ANSM - Mis à jour le : 19/01/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TADALAFIL QUIVER 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Tadalafil................................................................................................................................. 20 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 210 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Clair jaune coloré, ovale de forme, comprimé pelliculé gravé d’un « 20 » sur un côté et « TL » sur l'autre côté. La taille est 13,3 mm x 7,7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les adultes en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).

L’efficacité a été démontrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à une connectivité.

Population pédiatrique

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’hypertension pulmonaire.

Posologie

Adultes

La posologie recommandée est de 40 mg (deux comprimés pelliculés de 20 mg) en une prise quotidienne.

Population pédiatrique âgée de 2 ans à 17 ans

Les doses recommandées en une prise quotidienne chez les patients pédiatriques sont fonction de l’âge et du poids tel que présentées ci-dessous.

Âge et/ou poids du patient pédiatrique	Dose quotidienne recommandée et schéma posologique
Âge ≥ 2 ans
Poids corporel ≥ 40 kg	40 mg (deux comprimés de 20 mg) en une prise quotidienne
Poids corporel < 40 kg	20 mg (un comprimé de 20 mg ou 10 mL de suspension buvable 2 mg/mL de tadalafil*) en une prise quotidienne

* La suspension buvable est disponible pour l’administration aux patients pédiatriques nécessitant une dose de 20 mg et ne pouvant pas avaler les comprimés.

Aucune donnée de pharmacocinétique ou d’efficacité n’est disponible à partir d’essais cliniques chez les patients âgés de moins de 2 ans. La posologie adaptée de tadalafil n’a pas été déterminée chez les enfants âgés de 6 mois à < 2 ans. Par conséquent, TADALAFIL QUIVER n’est pas recommandé dans cette tranche d’âge.

Retard de prise, dose oubliée ou vomissement

Si la prise de TADALAFIL ARROW est retardée mais peut encore être administrée le jour même, la dose doit être prise sans modifier ensuite le calendrier d’administration des doses suivantes. Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire en cas d’oubli d’une dose.

Les patients ne doivent pas prendre une dose supplémentaire en cas de vomissement.

Population particulière

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant au moins 40 kg

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une posologie initiale de 20 mg, une fois par jour, est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut être augmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour. L’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant moins de 40 kg

Chez les patients pesant moins de 40 kg et atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une posologie initiale de 10 mg une fois par jour est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut être augmentée jusqu’à 20 mg une fois par jour. L’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant au moins 40 kg

L’expérience clinique étant limitée chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), une posologie initiale de 20 mg une fois par jour peut être envisagée.

Adultes et population pédiatrique (âgée de 2 à 17 ans) pesant moins de 40 kg

Chez les patients pesant moins de 40 kg et atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, une posologie initiale de 10 mg une fois par jour peut être envisagée.

Quel que soit l’âge du patient, une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est préconisée si le tadalafil est prescrit. Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés et par conséquent l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dans ces cas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique âgée de moins de 2 ans

La posologie et l’efficacité du tadalafil n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1.

Mode d’administration

TADALAFIL QUIVER est à prendre par voie orale.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entiers avec de l’eau, avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infarctus du myocarde récent, durant les 90 jours suivant l’épisode aigu.

Hypotension sévère (< 90/50 mmHg).

Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cet effet résulterait de l’action conjuguée des dérivés nitrés et du tadalafil sur la GMPc et la formation de monoxyde d’azote. L’administration de tadalafil est donc contre-indiquée chez les patients qui reçoivent des dérivés nitrés quelle que soit la forme d’administration (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5), tels que le tadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Patients ayant une perte de la vision d’un œil liée à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Atteintes cardiovasculaires

Les pathologies cardiovasculaires suivantes étaient des critères de non-inclusion dans les essais cliniques menés dans l’HTAP :

· valvulopathie aortique et mitrale cliniquement significative ;

· péricardite constrictive ;

· cardiomyopathie restrictive ou congestive ;

· dysfonction ventriculaire gauche significative ;

· arythmie grave et non contrôlée ;

· coronaropathie symptomatique ;

· hypertension systémique non contrôlée.

Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur la tolérance du tadalafil chez les patients présentant de telles pathologies, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée.

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravation cardiovasculaire en cas de maladie veino-occlusive pulmonaire. En l’absence de donnée clinique avec tadalafil chez des patients atteints de maladie veino-occlusive, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée. En cas d’apparition de symptômes d’œdème pulmonaire lors de l’administration de tadalafil, il convient d’évoquer l’existence d’une maladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.

Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices systémiques qui peuvent engendrer une baisse transitoire de la pression artérielle systémique. La précaution est requise du fait du risque de survenue d’effets délétères liés aux propriétés vasodilatatrices du tadalafil, chez les patients présentant certaines pathologies sous-jacentes, telles qu’une obstruction sévère de la voie d'éjection du ventricule gauche, une déplétion hydrique, une hypotension orthostatique ou couchée.

Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants, l’administration concomitante de tadalafil peut conduire à une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafil et de doxazosine n’est donc pas recommandée.

Atteintes ophtalmiques

Des anomalies visuelles, incluant la choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés à la suite de la prise de tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Dans la plupart des cas, la CRSC s’est résolue spontanément après l’arrêt du tadalafil. Concernant la NOIAN, les analyses des données observationnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe après administration de tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommes présentant une dysfonction érectile. Ce risque peut concerner tous les patients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent être avertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, de diminution de l’acuité visuelle et/ou de distorsion visuelle, ils doivent arrêter la prise de TADALAFIL QUIVER et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3).

Les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire n’ont pas été inclus dans les essais cliniques, par conséquent, l’utilisation du tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée.

Diminution ou perte soudaine de l’audition

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivant l’utilisation de tadalafil. Bien que des facteurs de risque associés étaient présents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une hypertension, des antécédents de diminution de l’audition ou des maladies du tissu conjonctif associées), les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulter rapidement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l’audition.

Insuffisances rénale et hépatique

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (ASC), et compte tenu de l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, Classe C) n’ont pas été étudiés et, par conséquent, l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dans ces situations.

Priapisme et malformation anatomique du pénis

Des cas de priapisme ont été rapportés chez les hommes traités par des inhibiteurs de la PDE5. Les patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin immédiatement. La persistance du priapisme peut être à l’origine de lésions du tissu pénien et d’une impuissance permanente.

Le tadalafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou une maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4

Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole ou le ritonavir, l’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Traitements de la dysfonction érectile

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’association du tadalafil à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements des troubles de la fonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être informés de ne pas prendre TADALAFIL QUIVER avec de tels traitements.

Prostacycline et analogues

L’efficacité et la tolérance du tadalafil administré en association à la prostacycline ou à ses analogues n’ont pas été étudiées lors des essais cliniques contrôlées. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante.

Bosentan

L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Excipients

TADALAFIL QUIVER contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

TADALAFIL QUIVER contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets d'autres médicaments sur le tadalafil

Inhibiteurs du cytochrome P450

Antifongiques azolés (ex. le kétoconazole)

En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (ASC) au tadalafil (10 mg) en dose unique a été multipliée par 2 et la C_max majorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’ASC et de la C_max observées sous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour de kétoconazole, l’exposition (ASC) au tadalafil (20 mg) en dose unique a été multipliée par 4 et la C_max majorée de 22 %.

Antiprotéases azolés (ex. le ritonavir)

Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a multiplié par 2 l’exposition (ASC) au tadalafil (20 mg) en dose unique, sans modification de la C_max. Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour) a augmenté l’exposition (ASC) au tadalafil (20 mg) en dose unique de 32 % et a diminué la C_max de 30 %.

Inducteurs du cytochrome P450

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 (ex. le bosentan)

Le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat des CYP2C9 et CYP3A4 et inducteur modéré des CYP3A4, CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduit l’exposition systémique au tadalafil (40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 % lors de l’administration concomitante en doses répétées. L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.

