Résumé des caractéristiques du produit - ESTRADIOL EXELTIS 10 microgrammes, comprimé vaginal

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	ESTRADIOL EXELTIS 10 microgrammes, comprimé vaginal - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 13/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ESTRADIOL EXELTIS 10 microgrammes, comprimé vaginal

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté)....................................................... 10 microgrammes

Pour un comprimé vaginal.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé vaginal.

Comprimé pelliculé rond, blanc, gravés « E » sur une face. Le diamètre du comprimé est d’environ 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l’atrophie vaginale due à un déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

ESTRADIOL EXELTIS peut être utilisé chez les femmes qui ont ou n’ont pas l’utérus intact.

Posologie

Les infections vaginales doivent être traitées avant le début du traitement par ESTRADIOL EXELTIS.

Le traitement peut être débuté n’importe quel jour.

Posologie initiale

Un comprimé vaginal par jour pendant deux semaines.

Posologie d’entretien

Un comprimé vaginal deux fois par semaine.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l’indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la durée la plus courte possible (voir également rubrique 4.4).

Pour les produits estrogéniques destinés à une application vaginale pour lesquels l’exposition systémique à l’estrogène reste dans les valeurs post-ménopausiques normales, comme pour ESTRADIOL EXELTIS, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif (voir rubrique 4.4 « Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre »).

Si la patiente a oublié de prendre une dose, celle-ci doit être prise dès que possible. Il faut éviter de prendre une double dose.

Mode d’administration

ESTRADIOL EXELTIS est administré par voie vaginale à l’aide d’un applicateur, comme estrogénothérapie locale.

Comment administrer ESTRADIOL EXELTIS :

1. Retirez l’applicateur de son sachet protecteur.

2. Tout en tenant le tube, tirez le piston de l’applicateur jusqu’à ce qu’il s’arrête. Placez fermement un comprimé vaginal dans le support (extrémité large) du tube de l’applicateur.

3. Insérez l’applicateur avec précaution dans le vagin jusqu’à ce qu’une certaine résistance soit rencontrée (8–10 cm).

4. Pour libérer le comprimé vaginal, appuyez sur le piston jusqu’à ce qu’il s’arrête.

Le comprimé se fixera immédiatement sur la paroi vaginale. Il ne risque pas de tomber si vous vous levez ou si vous marchez.

5. Après chaque utilisation et avant une nouvelle utilisation, nettoyez l’applicateur. Nettoyez le tube et le piston avec un savon doux et rincez-les soigneusement à l’eau chaude du robinet. Séchez le tube et le piston à l’air sur une surface propre (par exemple, une serviette en papier).

6. Utilisez l’applicateur jusqu’à ce que la boîte soit vide (18 ou 24 fois). Jetez-le ensuite avec les ordures ménagères.

4.3. Contre-indications

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédents de ces tumeurs (par exemple, cancer de l’endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d’accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (par exemple, angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, jusqu’à la normalisation des tests hépatiques.

· Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Examen médical/suivi

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux complets de la patiente et d’effectuer un examen clinique (y compris pelvien et mammaire), en tenant compte de ces antécédents ainsi que des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées des anomalies mammaires qui doivent être signalées au médecin ou à l’infirmière (voir « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur en matière de dépistage et adaptés aux besoins cliniques de chaque patiente.

Le profil pharmacocinétique de ESTRADIOL EXELTIS montre qu’il y a une très faible absorption systémique de l’estradiol au cours du traitement (voir rubrique 5.2) ; cependant, s’agissant d’un THS, les points suivants doivent être pris en considération, notamment en cas d’utilisation répétée ou à long terme de ce médicament.

Situations nécessitant une surveillance

Si l’une des situations suivantes est présente, est survenue précédemment et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les situations suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours d’un traitement par estrogènes, en particulier :

· Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose.

· Facteurs de risque thrombo-embolique (voir ci-dessous).

· Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein.

· Hypertension.

