Résumé des caractéristiques du produit - CEFTAZIDIME PANPHARMA ENFANTS ET NOURRISSONS 500 mg, poudre pour solution injectable

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	CEFTAZIDIME PANPHARMA ENFANTS ET NOURRISSONS 500 mg, poudre pour solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 14/09/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CEFTAZIDIME PANPHARMA ENFANTS ET NOURRISSONS 500 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Céftazidime.......................................................................................................................... 500 mg

Sous forme de céftazidime pentahydraté

Pour un flacon.

Excipient à effet notoire : sodium (25,6 mg par flacon).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

CEFTAZIDIME PANPHARMA est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte, l’enfant et le nourrisson, y compris chez le nouveau-né (dès la naissance).

· Pneumonie nosocomiale

· Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose

· Méningite bactérienne

· Otite moyenne suppurée chronique

· Otite externe maligne

· Infections urinaires compliquées

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous

· Infections intra-abdominales compliquées

· Infections osseuses et articulaires

· Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA.

Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections listées ci-dessus ou susceptible de l’être.

La céftazidime peut être utilisée dans la prise en charge des patients neutropéniques avec fièvre susceptible d’être liée à une infection bactérienne.

La céftazidime peut être utilisée en prophylaxie périopératoire des infections urinaires chez les patients subissant une résection transurétrale de la prostate (RTUP).

Le choix de la céftazidime doit tenir compte de son spectre antibactérien, qui se limite principalement aux bactéries aérobies à Gram négatif (voir les rubriques 4.4 et 5.1).

La céftazidime doit être co-administrée avec d’autres agents antibactériens chaque fois que l’éventail possible des bactéries responsables ne relève pas de son spectre d’activité.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Tableau 1 : Adultes et enfants ≥ 40 kg

Administration discontinue
Infection	Dose à administrer
Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose	100 à 150 mg/kg/jour toutes les 8h, avec un maximum de 9 g par jour¹
Neutropénie fébrile	2 g toutes les 8 h
Pneumonie nosocomiale
Méningite bactérienne
Bactériémie*
Infections osseuses et articulaires	1-2 g toutes les 8h
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Infections intra-abdominales compliquées
Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA
Infections urinaires compliquées	1 -2 g toutes les 8 h ou 12 h
Prophylaxie péri-opératoire en cas de résection transurétrale de la prostate (TURP)	1 g lors de l’induction de l’anesthésie et une seconde dose au retrait du cathéter
Otite moyenne suppurée chronique	1 g à 2 g toutes les 8 h
Otite externe maligne	1 g à 2 g toutes les 8 h
Perfusion continue
Infection	Dose à administrer
Neutropénie fébrile	Dose de charge de 2 g suivie d’une perfusion continue de 4 à 6 g toutes les 24 h¹
Pneumonie nosocomiale
Infections broncho-pulmonaires dans la mucoviscidose
Méningite bactérienne
Bactériémie*
Infections osseuses et articulaires
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Infections intra-abdominales compliquées
Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA
¹On a utilisé 9 g/jour chez l’adulte ayant une fonction rénale normale sans observer d’effets indésirables. *Concomitante, ou suspectée être concomitante avec une infection listée dans la rubrique 4.1.

Tableau 2 : Enfants < 40 kg

Très jeunes enfants et nourrissons > 2 mois et enfants < 40 kg	Infection	Dose usuelle
Administration discontinue
	Infections urinaires compliquées	100-150 mg/kg/jour répartis en 3 doses, sans dépasser la dose de 6g/j
	Otite moyenne suppurée chronique
	Otite externe maligne
	Enfants neutropéniques	150 mg/kg/jour répartis en 3 doses, sans dépasser la dose de 6 g/jour
	Infections broncho-pulmonaires dans à la mucoviscidose
	Méningite bactérienne
	Bactériémie*
	Infections osseuses et articulaires	100-150 mg/kg/jour répartis en 3 doses, sans dépasser la dose de 6g/j
	Infections compliquées de la peau et des tissus mous
	Infections intra-abdominales compliquées
	Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA
Perfusion continue
	Neutropénie fébrile	Dose de charge de 60- 100 mg/kg suivie d’une perfusion continue de 100- 200 mg/kg/jour, avec un maximum de 6g/j
	Pneumonie nosocomiale
	Infections broncho-pulmonaires dans à la mucoviscidose
	Méningite bactérienne
	Bactériémie*
	Infections osseuses et articulaires
	Infections compliquées de la peau et des tissus mous
	Infections intra-abdominales compliquées
	Péritonite associée à la dialyse péritonéale chez les patients sous DPCA
Nouveau-nés et nourrissons ≤ 2 mois	Infection	Dose usuelle
Administration discontinue
	Majorité des infections	25-60 mg/kg/jour répartis en 2 doses¹
¹ Chez les nouveau-nés et nourrissons ≤ 2 mois, la demi-vie sérique de la céftazidime peut être 3 à 4 fois plus longue que celle de l’adulte. * Concomitante, ou suspectée être concomitante avec une infection listée dans la rubrique 4.1.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de CEFTAZIDIME PANPHARMA administré en perfusion continue chez les nouveau-nés et les nourrissons ≤ 2 mois n’ont pas été établies.

