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ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 07/02/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

ALKERAN 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Melphalan........................................................................................................................... 2,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Myélome multiple.

· Adénocarcinome ovarien, dans les stades avancés.

· Carcinome du sein, dans les stades avancés ou en complément d'un traitement chirurgical.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

En raison de l'effet myélosuppresseur du melphalan, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Événements thromboemboliques

Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risques sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La survenue d’un quelconque évènement thromboembolique impose l’interruption du traitement et l’initiation d’un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l’état du patient sous traitement anticoagulant et dès que les complications liées à l’évènement thromboembolique sont sous contrôle, ALKERAN en association avec du lénalidomide et de la prednisone ou de la thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par ALKERAN.

Posologie

La posologie dépend du protocole thérapeutique appliqué au malade et tient compte de l'indication et des éventuelles thérapeutiques associées. La posologie quotidienne doit être fractionnée en plusieurs prises. La prise 15 à 30 minutes avant un repas est préférable.

Il n'y pas de preuve qu'un traitement continu soit plus ou moins efficace qu'un traitement discontinu.

Myélome multiple :

En association avec 40 mg par jour de prednisone : 0,15 à 0,25 mg/kg/j pendant 4 à 7 jours, en dose fractionnée. Le traitement est repris toutes les 4 à 6 semaines. La prolongation du traitement au-delà d'un an chez le sujet répondeur n'améliore pas les résultats.

Adénocarcinome ovarien :

Cures de 0,2 mg/kg/j pendant 5 jours, renouvelées toutes les 4 et 8 semaines, en fonction de la numération sanguine.

Stade avancé du carcinome du sein :

0,15 mg/kg de poids corporel par jour ou 6 mg/m2 de surface corporelle pendant 4 à 6 jours, à renouveler toutes les 6 semaines. La posologie sera diminuée en cas d'apparition de myélotoxicité.

Patients insuffisants rénaux :

La clairance d'ALKERAN, bien que variable, est diminuée chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 4.4). Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles ne justifient pas une recommandation absolue de réduction de posologie chez ces patients. Néanmoins, par prudence, une diminution de la posologie initiale peut être envisagée jusqu'à ce que la tolérance au traitement soit établie.

Mode d’administration

L’absorption d’ALKERAN après une administration par voie orale est variable. Il peut s’avérer nécessaire d’augmenter la posologie avec précaution jusqu’à l’observation d’une myélosuppression pour garantir l’atteinte de taux potentiellement thérapeutiques.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec les vaccins vivants atténués, et pendant les 6 mois suivant l’arrêt du melphalan, voir rubrique 4.5.

· Femme enceinte ou qui allaite : voir rubrique 4.6.

· Allaitement : Voir rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

ALKERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L’ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L'inoculation d'un vaccin vivant présente le risque de causer une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, les vaccins vivants ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.5).

Surveillance du traitement :

En raison de l'effet myélosuppresseur d'ALKERAN, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, afin d’éviter une myélosuppression excessive et une aplasie de la moelle osseuse irréversible.

La cytopénie pouvant continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement, celui-ci sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde.

Insuffisance rénale :

La clairance d’ALKERAN peut être réduite chez les patients insuffisants rénaux qui peuvent également présenter une myélosuppression urémique. Par conséquent, il peut s’avérer nécessaire de réduire les doses (voir rubrique 4.2) et une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire.

Mutagénicité

Le melphalan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par ce médicament.

Carcinogénécité

Leucémies aiguës et syndromes myélodysplasiques (SMD)

Il a été rapporté que le melphalan est leucémogène (leucémie aiguë et syndromes myélodysplasiques). Des cas de leucémies aiguës survenant après un traitement par le melphalan pour des pathologies telles que : amylose, mélanome malin, myélome multiple, macroglobulinémie, maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés. L’incidence de la leucémie aiguë est supérieure chez les patients traités au long cours par des produits alkylants comme ALKERAN.

Le risque leucémogène doit être mis en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel lorsque l’utilisation du melphalan est envisagée, en particulier lorsqu’il est utilisé en association avec la thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone car il a été déterminé que ces combinaisons augmentent le risque leucémogène (voir rubrique 4.5). Avant, pendant et après le traitement le médecin doit examiner les patients en effectuant les contrôles habituels, pour détecter le cancer à un stade précoce et commencer le traitement si nécessaire.