· Troubles hépatiques (par exemple, adénome hépatique).

· Diabète avec ou sans atteinte vasculaire.

· Lithiase biliaire.

· Migraines ou céphalées (sévères).

· Lupus érythémateux disséminé.

· Antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous).

· Épilepsie.

· Asthme.

· Otosclérose.

Le profil pharmacocinétique de l’ESTRADIOL montre qu’il y a une très faible absorption systémique de l’estradiol au cours du traitement (voir rubrique 5.2). De ce fait, la réapparition ou l’aggravation des situations mentionnées ci-dessus est moins probable que lors d’un traitement systémique à base d’estrogènes.

Motifs d’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· Ictère ou altération de la fonction hépatique.

· Augmentation significative de la pression artérielle.

· Apparition de novo de céphalées de type migraine.

· Grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Les femmes non hystérectomisées qui ont été traitées précédemment par des estrogènes seuls doivent être examinées avec attention afin d’exclure une hyperstimulation ou une tumeur de l’endomètre avant de débuter un traitement avec ESTRADIOL EXELTIS.

Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes systémiques seuls. Pour les produits estrogéniques destinés à une application vaginale pour lesquels une exposition systémique à l’estrogène reste dans les valeurs post-ménopausiques normales, comme pour ESTRADIOL EXELTIS, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif.

Pendant un traitement par estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal, une absorption systémique mineure peut se produire chez certaines patientes, notamment pendant les deux premières semaines d’administration quotidienne. Cependant, toutes les concentrations moyennes d’estradiol dans le plasma (C_{moy (0–24)}) lors de tous les jours d’évaluation sont restées dans les valeurs post-ménopausiques normales chez toutes les patientes (voir rubrique 5.2).

La sécurité endométriale des estrogènes administrés par voie vaginale à long terme (plus d’un an) ou de façon répétée est incertaine. Par conséquent, en cas de traitement répété, il convient de revoir le traitement au moins une fois par an, avec une attention particulière pour tout symptôme d’hyperplasie endométriale ou de cancer de l’endomètre.

En règle générale, un traitement hormonal substitutif avec des estrogènes ne doit pas être prescrit pour une durée de plus d’un an sans effectuer un nouvel examen clinique comprenant un examen gynécologique. La survenue de saignements ou de « spottings » à quelque moment que ce soit pendant le traitement doit faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne de l’endomètre. Il est recommandé aux patientes de consulter leur médecin en cas de survenue de saignements ou de « spottings » pendant leur traitement avec ESTRADIOL EXELTIS.

Une stimulation par des estrogènes seuls peut provoquer une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d’endométriose. La prudence est recommandée lors de l’utilisation de ce médicament chez les femmes hystérectomisées suite à une endométriose, surtout si elles ont une endométriose résiduelle.

Les risques suivants ont été associés aux THS systémiques et s’appliquent dans une moindre mesure aux produits estrogéniques destinés à une application vaginale pour lesquels une exposition systémique à l’estrogène reste dans les valeurs post-ménopausiques normales. Ces risques doivent cependant être pris en compte en cas d’utilisation à long terme ou répétée de ce médicament.

Cancer du sein

Les données épidémiologiques issues d’une importante méta-analyse suggèrent l’absence d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes n’ayant aucun antécédent de cancer du sein et prenant des oestrogènes par voie vaginale à faible dose. Il n’a pas été établi si les oestrogènes par voie vaginale à faible dose favorisent la récidive du cancer du sein.

Cancer ovarien

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d’une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS systémique à base d’estrogènes seuls, qui apparaît dans les 5 ans suivant le début de l’utilisation du produit et diminue progressivement après l’arrêt du traitement.

Accidents thromboemboliques veineux

Le THS systémique est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.8).

Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent l’utilisation d’un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l’utilisation d’estrogènes, l’âge avancé, une chirurgie lourde, l’immobilisation prolongée, l’obésité (IMC > 30 kg/m²), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n’existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.