Sujets âgés

En raison de la diminution de la clairance de la céftazidime chez les sujets âgés, la dose quotidienne ne doit normalement pas dépasser 3 g chez les patients au-dessus de 80 ans.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles n’indiquent pas la nécessité d’ajuster la dose en cas d’insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas de donnée issue d’études cliniques chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir également rubrique 5.2). Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l’efficacité est conseillée.

Insuffisance rénale

La céftazidime est excrétée de manière inchangée par les reins. Par conséquent, la posologie doit être réduite chez les insuffisants rénaux (voir également rubrique 4.4.).

Une dose de charge initiale de 1 g doit être administrée. Les doses d’entretien doivent se baser sur la clairance de la créatinine :

Tableau 3 : Doses d’entretien de CEFTAZIDIME PANPHARMA recommandées en cas d’insuffisance rénale – perfusion discontinue

Adultes et enfants <40 kg

Clairance de la créatinine (ml/min)	Créatininémie approx. μmol/l (mg/dl)	Dose unitaire recommandée de CEFTAZIDIME PANPHARMA (g)	Fréquence d’administration (heures)
50-31	150-200 (1,7-2,3)	1	12
30-16	200-350 (2,3-4,0)	1	24
15-6	350-500 (4,0-5,6)	0,5	24
<5	>500 (>5,6)	0,5	48

Pour les patients souffrant d’infections sévères, la dose unitaire doit être augmentée de 50 %, ou la fréquence d’administration doit être augmentée.

Chez l’enfant, la clairance de la créatinine doit être ajustée en fonction de la surface corporelle ou de la masse maigre.

Enfants < 40 kg

Clairance de la créatinine (ml/min)**	Créatininémie approx.* μmol/l (mg/dl)	Dose individuelle recommandée (en mg/kg de poids corporel)	Fréquence d’administration (heures)
50-31	150-200 (1,7-2,3)	25	12
30-16	200-350 (2,3-4,0)	25	24
15-6	350-500 (4,0-5,6)	12,5	24
<5	>500 (>5,6)	12,5	48
* Les valeurs de créatininémie sont des valeurs indicatives susceptibles de ne pas indiquer exactement le même degré de réduction pour tous les patients insuffisants rénaux. ** Estimée sur la base de la surface corporelle, ou mesurée.

Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l’efficacité est conseillée.

Tableau 4 : Doses d’entretien de CEFTAZIDIME PANPHARMA recommandées en cas d’insuffisance rénale – perfusion continue

Adultes et enfants ≥40 kg

Clairance de la créatinine (ml/min)	Créatininémie approx. μmoles/l (mg/dl)	Fréquence d’administration (heures)
50-31	150-200 (1,7-2,3)	Dose de charge de 2 g suivie par 1 à 3 g /24heures
30-16	200-350 (2,3-4,0)	Dose de charge de 2 g suivie par 1 g/24heures
≤S15	>350 (>4,0)	Non évaluée

Une attention particulière doit être apportée dans le choix de la dose. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l’efficacité est conseillée.

Enfants ≤40 kg

La sécurité et l’efficacité de CEFTAZIDIME PANPHARMA administré en perfusion continue chez les enfants insuffisants rénaux pesant moins de 40kg n’ont pas été établies. Une surveillance clinique étroite de la tolérance et de l’efficacité est conseillée.

En cas de perfusion continue chez un enfant ayant une insuffisance rénale, la clairance de la créatinine doit être ajustée par rapport à la surface corporelle ou à la masse maigre.

Hémodialyse

La demi-vie sérique pendant l’hémodialyse est de 3 à 5 h.

Après chaque séance d’hémodialyse, la dose d’entretien de céftazidime recommandée dans le tableau ci-dessous doit être renouvelée.

Dialyse péritonéale

On peut utiliser la céftazidime en dialyse péritonéale et en dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

Outre l’utilisation par voie intraveineuse, la céftazidime peut être incorporée au liquide de dialyse (habituellement 125-250 mg pour 2 litres de solution de dialyse).

Chez les patients insuffisants rénaux sous hémodialyse artério-veineuse continue ou sous hémofiltration avec membranes à haute perméabilité : 1 g/jour soit en dose unique, soit en doses fractionnées. Chez les patients sous hémofiltration avec membranes à basse perméabilité en unité de soins intensifs, suivre la dose recommandée en cas d'insuffisance rénale.

