des grossesses exposées n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal. Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription de bromure de rocuronium aux femmes enceintes.
Césarienne
Chez les patientes subissant une césarienne, le bromure de rocuronium peut être utilisé dans le cadre d'une technique d'induction rapide, lorsqu’aucune difficulté d’intubation n’est à prévoir et lorsqu’une dose suffisante d’agent anesthésique est administrée ou suite à une intubation facilitée par le suxaméthonium. Cependant, les conditions d’intubation adéquates peuvent ne peut être établies dans les 90 secondes après l’administration de bromure de rocuronium, administré à des doses de 0,6 mg/kg. Il a été démontré que cette dose était sans danger chez les femmes enceintes qui subissent une césarienne.
Le bromure de rocuronium n'affecte pas le score d'Apgar, le tonus musculaire du fœtus ou l'adaptation cardio-respiratoire. Il apparaît qu’à partir des prélèvements de sang de cordon ombilical, le transfert placentaire de bromure de rocuronium est limité et qu’il ne conduit pas à l'observation d’effets indésirables chez le nouveau-né.
Note 1 – Des doses de 1,0 mg/kg ont été étudiées au cours de l'anesthésie par induction rapide, mais pas chez les patientes subissant une césarienne. Par conséquent, seule une dose de 0,6 mg/kg est recommandée dans ce groupe de patientes.
Note 2 – L’inversion du bloc neuromusculaire induit par des agents curarisants peut être inhibée ou insatisfaisante chez les patientes recevant des sels de magnésium pour la toxémie gravidique étant donné que ces sels de magnésium augmentent le blocage neuromusculaire. Par conséquent, chez ces patientes, la dose de bromure de rocuronium doit être réduite et ajustée en fonction de la réponse au twitch.
Il n’existe pas de données sur le passage de bromure de rocuronium dans le lait maternel. Les études sur les animaux ont montré des niveaux insignifiants de bromure de rocuronium dans le lait maternel.
Il n’existe aucune donnée chez l’Homme sur l’utilisation du bromure de rocuronium au cours de la lactation. Le bromure de rocuronium ne doit être administré aux femmes allaitantes que lorsque le médecin traitant estime que les bénéfices sont supérieurs aux risques. Après l’administration d’une dose unique, il est recommandé de ne pas allaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du rocuronium, soit environ 6 heures.
Fertilité
Il n'existe pas de données concernant les effets du bromure de rocuronium sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Les réactions indésirables les plus fréquentes comprennent une douleur/réaction au site d’injection, des modifications des signes vitaux et un bloc neuromusculaire prolongé. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés au cours de la surveillance post-commercialisation sont les « réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes » ainsi que les symptômes associés. Voir également les explications du tableau ci-dessous.
La fréquence des effets indésirables est définie selon les catégories suivantes :
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Liste tabulée des effets indésirables
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Système Classe-organe MedDRA |
Terme privilégié1 |
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Peu fréquent/rare2 |
Très rare |
Fréquence indéterminée |
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Affection du système immunitaire |
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Hypersensibilité Réaction anaphylactique Réaction anaphylactoïde Choc anaphylactique Choc anaphylactoïde |
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Affections du système nerveux |
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Paralysie flasque |
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Affections oculaires |
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Mydriase3 Pupilles fixes3 |
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Affection cardiaque |
Tachycardie |
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Syndrome de Kounis |
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Affection vasculaire |
Hypotension |
Choc et collapsus cardio-vasculaire Bouffée de chaleur |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Bronchospasme |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Œdème angioneurotique Urticaire Eruption cutanée Eruption érythémateuse |
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Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif |
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Faiblesse musculaire4 Myopathie stéroïdienne4 |
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Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
Inefficacité médicamenteuse Effet du médicament/réponse thérapeutique diminuée Effet du médicament/réponse thérapeutique augmentée Réaction au site d'injection Douleur au site d'injection |
Œdème de la face |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
Bloc neuromusculaire prolongé Récupération tardive après anesthésie |
Complication respiratoire de l'anesthésie |
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1 Les fréquences sont estimées sur la base des rapports de la surveillance post-marketing et des données de la littérature générale.
2 La fréquence exacte ne peut être obtenue des données de la surveillance post-marketing. Pour cette raison, la fréquence de notification est divisée en 2 et non 5 catégories.