Comme pour tout patient en période post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées afin de prévenir une TEV post-opératoire. En cas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent du premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, un dépistage peut être proposé, tout en informant de ses limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors d’un dépistage).

Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple, déficit en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaisons de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l’utilisation du THS doit être soigneusement évalué.

La survenue d’une TEV impose l’arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue d’un éventuel symptôme thromboembolique (par exemple, gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement systémique à base d’estrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Le traitement systémique à base d’estrogènes seuls est associé à une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres affections

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées lors d’un traitement substitutif avec des estrogènes ou lors d’un traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

Les estrogènes exogènes peuvent provoquer ou aggraver les symptômes d’angioedème héréditaire ou acquis.

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’absorption systémique minimale d’estradiol après administration vaginale (voir rubrique 5.2) doit probablement avoir des effets moins prononcés sur les protéines plasmatiques de liaison que les hormones systémiques.

Le THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données de l’étude WHI indiquent une augmentation du risque de démence probable chez les femmes débutant un traitement THS combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.

L’applicateur intravaginal peut causer des lésions locales mineures, notamment chez les patientes avec des atrophies vaginales graves.

Les données relatives aux risques associés aux THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, compte tenu du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait être plus favorable chez ces dernières que chez les femmes plus âgées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Du fait de l’administration par voie vaginale et de l’absorption systémique minimale, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables avec ESTRADIOL EXELTIS. Cependant, les interactions avec d’autres traitements vaginaux appliqués localement doivent être prises en compte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

ESTRADIOL EXELTIS n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient durant le traitement par ESTRADIOL EXELTIS, ce dernier doit être arrêté immédiatement. A ce jour, les résultats de la plupart des études épidémiologiques sur l’exposition accidentelle du fœtus à des estrogènes n’ont pas montré d’effet tératogène ni fœtotoxique.

Allaitement

ESTRADIOL EXELTIS n’est pas indiqué au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet connu.

4.8. Effets indésirables

Evénements indésirables rapportés lors des essais cliniques :

Plus de 673 patientes ont été traitées avec l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal lors des essais cliniques. Parmi elles, 497 patientes ont été traitées sur une durée de 52 semaines. Un essai clinique de 6 semaines avec de l’estradiol impliquant au total 430 patientes a confirmé le profil d’événements indésirables connu depuis les premiers essais cliniques. Les événements indésirables liés aux estrogènes tels que douleurs mammaires, œdème périphérique et saignements post-ménopausiques ont été rapportés à un taux très faible (proche du groupe placebo) avec l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal. Si ces événements indésirables se produisent, c’est la plupart du temps seulement en début de traitement.

Les événements indésirables observés avec une fréquence plus élevée chez les patientes traitées par l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal par rapport au placebo et potentiellement imputables au traitement sont présentés ci-dessous.

Classe de systèmes d’organes	Fréquent (≥ 1/100 ; < 1/10)	Peu fréquent (≥ 1/1 000 ; < 1/100)
Infections et infestations		Mycose vulvovaginale
Affections du système nerveux	Céphalées
Affections vasculaires		Bouffées de chaleur Hypertension
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale	Nausées
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Rash
Affections des organes de reproduction et du sein	Hémorragie vaginale, perte vaginale ou gêne vaginale
Investigations		Prise de poids

Expérience post-commercialisation :

En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, les effets indésirables présentés ci-dessous ont été rapportés spontanément chez des patientes traitées par l’estradiol 25 microgrammes, comprimé vaginal et sont considérés comme probablement imputables au traitement. Le taux de déclaration de ces effets indésirables spontanés est très rare (< 1/10 000 patientes-années).

· Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) : cancer du sein, cancer de l’endomètre.

· Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité généralisée (par exemple : réaction/choc anaphylactique).

· Troubles du métabolisme et de la nutrition : rétention hydrique.

· Affections psychiatriques : insomnie.

· Affections du système nerveux : aggravation d’une migraine.

· Affections vasculaires : thrombose veineuse profonde.