Chez les patients sous hémofiltration veino-veineuse et sous hémodialyse veino-veineuse, suivre les recommandations posologiques indiquées dans les tableaux ci-dessous.

Tableau 5 : Doses recommandées pour hémofiltration veino-veineuse continue

Fonction rénale résiduelle (clairance de la créatinine en ml/min)	Dose d’entretien (mg) pour un débit d’ultrafiltration (ml/min) de 1:
	5	16,7	33,3	50
0	250	250	500	500
5	250	250	500	500
10	250	500	500	750
15	250	500	500	750
20	500	500	500	750
1 Dose d’entretien à administrer toutes les 12 h.

Tableau 6 : Doses recommandées pour hémodialyse veino-veineuse continue

Fonction rénale résiduelle (clairance de la créatinine en ml/min)	Dose d’entretien (mg) pour un débit du dialysat de 1:
	1,0 litre/h			2,0 litres/h
	Débit d’ultrafiltration (litres/h)			Débit d’ultrafiltration (litres/h)
	0,5	1,0	2,0	0,5	1,0	2,0
0	500	500	500	500	500	750
5	500	500	750	500	500	750
10	500	500	750	500	750	1000
15	500	750	750	750	750	1000
20	750	750	1000	750	750	1000
1 Dose d’entretien à administrer toutes les 12 h.

Mode d’administration

CEFTAZIDIME PANPHARMA doit être administré par injection intraveineuse ou perfusion, ou par injection IM profonde. Les sites d’injection intramusculaire recommandés sont le quadrant externe supérieur du grand fessier ou la face latérale de la cuisse. Les solutions de CEFTAZIDIME PANPHARMA peuvent être administrées directement dans la veine ou introduites dans la tubulure d’un set de perfusion si le patient reçoit des solutions par voie parentérale.

La voie d’administration standard recommandée est la voie intraveineuse (injection discontinue ou perfusion intraveineuse continue). L’administration intramusculaire doit uniquement être envisagée lorsque la voie intraveineuse n’est pas possible ou est moins appropriée pour le patient.

La dose dépend de la gravité, de la sensibilité, du site et du type d’infection ainsi que de l’âge et de la fonction rénale du patient.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la céftazidime, à toute autre céphalosporine ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d'hypersensibilité grave (par exemple, réaction anaphylactique) à tout autre type de produit antibactérien de la famille des bêta-lactamines (pénicillines, monobactames et carbapénèmes).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme pour tous les produits antibactériens de la famille des bêta-lactamines, des réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales ont été signalées. En cas de réactions sévères d’hypersensibilité, le traitement par céftazidime doit être immédiatement arrêté et des mesures adéquates doivent être initiées.

Avant l’initiation du traitement, il faut établir si le patient présente des antécédents d’hypersensibilité grave à la céftazidime, à d’autres céphalosporines ou à tout autre type de bêta-lactamine. Il convient d’être prudent si la céftazidime est administrée à des patients présentant des antécédents d'hypersensibilité non grave à d'autres produits de la famille des bêta-lactamines.

La céftazidime a un spectre d’activité anti-bactérien limité. Il n’est pas approprié de l’utiliser seule, elle n’est pas appropriée pour le traitement de certains types d’infections à moins que l’agent pathogène soit déjà documenté et connu pour y être sensible ou s’il y a une forte suspicion que l’agent pathogène le plus probable puisse être traité par céftazidime. Ceci s’applique particulièrement pour le traitement des patients ayant une bactériémie et pour le traitement de méningites bactériennes, d’infections de la peau et des tissus mous et d’infections osseuses et articulaires. De plus, la céftazidime est sensible à l’hydrolyse par plusieurs béta lactamases à spectre élargi (BLSEs). De ce fait, l’information sur la prévalence d’organismes produisant des BLSEs doit être prise en considération lors du choix d’un traitement par céftazidime.

Des cas de colite liée à l’administration d’un produit antibactérien et de colite pseudo-membraneuse ont été signalés avec presque tous les produits antibactériens, y compris la céftazidime, avec une gravité allant de légère à menaçant le pronostic vital. Par conséquent, il est important de prendre en compte ce diagnostic chez les patients qui présentent des diarrhées pendant ou après l'administration de céftazidime (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par la céftazidime et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Toute administration d'inhibiteurs du péristaltisme est à proscrire.

Tout traitement concomitant avec des céphalosporines et des médicaments néphrotoxiques à haute dose, par exemple les aminosides ou les diurétiques puissants (par exemple, le furosémide) peut dégrader la fonction rénale.