3 Dans le cadre d'une augmentation potentielle de la perméabilité ou d'une atteinte à l'intégrité de la barrière hémato-encéphalique (BHE).
4 Après utilisation prolongée en unités de soins intensifs.
Réactions anaphylactiques
Bien que très rares, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves ont été décrites pour l'ensemble des curarisants y compris le bromure de rocuronium. Ces réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sont : bronchospasme, modifications cardiovasculaires (par exemple, hypotension, tachycardie, collapsus/choc circulatoire) et manifestations cutanées (par exemple, angiœdème, urticaire). Ces réactions ont été, dans certains cas, mortelles. A cause de leur sévérité potentielle, il est nécessaire de toujours prendre les précautions adéquates.
Les curarisants peuvent induire une libération d'histamine, à la fois au niveau local et systémique. De ce fait, il est possible qu'un prurit et des réactions érythémateuses apparaissent au site d'injection et/ou que des réactions histaminoïdes (anaphylactoïdes) systémiques telles que des bronchospasmes et des troubles cardio-vasculaires, par exemple hypotension ou tachycardie, se produisent après l'administration de ces médicaments.
Dans les études cliniques, de légères élévations des taux plasmatiques moyens d'histamine ont été relevées après l'injection rapide en bolus de bromure de rocuronium à des doses de 0,3 - 0,9 mg/kg.
Bloc neuromusculaire prolongé
L'effet indésirable le plus fréquent des médicaments de la classe des curarisants non dépolarisants est la curarisation résiduelle. Ceci peut aller d'une faiblesse des muscles striés à un bloc neuromusculaire profond et prolongé aboutissant à une insuffisance respiratoire ou une apnée.
Myopathie
Quelques cas de myopathie ont été rapportés lors de l'utilisation de divers curarisants en unité de soins intensifs en association avec des corticoïdes (voir rubrique 4.4).
Réactions au site d'injection locale
Au cours de l'induction rapide de l'anesthésie, des douleurs au site d'injection ont été rapportées, surtout lorsque le patient n'avait pas encore complètement perdu conscience et en particulier lorsque le propofol est utilisé comme agent d'induction. Dans les essais cliniques, des douleurs à l'injection ont été observées chez 16 % des patients ayant subi une anesthésie par induction rapide avec du propofol et chez moins de 0,5 % des patients ayant subi une anesthésie par induction rapide avec du fentanyl et du thiopental.
Population pédiatrique
Une méta-analyse de 11 études cliniques chez la population pédiatrique (n = 704) avec du bromure de rocuronium (jusqu'à 1 mg/kg) a identifié la tachycardie comme effet indésirable avec une fréquence de 1,4 %.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :https://signalement.social-sante.gouv.fr/
En cas de surdosage et de bloc neuromusculaire prolongé, le patient doit être maintenu sous ventilation assistée et être sédaté. Il y a deux options pour la décurarisation :
(1) Chez les adultes, le sugammadex peut être utilisé pour l'inversion du bloc intense (profond) et grave. La dose de sugammadex à administrer dépend de l’intensité du bloc neuromusculaire.
(2) Un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (par exemple néostigmine, édrophonium, pyridostigmine) ou sugammadex peut être utilisé dès l’amorce de la décurarisation spontanée et doit être administré à des doses appropriées. Si l'administration d'un agent inhibiteur de l'acétylcholinestérase ne parvient pas à inverser l’effet neuromusculaire de bromure de rocuronium, la ventilation doit être poursuivie jusqu'à ce que la respiration spontanée soit rétablie. L'administration répétée d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase peut être dangereuse.
Lors d’études animales, la dépression sévère de la fonction cardio-vasculaire, conduisant finalement au collapsus cardiaque ne s'est pas produit avant qu’une dose cumulative de 750 x DE90 (135 mg/kg de bromure de rocuronium) ne soit administrée.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : myorelaxant, agent à action périphérique, code ATC : M03AC09.
Mécanisme d’action
Le bromure de rocuronium est un curarisant non dépolarisant d'action rapide et de durée d'action intermédiaire. Il possède toutes les propriétés pharmacologiques propres à cette classe thérapeutique (curares). Il agit en se fixant, par un phénomène de compétition, sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la plaque motrice. Cette action est antagonisée par les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase tels que la néostigmine, l’édrophonium ou la pyridostigmine.