· Affections gastro-intestinales : diarrhée.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : urticaire, rash érythémateux, rash prurigineux, prurit génital.

· Affections des organes de reproduction et du sein : hyperplasie endométriale, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcération vaginale.

· Troubles généraux et anomalies au site d’administration : inefficacité du médicament.

· Investigations : prise de poids, augmentation du taux d’estrogènes dans le sang.

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’administration d’un traitement systémique estroprogestatif. L’estimation du risque est basée sur une exposition systémique et on ne sait pas si elle s’applique aux traitements locaux :

· Maladie de la vésicule biliaire.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.

· Démence probable après 65 ans (voir rubrique 4.4).

Effets de classe associés aux THS systémiques

Cancer ovarien

L’utilisation d’un THS systémique a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS systémique par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1,43, IC à 95 % 1,31–1,56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans ayant pris un THS pendant 5 ans, cela entraîne l’apparition d’1 cas supplémentaire pour 2 000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2 000 sur une période de 5 ans.

Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS systémique est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous :

Etudes WHI — Risque supplémentaire de TEV sur une période d’utilisation de 5 ans

Tranche d’âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif et IC à 95 %	Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS
Estrogènes oraux seuls*
50 – 59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)

* Etude chez des femmes hystérectomisées.

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS systémique est associée à un risque relatif d’accident vasculaire cérébral ischémique multiplié jusqu’à 1,5 fois. Le risque d’accident vasculaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’accident vasculaire cérébral chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées — Risque supplémentaire d’accident vasculaire cérébral ischémique* sur une période d’utilisation de 5 ans

Tranche d’âge (ans)	Incidence pour 1 000 femmes dans le bras placebo sur 5 ans	Risque relatif et IC à 95 %	Cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur une période de 5 ans
50 – 59	8	1,3 (1,1 – 1,6)	3 (1 – 5)

* Il n’a pas été fait de distinction entre les accidents vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

ESTRADIOL EXELTIS est un traitement intravaginal et la dose d’estradiol est très faible. Par conséquent, le risque de surdosage est très faible. Cependant, en cas de survenue d’un surdosage, le traitement est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Estrogènes naturels et hémisynthétiques non associés, Code ATC : G03CA03.

Le principe actif, 17β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain.

Le 17β-estradiol endogène induit et maintient les caractéristiques sexuelles féminines primaires et secondaires. L’effet biologique du 17β-estradiol est obtenu par l’intermédiaire de plusieurs récepteurs spécifiques aux estrogènes. Le complexe stéroïde-récepteur se lie à l’ADN des cellules et induit la synthèse de protéines spécifiques.

La maturation de l’épithélium vaginal dépend des estrogènes. Ceux-ci augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et diminuent le nombre de cellules basales sur les frottis vaginaux.

Les estrogènes maintiennent le pH vaginal autour de la normale (4,5), ce qui favorise le développement d’une flore bactérienne normale.

Traitement des symptômes vaginaux du déficit en estrogènes : les estrogènes administrés par voie vaginale soulagent les symptômes de l’atrophie vaginale due au déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo a été réalisée pendant 12 mois afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal dans le traitement des symptômes d’atrophie vaginale post-ménopausique.

Après 12 semaines de traitement avec l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal, en comparaison avec le placebo, l’évolution par rapport au début de l’étude a montré une amélioration significative sur les trois critères principaux : l’Index et la Valeur de la Maturation Vaginale, la normalisation du pH vaginal et le soulagement des symptômes uro-génitaux modérés/sévères considérés comme les plus gênants par les patientes.

La tolérance de l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal sur l’endomètre a été évaluée lors de l’étude précitée et lors d’une deuxième étude clinique multicentrique réalisée en ouvert. Au total, 386 femmes ont subi une biopsie endométriale au début de l’étude puis après 52 semaines de traitement. Le taux d’incidence d’hyperplasie et/ou de carcinome était de 0,52 % (IC à 95 % : 0,06 % ; 1,86 %), ne montrant aucune augmentation du risque.