La tolérance et l’efficacité de l’association du tadalafil avec les autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 n’ont pas été étudiées.

Antibiotiques (ex. la rifampicine)

La rifampicine (600 mg par jour), inducteur du CYP3A4, a diminué l’ASC du tadalafil de 88 % et la Cmax de 46 % par rapport aux valeurs de l’ASC et de la Cmax déterminées pour le tadalafil seul à la dose de 10 mg.

Effets du tadalafil sur d’autres médicaments

Dérivés nitrés

Les essais cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg) majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. Cette interaction a duré plus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la dernière dose de tadalafil. L’administration de tadalafil à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés quelle que soit la forme d’administration est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente de manière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifester par des symptômes tels que des syncopes. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans des études d’interaction réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosine et la tamsulosine.

Le risque d’augmentation de l’effet hypotenseur en cas d’association de tadalafil (10 et 20 mg) avec les antihypertenseurs a été évalué au cours d’études de pharmacologie clinique. Les classes majeures d’antihypertenseurs ont été étudiées soit en monothérapie, soit en association. Des baisses plus importantes de la pression sanguine ont été observées chez les patients prenant plusieurs agents antihypertenseurs et dont l’hypertension n’était pas correctement contrôlée comparé aux patients dont la pression sanguine était bien contrôlée et pour qui la diminution de pression sanguine était minime et similaire à celle des sujets sains. Chez les patients traités simultanément par des antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la pression artérielle, qui (à l’exception de la doxazosine, voir ci-dessus) est, généralement mineure et vraisemblablement sans conséquence clinique.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseur systémique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les essais cliniques, il a été démontré que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tels que le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Alcool

Les concentrations en alcool n'ont pas été affectées par l'administration concomitante de tadalafil à la dose de 10 mg ou de 20 mg. De plus, aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée après l'absorption concomitante d'alcool. Le tadalafil (à la dose de 20 mg) n’a pas augmenté l’effet hypotenseur induit par l’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 mL d’alcool à 40 % [vodka] chez un homme de 80 kg), mais chez certains sujets, des sensations de vertiges en position debout et une hypotension orthostatique ont été observées. Le tadalafil (à la dose de 10 mg) n’a pas augmenté l’effet de l’alcool sur les fonctions cognitives.

Substrats du CYP1A2 (par exemple la théophylline)

L'administration concomitante de tadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) n'a entraîné aucune interaction pharmacocinétique. Le seul effet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation (3,5 battements/min) de la fréquence cardiaque.

Substrats du CYP2C9 (par exemple la warfarine-R)

Le tadalafil (à la dose de 10 mg et de 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique (ASC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.

Acide acétylsalicyclique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du temps de saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.

Substrats des glycoprotéines P (ex. la digoxine)

Le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.

Contraceptifs oraux

A l’état d’équilibre, le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) a augmenté l’exposition systémique à l’éthinyloestradiol (ASC) de 26 % et la concentration maximale C_max de 70 % par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec le placebo. Il n’a pas été mis en évidence d’effet statistiquement significatif du tadalafil sur le lévonorgestrel, ce qui suggère que l’effet sur l’éthinyloestradiol est dû à l’inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cette hypothèse reste incertaine.

Terbutaline

Une augmentation de l’ASC et de la C_max similaire à celle observée avec l’éthinyloestradiol peut être attendue lors d’une administration orale de terbutaline, probablement du fait de l’inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cette hypothèse reste incertaine.

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l’adulte.