Effets pharmacodynamiques
La DE90 (dose nécessaire pour supprimer 90 % de la réponse au « twitch », mesurée au niveau du pouce lors de la stimulation du nerf cubital) au cours d'une anesthésie intraveineuse est d'environ 0,3 mg/kg de bromure de rocuronium. Chez le nourrisson, la DE95 est plus faible que chez l'adulte et l'enfant (respectivement 0,25 ; 0,35 et 0,40 mg/kg).
La durée d'action clinique (c'est-à-dire le temps nécessaire pour obtenir une récupération à hauteur de 25 % du « twitch de contrôle ») est de 30 à 40 minutes après administration de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium. La durée d'action totale (temps nécessaire pour une récupération à hauteur de 90 % du « twitch de contrôle ») est de 50 minutes. Après administration d'un bolus de 0,6 mg de bromure de rocuronium, le délai moyen pour que la récupération spontanée passe de 25 à 75 % du « twitch » est de 14 minutes. Avec des doses plus faibles de bromure de rocuronium, comprises entre 0,3 et 0,45 mg/kg (1 - 1,5 x DE90), le bloc survient moins rapidement et sa durée est raccourcie. Avec des doses élevées de 2 mg/kg, la durée d'action clinique est de 110 minutes.
Efficacité et sécurité clinique
Intubation en anesthésie de routine
L'injection intraveineuse d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium (2 x DE90 sous anesthésie intraveineuse) permet d'obtenir des conditions d'intubation trachéale correctes en 60 secondes chez pratiquement tous les patients ; ces conditions sont excellentes chez 80 % des patients. Une curarisation compatible avec n'importe quel type de chirurgie est obtenue en 2 minutes. L'administration de 0,45 mg/kg de bromure de rocuronium permet d'obtenir des conditions d'intubation acceptables en 90 secondes.
Induction rapide
Au cours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol ou fentanyl/thiopental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les 60 secondes chez respectivement 93 % et 96 % des patients, après l'administration d'une dose de 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium. Au sein de ces groupes, 70 % des cas ont été jugés excellents. La durée de l’effet clinique avec cette dose est proche de 1 heure, à partir de ce moment le blocage neuromusculaire peut être inversé en toute sécurité. Au cours d’une anesthésie par induction rapide sous propofol ou fentanyl/thiopental, les conditions d'intubation adéquates sont atteintes dans les 60 secondes chez respectivement 81 % et 75 % des patients, après l'administration d'une dose de 0,6 mg/kg de bromure de rocuronium.
Des doses supérieures à 1,0 mg/kg de bromure de rocuronium n'amélioreront pas les conditions d’intubation, cependant, la durée de l'effet sera prolongée. Des doses supérieures à 4 x DE90 n'ont pas été étudiées.
Population pédiatrique
Le délai d'action moyen chez le nourrisson, le bébé et l'enfant après une dose d'intubation de 0,6 mg/kg est légèrement plus court que chez l'adulte. La comparaison entre les différents groupes pédiatriques a montré que le délai d'action moyen chez les nouveau-nés et les adolescents (1,0 minute) est légèrement plus long que chez les nourrissons, les bébés et les enfants (respectivement 0,4 ; 0,6 et 0,8 minutes). La durée d'action et le temps de récupération sont généralement plus courts chez les enfants que chez les nourrissons et les adultes. La comparaison entre les différents groupes pédiatriques a montré que le temps moyen de retour au T3 est prolongé chez les nouveau-nés et les nourrissons (56,7 et 60,7 minutes respectivement) par rapport aux bébés, enfants et adolescents (respectivement 45,5 ; 37,6 et 42,9 minutes).