Un essai de 6 semaines contrôlé versus placebo avec l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal a confirmé des améliorations significatives de la Valeur de Maturation Vaginale et la normalisation de la valeur du pH.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les estrogènes sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal. Après une administration vaginale, l’estradiol est absorbé tout en évitant le métabolisme de premier passage.

Une étude randomisée de 12 semaines, monocentrique, en ouvert, à doses multiples et en groupes parallèles a été menée pour évaluer l’étendue de l’absorption systémique de l’estradiol contenu dans un comprimé vaginal de 10 microgrammes. Les patientes ont été randomisées en deux groupes 1/1 pour recevoir soit 10 microgrammes soit 25 microgrammes d’estradiol comprimé vaginal. Les taux plasmatiques d’estradiol (E2), d’estrone (E1) et de sulfate d’estrone (E1S) ont été évalués. L’ASC_(0–24) pour les taux plasmatiques d’E2 a augmenté de façon quasi-proportionnelle après l’administration de 10 microgrammes et 25 microgrammes d’estradiol, comprimé vaginal. L’ASC_(0–24) a montré des taux d’estradiol systémique plus élevés pour les comprimés contenant 10 microgrammes d’E2, par rapport au début de l’étude, aux jours 1, 14 et 83 de traitement, la différence étant statistiquement significative aux jours 1 et 14 (tableau 1). Cependant, les concentrations moyennes d’E2 dans le plasma (C_{moy (0–24)}) lors de tous les jours d’évaluation sont restées dans les valeurs post-ménopausiques normales chez toutes les patientes. Les données aux jours 82 et 83 par rapport au début de l’étude ne montrent pas d’effets cumulatifs lors des traitements d’entretien avec une administration deux fois par semaine.

Tableau 1 Valeurs des paramètres pharmacocinétiques issus des concentrations plasmatiques d’estradiol (E2) : estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal

	ASC_(0-24) pg.h/mL (moy. géom.)	C_{moy (0–24)} pg/mL (moy. géom.)
Jour -1	75,65	3,15
Jour 1	225,35	9,39
Jour 14	157,47	6,56
Jour 82	44,95	1,87
Jour 83	111,41	4,64

Les taux d’estrone et de sulfate d’estrone après 12 semaines d’administration de l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal sont restés au même niveau qu’au début de l’étude, c’est-à-dire qu’aucune accumulation d’estrone ou de sulfate d’estrone n’a été observée.

Une nouvelle étude pharmacocinétique de 14 jours avec ESTRADIOL EXELTIS a confirmé ces résultats.

Distribution

La distribution des estrogènes exogènes est proche de celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans le corps et sont généralement retrouvés à des concentrations plus fortes dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang liés à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) et à l’albumine.

Biotransformation

Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même façon que les estrogènes endogènes. Les transformations métaboliques ont lieu principalement dans le foie. L’estradiol est converti de façon réversible en estrone et ces deux derniers peuvent être convertis en estriol, qui est le métabolite urinaire principal. Chez les femmes ménopausées, une partie significative des estrogènes circulants existe sous forme sulfoconjuguée, notamment le sulfate d’estrone, qui sert de réservoir circulant à la formation d’estrogènes plus actifs.

Elimination

L’estradiol, l’estrone et l’estriol sont éliminés par voie urinaire avec les métabolites glucurono- et sulfoconjugués.

Groupes particuliers de patientes

L’absorption systémique d’estradiol lors d’un traitement par l’estradiol 10 microgrammes, comprimé vaginal a été évaluée uniquement chez des femmes ménopausées, âgées de 60 à 70 ans (en moyenne 65,4 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

Le 17β-estradiol est une substance bien connue. Les études non cliniques n’ont pas fourni de données additionnelles pertinentes concernant la tolérance clinique autres que celles figurant déjà dans d’autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Hypromellose, lactose monohydraté, amidon de maïs, stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.