Tumeurs solides

L’utilisation d'agents alkylants a été liée au développement d’une seconde tumeur maligne primitive (TMP). En particulier, lorsque le melphalan est utilisé en association avec le lénalidomide et la prednisone, et dans une moindre mesure avec la thalidomide et la prednisone, il a été associé à une augmentation du risque de TMP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.

Complications thromboemboliques

L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques. En particulier chez les patients présentant des facteurs de risque accrus de thrombose, des mesures prophylactiques antithrombotiques doivent être prises en considération (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

En raison du risque de thromboembolie veineuse chez les patients traités par melphalan, les pilules contraceptives combinées ne sont pas recommandées. Si une patiente est sous contraceptifs oraux combinés, il est recommandé qu'elle change pour une autre méthode contraceptive fiable (pilules progestatives ou des méthodes barrières).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués

L’inoculation de vaccins vivants atténués est contre-indiquée chez les sujets immunodéprimés (voir rubrique 4.4) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie. Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, Fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Busulfan

Dans la population pédiatrique, il a été rapporté pour l’association busulfan-melphalan, que l’administration de melphalan moins de 24 heures après la dernière administration de busulfan par voie orale pouvait favoriser le développement de toxicités.

Association faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Précaution d’emploi : contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs tels que Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine)

Une atteinte de la fonction rénale a été décrite chez les patients ayant bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques préparées avec de fortes doses de melphalan par voie intraveineuse, et qui ont ensuite reçu de la ciclosporine, traitement visant à prévenir toute réaction du greffon contre l’hôte.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Thalidomide ou lénalidomide ou lénalidomide + prednisone

Le melphalan en association avec la thalidomide ou le lénalidomide ou le thalidomide et la prednisone augmente le risque leucémogène et du risque de développement d’une seconde tumeur maligne primitive, en particulier chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué. Cette association médicamenteuse doit être mise en balance avec le bénéfice thérapeutique potentiel compte tenus des risques sus-cités.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d’enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d'action, l’utilisation du melphalan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale.

L'utilisation d’ALKERAN devra être évitée autant que possible durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme pré-ménopausée, entraînant ainsi une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées sur l’animal ont démontré que le melphalan peut avoir un effet indésirable sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est possible que le melphalan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les patients de sexe masculin. Par conséquent, il est conseillé aux hommes de consulter pour un conseil génétique avant d’initier un traitement par ALKERAN. Une conservation d’échantillons de sperme pourrait être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Il n’existe aucune documentation clinique récente de référence pour déterminer la fréquence des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables peut varier selon l’indication et la dose administrée, ainsi qu’en cas d’association avec d’autres traitements.

La convention suivante est appliquée pour classer la fréquence : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000, très rare <1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organe

Fréquence

Effets indésirables

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

leucémies aiguës et syndrome myélodysplasique tumeurs primitives secondaires1 (voir rubrique 4.4)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

dépression médullaire entraînant leucopénie, thrombopénie et anémie

Rare

anémie hémolytique

Affections du système immunitaire

Rare

réactions allergiques2

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare

affection pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire (dont l’évolution peut être fatale)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

nausées, vomissements

Fréquence indéterminée

diarrhées ; stomatites à fortes doses, stomatites aux doses conventionnelles

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée

affections du foie allant d’anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques dont l’hépatite et l’ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

alopécie à fortes doses, alopécie aux doses conventionnelles, éruption maculo-papuleuse et prurit

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

dégradation des fonctions rénales3

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

azoospermie, aménorrhées

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubrique 4.2 et 4.4) 4

1. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide ou la thalidomide et la prednisone, a été associée à une augmentation du risque leucémogène et de TMP solide (voir rubrique 4.4).

2. Des réactions allergiques au melphalan telles que des urticaires, œdèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques, dans certains cas associés à la survenue d’un arrêt cardiaque, ont été occasionnellement rapportées à la suite d’une première administration ou aux administrations ultérieures, plus particulièrement après une administration par voie intraveineuse.

3. Une augmentation temporairement significative de l'urémie a été observée dans les stades précoces du traitement par melphalan chez les patients atteints de myélome présentant une atteinte rénale.

4. L’utilisation du melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou la thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone a été associée à un risque accru de complications thromboemboliques notamment thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes et signe

Les effets gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie orale. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter.