Temps moyen (écart type) du délai d'apparition et de la durée de l’effet clinique après une dose d’intubation initiale de 0,6 mg/kg de rocuronium* au cours d’une anesthésie (maintenance) (chez les patients pédiatriques) par sévoflurane/protoxyde d’azote et isoflurane/protoxyde d'azote, groupe PP
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Temps de blocage maximal** (min) |
Temps de réapparition du T3** (min) · (min) |
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Nouveau-nés (0-27 jours) n=10 |
0,98 (0,62) |
56,69 (37,04) n=9 |
|
Nourrissons (28 jours -2 mois) n=11 |
0,44 (0,19) n=10 |
60,71 (16,52) |
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Bébés (28 jours -2 mois) n=28 |
0,59 (0,27) |
45,46 (12,94) n=27 |
|
Enfants (2-11 ans) n=34 |
0,84 (0,29) |
37,58 (11,82) |
|
Adolescents (12-17 ans) n=31 |
0,98 (0,38) |
42,90 (15,83) n=30 |
* Dose de rocuronium administré en 5 secondes.
** Calculé à partir de la fin de l'administration de la dose d'intubation de rocuronium.
Patients âgés et patients présentant une maladie des voies hépatiques et / ou biliaires et / ou une insuffisance rénale
La durée de l'effet des doses d'entretien de 0,15 mg/kg de bromure de rocuronium peut être un peu plus longue sous enflurane et isoflurane chez les patients âgés et chez les patients atteints d’une maladie hépatique et/ou rénale (environ 20 minutes) que chez les patients sans altération des fonctions des organes excréteurs sous anesthésie intraveineuse (environ 13 minutes) (voir rubrique 4.2). Aucun effet cumulé (augmentation progressive de la durée d'action) avec des doses d'entretien répétées au niveau recommandé n’a été observé.
Unité de soins intensif
Après une perfusion continue dans l'unité de soins intensifs, le temps de récupération du rapport train de quatre à 0,7 dépend du niveau de blocage à la fin de la perfusion. Après une perfusion continue pendant 20 heures ou plus, le temps médian (intervalle) entre le retour de T2 à la stimulation du train de quatre et le rétablissement du rapport train de quatre à 0,7 est d’environ 1,5 (1-5) heures chez les patients sans défaillance multiple d'organe et de 4 (1-25) heures chez les patients souffrant de multiples défaillances d'organes.
Chirurgie cardiovasculaire
Chez les patients devant subir une intervention cardiovasculaire, les modifications cardiovasculaires les plus couramment observées lors de l'installation du bloc maximal, après administration de 0,6 à 0,9 mg/kg de bromure de rocuronium, sont une légère accélération, cliniquement non significative, de la fréquence cardiaque atteignant au maximum 9 % et une élévation, atteignant au maximum 16 %, de la pression artérielle moyenne.
Inversion de la relaxation musculaire
L’administration d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (néostigmine, pyridostigmine ou édrophonium) lors de la réapparition de T2 ou dès les premiers signes de guérison clinique contrarie l’action du bromure de rocuronium.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après l’administration intraveineuse en bolus unique d'une dose de bromure de rocuronium, la concentration plasmatique se déroule en trois phases exponentielles. Chez les adultes sains, la demi-vie moyenne (intervalle de confiance à 95 %) d'élimination est de 73 (66 - 80) minutes, le volume (apparent) de distribution à l'équilibre est de 203 (193-214) ml/kg et la clairance plasmatique de 3,7 (3,5 - 3,9) ml/kg/min.
Le bromure de rocuronium est excrété dans la bile et les urines. 40 % de l'excrétion urinaire se fait dans les 12 à 24 premières heures. Après injection d'une dose de bromure de rocuronium radiomarqué, l'excrétion est en moyenne à 47 % urinaire et 43 % dans les fèces après 9 jours. Environ 50 % est retrouvé sous forme inchangée.
Aucun métabolite n’est détecté dans le plasma.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique du bromure de rocuronium chez les patients pédiatriques (n = 146) âgés de 0 à 17 ans a été évaluée en utilisant une analyse de la population des ensembles de données pharmacocinétiques regroupées provenant de deux essais cliniques sous sévoflurane (anesthésie d’induction) et isoflurane/protoxyde d'azote (anesthésie de maintenance). Tous les paramètres pharmacocinétiques ont été jugés linéairement proportionnels au poids corporel illustré par une clairance similaire (l/h/kg). Le volume de distribution (l/kg) et la demi-vie d’élimination (h) diminue avec l'âge (en années). Les paramètres pharmacocinétiques des populations pédiatriques typiques selon chaque groupe d'âge sont résumés ci-dessous :
Estimation des paramètres pharmacocinétiques (écart-type moyen) du bromure de rocuronium dans la population pédiatrique sous sévoflurane et protoxyde d'azote (induction) et isoflurane/protoxyde d'azote (anesthésie de maintenance).