Au vu des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, les estimations de la clairance apparente (CL/F) et l'effet du bosentan sur la CL/F chez les patients pédiatriques sont similaires à ceux des patients adultes présentant une HTAP. Aucun ajustement de la dose n'est considéré comme nécessaire lors de l'utilisation du tadalafil avec le bosentan.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l’utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement de l'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de tadalafil pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. Le risque d’exposition du nourrisson ainsi allaité ne peut pas être exclu. TADALAFIL QUIVER ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des effets pouvant être un indicateur d’une altération de la fertilité ont été observés chez des chiens. Deux essais cliniques suggèrent que ces effets sont peu probables chez l’Homme, bien qu’une diminution de la concentration du sperme ait été observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

TADALAFIL QUIVER n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Bien que la fréquence des sensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafil des essais cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à TADALAFIL QUIVER avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant eu lieu chez 10 % ou plus des patients inclus dans le groupe de sujets traités par tadalafil 40 mg, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l’inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires, et généralement d'intensité légère ou modérée. Il existe peu de données sur les effets indésirables chez les patients de plus de 75 ans.

Dans l’étude pivot contrôlée versus placebo conduite avec le tadalafil dans le traitement de l’HTAP, un total de 323 patients ont été traités par du tadalafil à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une fois par jour et 82 patients ont été traités par du placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l’étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées étaient 20 mg et 40 mg une fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans l’essai clinique contrôlé versus placebo conduit chez des patients présentant une ’HTAP et traités par du tadalafil. Certains effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et/ou depuis la commercialisation du tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme ont également été inclus dans le tableau. Ces événements ont été soit classés en « fréquence indéterminée » lorsque la fréquence chez les patients présentant une HTAP ne pouvait être estimée à partir des données disponibles, soit classés dans l’une des fréquences, se basant sur les données cliniques issues de l’essai pivot contrôlé versus placebo de tadalafil.

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

(1) Evénements non rapportés lors des essais pour l’enregistrement du médicament et ne pouvant être estimés à partir des données disponibles. Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des données issues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou au cours des essais cliniques.

(2) La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants.

(3) Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse (hypogastralgie), douleur abdominale haute (épigastralgie) et inconfort gastrique.

(4) Les termes cliniques non-MedDRA pour inclure les saignements menstruels anormaux/excessifs sont ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.

(5) Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des données issues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou au cours des études cliniques ; et en outre, les fréquences estimées sont basées sur seulement 1 ou 2 patients ayant subi l’effet indésirable dans l’étude pivot contrôlée versus placebo du tadalafil.

(6) Les céphalées étaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Les céphalées peuvent apparaître en début du traitement ; et diminuer au cours du temps même si le traitement est poursuivi.

Population pédiatrique

Un total de 51 patients pédiatriques âgés de 2,5 à 17 ans présentant une HTAP ont été traités par le tadalafil dans des essais cliniques (H6D-MC-LVHV, H6D-MC-LVIG). Un total de 391 patients pédiatriques, nouveau-nés à patients de moins de 18 ans, présentant une HTAP, ont été traités par le tadalafil dans une étude observationnelle réalisée après commercialisation (H6D-JE-TD01). Après administration du tadalafil, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables chez les enfants et les adolescents ont été similaires à ceux observés chez les adultes. En raison de différences en termes de conception des études, de la taille de l’échantillon, du genre, de la tranche d’âge et des doses, les résultats de sécurité d’emploi de ces études sont détaillés ci-dessous séparément.

Essai clinique contrôlé contre placebo chez des patients pédiatriques (H6D-MC-LVHV)

Dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo conduite chez 35 patients âgés de 6,2 à 17,9 ans (âge médian de 14,2 ans) présentant une HTAP, un total de 17 patients ont été traités avec du tadalafil 20 mg (cohorte de poids moyen, ≥ 25 kg à < 40 kg) ou 40 mg (cohorte de poids élevé, ≥ 40 kg), en une prise par jour et 18 patients ont reçu le placebo, pendant 24 semaines. Les effets indésirables (EI) les plus fréquents, survenant chez ≥ 2 patients traités par tadalafil, ont été : céphalées (29,4 %), infections des voies respiratoires supérieures (17,6 %), syndrome grippal (17,6 %), arthralgie (11,8 %) et épistaxis (11,8 %). Aucun décès ni effet indésirable grave (EIG) n’ont été rapportés. Sur les 35 patients pédiatriques traités dans l’étude à court terme contrôlée versus placebo, 32 patients ont été inclus dans la phase d’extension en ouvert à long terme de 24 mois et 26 patients ont terminé le suivi. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été observé.