Une diarrhée, parfois sanglante, a été rapportée.

Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire, induisant une leucopénie, une thrombopénie et une anémie.

Traitement

Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage jusqu’à ce que le rétablissement soit mis en évidence. Des mesures, associées à des transfusions sanguines et plaquettaires appropriées, doivent être prises si besoin et il convient d’envisager une hospitalisation, suivi d’un traitement par agents anti-infectieux et l’emploi de facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques et immunomodulateurs, antinéoplasiques, agents alkylants, analogues des moutardes azotées, code ATC : L01AA03.

Mécanisme d’action

Le melphalan est un agent alkylant bifonctionnel. La formation d’ions carbonium à partir de chacun des deux groupes de bis -2-chloroéthyles permet une alkylation par liaison covalente avec l’atome d’azote 7 de la guanine de l’ADN, entraînant la liaison croisée aux deux brins d’ADN et empêchant ainsi la réplication cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

L'absorption orale du melphalan est très variable en termes de délais d’apparition du produit dans le plasma et de concentration plasmatique maximale. Diverses études menées sur la biodisponibilité absolue du melphalan indiquent une biodisponibilité absolue moyenne variant de 56 à 85%. La voie intraveineuse peut être utilisée pour éviter les variations d’absorption associées à un traitement myéloablatif.

Dans le cadre d’une étude menée auprès de 18 patients auxquels 0,2 à 0,25 mg/kg de poids corporel de melphalan a été administré par voie orale, une concentration plasmatique maximale (de 87 à 350 nanogrammes/ml) a été atteinte en 0,5 à 2,0 h.

L’administration de ALKERAN juste après avoir mangé retarde le Tmax et diminue l'aire sous la courbe d'environ 39 à 54 %.

Distribution

Le melphalan est associé à une faible pénétration de la barrière hémato-encéphalique. Plusieurs investigateurs ont prélevé du liquide céphalorachidien et n’ont pas relevé de trace mesurable du médicament. De faibles concentrations (~10 % dans le plasma) ont été observées dans le cadre d’une étude à faible dose unique au sein de la population pédiatrique.

Élimination

Chez 13 patients ayant reçu de l’ALKERAN par voie orale à hauteur de 0,6 mg/kg de poids corporel, la demi-vie d’élimination moyenne terminale dans le plasma était de 90 57 min avec 11 % du médicament éliminé dans les urines sur 24 h. Chez 18 patients auxquels 0,2 à 0,25 mg/kg de poids corporel de melphalan a été administré par voie orale, la demi-vie d’élimination moyenne était de 1,12 0,15 h.

Populations particulières

Insuffisance rénale

La clairance du melphalan peut être réduite en cas d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients âgés

Aucune corrélation n’a été établie entre l’âge et la clairance du melphalan ou la demi-vie d’élimination terminale du melphalan (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Pouvoir mutagène :

ALKERAN est mutagène chez l'animal.

Toxicité pour la reproduction et la fertilité :

Le melphalan s’est révélé tératogène chez le rat après une exposition à une dose unique lors d’études de toxicité pour la reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction à doses répétées, le melphalan s’est révélé toxique pour la mère et a induit des malformations congénitales.

Une dose unique de melphalan chez des souris mâles a induit une cytotoxicité et des aberrations chromosomiques dans les spermatozoïdes. Chez les souris femelles, une réduction du nombre de petits par portée a été observée. Après la guérison, le nombre de petits par portée a également diminué avec le temps, ce qui est lié à une réduction du nombre de follicules.

Pouvoir cancérogène :

Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogène chez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement prolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanome malin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés.

Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risque potentiel encouru.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, Opadry white YS-1-18097-A (hypromellose, dioxyde de titane, macrogol).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température comprise entre +2°C et +8°C. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

50 comprimés en flacon (verre de type III) muni d'un bouchon sécurité enfant (PP/PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Si l’enrobage extérieur du comprimé est intact, la manipulation de ALKERAN ne présente pas de risques.

Le comprimé d’ALKERAN, ne doit pas être divisé.

Destruction

ALKERAN doit être détruit conformément aux dispositions réglementaires locales en vigueur concernant la destruction des médicaments cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 360 759 9 : 50 comprimés en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste 1


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