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Paramètres pharmaco-cinétiques |
Age des patients |
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Nouveau-nés (0-27 jours) |
Nourrissons (28 jours – 2 mois) |
Bébés (3-23 mois) |
Enfants (2-11 ans) |
Adolescents (12-17 ans) |
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|
Cl (l/kg/h) |
0,31 (0,07) |
0,30 (0,08) |
0,33 (0,10) |
0,35 (0,09) |
0,29 (0,14) |
|
Volume de distribution (l/kg) |
0,42 (0,06) |
0,31 (0,03) |
0,23 (0,03) |
0,18 (0,02) |
0,18 (0,01) |
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t ½ β (h) |
1,1 (0,2) |
0,9 (0,3) |
0,8 (0,2) |
0,7 (0,2) |
0,8 (0,3) |
Population âgée ou population avec atteinte hépatique et/ou des voies biliaires et/ou insuffisance rénale
Au cours d'études contrôlées, la clairance plasmatique chez les patients âgés ou insuffisants rénaux était réduite, sans toutefois atteindre une différence significative. Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairance plasmatique est réduite de 1 ml/kg/min (voir rubrique 4.2).
Unité de Soins intensifs
Lorsqu'elle est administrée en perfusion continue pour faciliter la ventilation mécanique pendant une période de 20 heures ou plus, la demi-vie moyenne d'élimination et le volume moyen (apparent) de distribution à l'état stationnaire sont augmentés. Une forte variabilité entre les patients a été observée dans des études cliniques contrôlées, liées à la nature et à l'étendue de la défaillance (multiple) des organes et aux caractéristiques individuelles des patients. Chez les patients ayant une insuffisance d'organes multiples, une demi-vie moyenne (± SD) d'élimination de 21,5 (± 3,3) heures, un volume (apparent) de distribution à l'état stationnaire de 1,5 (± 0,8) l/kg et une clairance plasmatique de 2,1 (± 0,8) ml/kg/min (voir rubrique 4.2) ont été observés.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il n'y a pas de modèle animal approprié pour imiter la situation clinique extrêmement complexe des patients en unités de soins intensifs. Par conséquent, la sécurité de bromure de rocuronium lorsqu'il est utilisé pour faciliter la ventilation mécanique dans les unités de soins intensifs est principalement basée sur les résultats obtenus dans les études cliniques.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Si le bromure de rocuronium est administré via la même ligne de perfusion que celle utilisée pour d'autres médicaments, il est important que cette ligne de perfusion soit correctement rincée (par exemple avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %) entre l'administration de bromure de rocuronium et des médicaments pour lesquels une incompatibilité avec le bromure de rocuronium a été démontrée ou pour lequel la compatibilité avec le bromure de rocuronium n’a pas été établie.
Avant ouverture du flacon : 2 ans.
Produit dilué :
Après dilution avec les liquides de perfusion (voir rubrique 6.6), la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 72 heures à 30 °C.
D'un point de vue microbiologique, le médicament dilué doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 h entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.
Stockage en dehors du réfrigérateur :
Le bromure de rocuronium peut être stocké à l'extérieur du réfrigérateur à une température allant jusque 25°C pendant un maximum de 12 semaines, après quoi il devrait être jeté. Le produit ne doit pas être replacé dans le réfrigérateur une fois la chaîne du froid rompue. La durée de stockage ne doit pas dépasser la date de péremption.
Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon en verre incolore (type I) de 5 mL fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et scellé par une capsule en aluminium.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Aux concentrations nominales de 0,5 mg/ml et 2,0 mg/ml, le ROCURONIUM KALCEKS s'est révélé compatible avec : chlorure de sodium à 0,9 %, dextrose à 5 %, dextrose en solution saline à 5 %, eau pour préparations injectables et solution de Ringer lactate. L'administration doit être initiée immédiatement après le mélange et doit se terminer dans les 24 heures.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
KRUSTPILS IELA 71E
RIGA, LV-1057
LETTONIE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 617 6 2 Flacon (verre) de 5 mL ; boîte de 10
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou médecine d’urgence dans le cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R.5121-96 du code de santé publique).
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