Étude de pharmacocinétique non contrôlée chez des patients pédiatriques (H6D-MC-LVIG)

Dans une étude pédiatrique d’ascension de doses multiples, 19 patients (âge médian : 10,9 ans [extrêmes 2,5 et 17 ans]) ont reçu du tadalafil en une prise par jour en ouvert pendant 10 semaines (période 1) et jusqu’à 24 mois supplémentaires au cours d’une phase d’extension (période 2).

Des EIG ont été rapportés chez 8 patients (42,1 %). Ces EIG ont été : hypertension pulmonaire (21,0 %), infection virale (10,5 %) et insuffisance cardiaque, gastrite, pyrexie, diabète de type 1, convulsion fébrile, présyncope, convulsions et kyste ovarien (5,3 % chacun). Aucun patient n’est sorti de l’étude en raison d’EI. Des EI émergeants en cours de traitement ont été rapportés chez 18 patients (94,7 %). Les plus fréquents (survenant chez ≥ 5 patients) ont été : céphalées, pyrexie, infection virale des voies respiratoires supérieures et vomissements. Deux décès ont été rapportés.

Étude après commercialisation chez des patients pédiatriques (H6D-JE-TD01)

Des données de sécurité d’emploi ont été collectées dans le cadre d’une étude observationnelle après commercialisation conduite au Japon et incluant 391 patients pédiatriques présentant une HTAP (période d’observation de 2 ans au maximum). L’âge moyen des patients dans l’étude était de 5,7 ± 5,3 ans, comprenant 79 patients âgés de < 1 an, 41 patients âgés de 1 à < 2 ans, 122 patients âgés de 2 à 6 ans, 110 patients âgés de 7 à 14 ans et 39 patients âgés de 15 à 17 ans. Des EI ont été rapportés chez 123 patients (31,5 %). Les incidences des EI (≥ 5 patients) ont été : hypertension pulmonaire (3,6 %), céphalées (2,8 %), insuffisance cardiaque (2,0 %), diminution du nombre de plaquettes (2,0 %), épistaxis (1,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (1,8 %), bronchite, diarrhée et anomalie de la fonction hépatique (1,5 % chacun) et gastro-entérite, entéropathie exsudative et augmentation de l’aspartate aminotransférase (1,3 % chacun). L’incidence des EIG a été de 12,0 % (≥ 3 patients) comprenant hypertension pulmonaire (3,6 %), insuffisance cardiaque (1,5 %) et pneumonie (0,8 %). Seize décès (4,1 %) ont été rapportés. Aucun des décès n’était lié au tadalafil.

Description des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 500 mg et des patients atteints de dysfonction érectile ont reçu des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être instaurées en fonction de l’état clinique. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, code ATC : G04BE08.

Mécanisme d’action

Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE5), enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L’hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d’azote par l’endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L’inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins.

Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes présentant une hypertension artérielle pulmonaire)

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez 405 patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Les traitements de fond autorisés incluaient le bosentan (dose de maintenance stable jusqu’à 125 mg deux fois par jour) et les anticoagulants au long cours, la digoxine, les diurétiques et l’oxygène. Plus de la moitié des patients de l’étude (53,3 %) recevaient du bosentan de manière concomitante.

Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les patients étaient âgés d’au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivité, à l’utilisation d’anorexigène, à une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire, ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel). L’âge moyen des patients était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans) avec une majorité de patients caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Les étiologies de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivité (23,5 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l’OMS. A l’entrée dans l’étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de 343,6 mètres.

Le critère principal d’efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, de 26 mètres (p = 0,0004 ; IC 95% : [9,5 ; 44,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC 95% : [15,2 ; 50,3]). L’amélioration de la distance de marche s’est manifestée dès 8 semaines de traitement. Une amélioration significative (p < 0,01) de la distance de marche parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine 12 lorsqu’il a été demandé aux patients de retarder la prise du médicament expérimental afin d’estimer la concentration minimale efficace de la substance active. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l’âge, du sexe, de l’étiologie de l’HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l’état initial et de la distance de marche parcourue en 6 minutes. L’augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, était de 17 mètres (p = 0,09 ; IC 95% : [-7,1 ; 43,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC 95% : [-2,4 ; 47,8]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg en association avec du bosentan (n = 39). Elle était de 39 mètres (p < 0,01, IC 95% : [13,0 ; 66,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC 95% : [19,7 ; 69,0]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg seul (n = 37).

La proportion de patients dont la classe fonctionnelle de l’OMS s’est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe tadalafil 40 mg et dans le groupe placebo (23 % vs. 21 %). L’incidence de la dégradation de l’état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe tadalafil 40 mg (5 % ; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 % ; 13 sur 82 patients). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le groupe tadalafil 40 mg.

De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l’échelle SF-36 (domaine d’activités physiques, limitations dues à l’état physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et relations avec les autres) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au placebo. Aucune amélioration n’a été observée dans les aspects santé mentale et psychologique du questionnaire SF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l’EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composante mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l’échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au groupe placebo.

Des examens de l’hémodynamique cardio-pulmonaire ont été réalisés chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 L/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire (-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn.s/cm5) par rapport à l’état initial (p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont démontré que les changements par rapport à l’état initial des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires du groupe traité par tadalafil 40 mg n’étaient pas significativement différents de ceux du groupe placebo.

Traitement à long-terme

357 patients inclus dans l’étude contrôlée versus placebo ont participé à l’étude d’extension à long terme. Parmi eux, 311 patients avaient été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours ; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données existaient était de 96,4 %. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle de l’OMS apparaissent stables chez les patients traités par tadalafil pendant 1 an.

Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n’a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth-Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de tous les essais cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).

Trois essais ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces essais, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Population pédiatrique

Population pédiatrique présentant une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Un total de 35 patients pédiatriques présentant une HTAP âgés de 6 à < 18 ans ont été traités en association à un antagoniste du récepteur de l’endothéline dans une étude comprenant 2 périodes (H6D-MC-LVHV) afin d’évaluer l’efficacité, la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique du tadalafil. Dans la période de 6 mois en double aveugle (période 1), 17 patients ont reçu le tadalafil et 18 patients ont reçu le placebo.

La dose de tadalafil a été administrée en fonction du poids du patient lors de la visite de sélection. La majorité des patients (25 [71,4 %]) pesaient ≥ 40 kg et recevaient une dose de 40 mg. Les patients restants (10 [28,6 %]) pesaient ≥ 25 kg à < 40 kg et recevaient 20 mg. L’étude a inclus 16 patients de sexe masculin et 19 de sexe féminin. L’âge médian de la population globale était de 14,2 ans (de 6,2 à 17,9 ans). Aucun patient < 6 ans n’a été inclus dans l’étude. Les étiologies de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (74,3 %) ou associée à une hypertension pulmonaire persistante ou récurrente après réparation d’une anastomose systémico-pulmonaire congénitale (25,7 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle II selon la classification de l’OMS (80 %).

L’objectif principal de la période 1 était d’évaluer l’efficacité du tadalafil en comparaison au placebo en termes d’amélioration de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la semaine 24, évaluée chez des patients de ≥ 6 à < 18 ans étant en capacité de passer le test de marche sur 6 minutes. Pour l’analyse principale (modèle mixte à mesures répétées (MMRM)), la variation moyenne (erreur standard : ES) de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la semaine 24 (méthode des moindres carrés) était de 60 mètres (ES : 20,4) pour le tadalafil et de 37 mètres (ES : 20,8) pour le placebo.

De plus, chez les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans à < 18 ans présentant une HTAP, un modèle exposition-réponse a été utilisé pour prédire la distance de marche parcourue en 6 minutes sur la base de l’exposition pédiatrique après des doses quotidiennes de 20 ou 40 mg estimée avec un modèle de pharmacocinétique de population et un modèle exposition-réponse adapté à l’adulte (H6D-MC-LVGY). Le modèle a démontré la similarité entre la réponse prédite par le modèle et la distance de marche parcourue en 6 minutes effectivement observée chez les patients pédiatriques âgés de 6 à < 18 ans de l’étude H6D-MC-LVHV.

Il n’y a pas eu de cas confirmé d’aggravation clinique dans aucun des deux groupes de traitement pendant la période 1. La proportion de patients avec amélioration de la classe fonctionnelle selon la classification de l’OMS entre l’état initial et la semaine 24 a été de 40 % dans le groupe tadalafil contre 20 % dans le groupe placebo. De plus, une tendance en faveur d’une efficacité potentielle dans le groupe tadalafil par rapport au groupe placebo a aussi été observée sur les mesures comme le NT-Pro-BNP (différence entre les traitements : -127,4, IC 95 %, -247,05 à -7,80), les paramètres échocardiographiques (TAPSE : différence entre les traitements 0,43, IC 95 %, 0,14 à 0,71 ; index d’éjection du ventricule gauche en systole : différence entre les traitements -0,40, IC 95 %, -0,87 à 0,07 ; index d’éjection du ventricule gauche en diastole : différence entre les traitements -0,17, IC 95 %, -0,43 à 0,09 ; épanchement péricardique (2 cas rapportés dans le groupe placebo et aucun dans le groupe tadalafil) et l’échelle CGI-I (amélioration dans le groupe tadalafil 64,3 %, dans le groupe placebo 46,7 %).

Données de l’extension à long terme

Un total de 32 patients de l’étude contrôlée contre placebo (H6D-MC-LVHV) ont été inclus dans la phase d’extension en ouvert de 2 ans (période 2) pendant laquelle tous les patients ont reçu le tadalafil à la dose adaptée en fonction de leur poids. L’objectif principal de la période 2 était d'évaluer la sécurité d’emploi à long terme du tadalafil.

Un total de 26 patients a terminé le suivi, période pendant laquelle il n’a pas été rapporté de nouveau signal de sécurité. Une aggravation de l’état clinique est survenue chez 5 patients : apparition de syncopes chez 1 patient, augmentation de la dose d’antagoniste du récepteur de l’endothéline chez 2 patients, ajout d’un nouveau traitement concomitant spécifique de l’HTAP chez 1 patient et hospitalisation pour progression de l’HTAP chez 1 patient. La classe fonctionnelle selon la classification de l’OMS a été maintenue ou améliorée à la fin de la période 2 chez la majorité des patients.

Effets pharmacodynamiques chez les enfants < 6 ans

Compte tenu des données limitées en termes de mesures pharmacodynamiques et de l’absence de critère d’évaluation clinique adapté et approuvé chez les enfants de moins de 6 ans, l’efficacité est extrapolée dans cette population sur la base des expositions aux doses efficaces chez l’adulte.

La posologie et l’efficacité du tadalafil n’ont pas été établies pour les enfants de moins de 2 ans.

Myopathie de Duchenne

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude était randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes. L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil 0,6 mg/kg ou un placebo.

Il n'a pas été mis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclin de la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à 48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidence d’efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l’ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les études pharmacocinétiques ont révélé que les comprimés et la suspension buvable de tadalafil sont bioéquivalents sur la base de l'ASC(0-∞) à jeun. Le t_max de la suspension buvable survient environ 1 heure après celui des comprimés, cependant la différence n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Alors que les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture, la suspension buvable doit être prise à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Absorption

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (C_max) moyennes observées sont atteintes en moyenne 4 heures après administration par voie orale. Les études pharmacocinétiques ont montré que les comprimés et la suspension buvable de tadalafil sont bioéquivalents sur la base de l'ASC (0-∞). La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil en comprimés pelliculés ne sont pas influencés par l'alimentation et TADALAFIL QUIVER en comprimés peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. L’effet de la prise d'aliments sur la vitesse et la durée de l'absorption de la suspension buvable de tadalafil n'a pas été étudié. Par conséquent, la suspension de tadalafil doit être prise à jeun au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas. L'heure des prises (matin ou soir après administration d’une dose unique de 10 mg) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption. Pour les enfants, le tadalafil a été administré dans les essais cliniques et les essais après commercialisation sans tenir compte de la prise alimentaire sans survenue d’un signal de sécurité.

Distribution

Le volume moyen de distribution est d'environ 77 L, à l’état d’équilibre, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets sains.

Biotransformation

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.

Elimination

La clairance moyenne du tadalafil est de 3,4 L/h à l’état d’équilibre après administration par voie orale et la demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 16 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ 61% de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).

Linéarité/non-linéarité

Pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg, l’exposition systémique (ASC) au tadalafil augmente proportionnellement avec la dose chez le sujet sain. Entre 20 mg et 40 mg, l’exposition augmente mais dans une proportion plus faible que celle observée pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg. Lors d’une prise quotidienne de tadalafil 20 mg et 40 mg, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours et l’exposition systémique est approximativement 1,5 fois celle après une administration unique.

Pharmacocinétique de la population de l’indication

Chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l’exposition systémique moyenne à l’état d’équilibre de tadalafil après administration de tadalafil 40 mg était 26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n’y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la C_max par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.

Populations particulières

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique (ASC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans après une dose de 10 mg. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pas d’ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg à 20 mg), ont montré que l’exposition au tadalafil (ASC) était approximativement doublée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 mL/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 mL/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la C_max était supérieure de 41 % à celle observée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (ASC), et compte tenu de l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique (ASC) au tadalafil, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), est comparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains après administration d’une dose de 10 mg. Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est préconisée si tadalafil est prescrit. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est donc pas recommandée.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (ASC) du tadalafil chez les sujets diabétiques est environ 19 % plus faible que l'ASC déterminée chez des sujets sains après une dose de 10 mg. Cette différence d'exposition ne nécessite pas d’ajustement posologique.

Origine ethnique

Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issus de groupes ethniques différents, et aucune différence relative à l’exposition au tadalafil n’a été identifiée. Aucun ajustement posologique n’est justifié.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de l’exposition n’a été observée, suite à l’administration de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement posologique n’est justifié.

Population pédiatrique

Au vu des données obtenues pour 36 patients pédiatriques présentant une HTAP âgés de 2 à < 18 ans, le poids corporel n’a pas eu d’impact sur la clairance du tadalafil. Les valeurs d’ASC dans tous les groupes de poids pédiatrique sont similaires à celles obtenues chez les patients adultes à la même dose. Il a été montré que le poids corporel est prédictif du pic d’exposition chez les enfants. De ce fait, la dose est de 20 mg par jour pour les patients pédiatriques âgés de ≥ 2 ans et pesant < 40 kg et la C_max devrait être similaire à celle des patients pédiatriques pesant ≥ 40 kg prenant 40 mg par jour. Le T_max avec la forme comprimé a été estimé à environ 4 heures indépendamment du poids corporel. D’après les estimations, les valeurs de demi-vie du tadalafil vont de 13,6 à 24,2 heures, pour une plage de 10 à 80 kg de poids corporel ; il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non-cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de foetotoxicité n'a été observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans des études de développement prénatal et postnatal effectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante, l'ASC correspondant à la substance active sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'ASC déterminée pour une dose de 20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition au moins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme à la dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubes séminifères a été observée, entraînant une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Copovidone, hydroxystéarate de macrogolglycérol, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage du comprimé :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172), triacétine.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Comprimé pelliculé.

28, 56 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdC- Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 418 7 8 : comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium). Boîte de 28.

· 34009 301 418 8 5 : comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium). Boîte de 56.

· 34009 550 618 1 6 : comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVdC-Aluminium). Boîte de 120.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes spécialisés en pneumologie, en cardiologie ou en médecine interne.

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