La céftazidime est éliminée par voie rénale : c’est pourquoi il convient de réduire la dose en fonction du degré d’insuffisance rénale. La sécurité et l’efficacité du traitement doivent être étroitement surveillées chez les patients ayant une insuffisance rénale. Des séquelles neurologiques ont été occasionnellement signalées dans les cas où la dose n'a pas été réduite chez les insuffisants rénaux (voir les rubriques 4.2, et 4.8).

L’utilisation prolongée de ce médicament peut entraîner une prolifération d’organismes non sensibles (par exemple, entérocoques et champignons) pouvant nécessiter un arrêt du traitement ou bien la prise d’autres mesures appropriées. Une évaluation répétée de l’état de santé du patient est indispensable.

La céftazidime n’interfère pas avec les tests enzymatiques de mesure de la glycosurie mais une légère interférence (faux positifs) peut survenir avec les réactifs contenant du cuivre (solutions de Benedict ou de Fehling, Clinitest).

La céftazidime n’interfère pas avec la réaction de coloration au picrate alcalin pour mesurer le taux de créatinine.

Une positivation du test de Coombs s’observe chez environ 5% des patients et peut interférer avec les tests de compatibilités sanguines.

Ce médicament contient du sodium. CEFTAZIDIME PANPHARMA contient 25,6 mg de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Des études d’interaction ont été menées uniquement avec le probénécide et le furosémide.

L’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques à haute dose peut altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Un antagonisme entre le chloramphénicol et la céftazidime et d’autres céphalosporines a été observé in vitro. La pertinence clinique de cette observation reste inconnue mais si une administration concomitante de céftazidime et de chloramphénicol est envisagée, cette possibilité d'antagonisme doit être prise en compte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées sur l’utilisation de la céftazidime chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction, sur le développement de l’embryon ou du fœtus, sur la mise bas ou sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

CEFTAZIDIME PANPHARMA ne doit être prescrit aux femmes enceintes que si le bénéfice est supérieur au risque.

Allaitement

La céftazidime est faiblement excrétée dans le lait maternel, mais aux doses thérapeutiques de céftazidime, aucun effet chez les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu. La céftazidime peut donc être utilisée pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude portant sur les effets du produit sur la conduite de véhicules et l'utilisation de machines n’a été réalisée. Des effets indésirables (par exemple, des vertiges) peuvent toutefois survenir et influer sur l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont : éosinophilie, thrombocytose, phlébite ou thrombophlébite avec l’administration intra-veineuse, diarrhée, augmentation transitoire des enzymes hépatiques, éruption maculo-papuleuse ou urticarienne, douleur et/ou inflammation après l’injection intra-musculaire, et test de Coombs positif.

Les données issues d’études cliniques soutenues ou non par un promoteur ont été utilisées pour déterminer la fréquence des effets indésirables fréquents et peu fréquents. Les fréquences imputées à tous les autres effets indésirables ont été principalement déterminées en utilisant les données de pharmacovigilance (post-commercialisation) et se réfèrent à un taux de notification plutôt qu'à une fréquence réelle. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant. La convention suivante a été appliquée pour la classification des fréquences :

· Très fréquents (≤1/10)

· Fréquents (≤ 1/100 à <1/10)

· Peu fréquents (≤ 1/1000 à <1/100)

· Rares (≤ 1/10 000 à <1/1000)

· Très rares (<1/10 000),

· Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classes de système d’organes	Fréquent	Peu fréquent	Très rares	Non connus
Infections et infestations		Candidose (y compris vaginite et muguet buccal)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Hyperéosinophilie Thrombocytose	Neutropénie Leucopénie Thrombopénie		Agranulocytose Anémie hémolytique Lymphocytose
Affections du système immunitaire				Anaphylaxie (y compris bronchospasme et/ou hypotension) (voir rubrique 4.4)
Affections du système nerveux		Céphalées Vertiges		Séquelles neurologiques¹Paresthésies
Affections vasculaires	Phlébite ou thrombophlébite liée à l’administration IV
Affections gastro- intestinales	Diarrhées	Diarrhées et colites² liées à un produit antibactérien (voir rubrique 4.4) Douleurs abdominales Nausées Vomissements		Dysgueusie
Affections hépatobiliaires	Augmentations transitoires d’une ou plusieurs enzymes hépatiques³			Ictère
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Eruption maculo- papuleuse ou urticarienne	Prurit		Syndrome de Lyell (nécrose toxique épidermique) Syndrome de Stevens-Johnson Erythème polymorphe Angiœdème, Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ⁵.
Affections du rein et des voies urinaires		Augmentations transitoires de l’urée plasmatique, azote uréique sanguin, et/ou de la créatininémie	Néphrite interstitielle Insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Douleur et/ou inflammation après injection IM	Fièvre
Investigations	Test de Coombs⁴ positif

¹Des séquelles neurologiques ont été rapportées comprenant des tremblements, des myoclonies, des convulsions, encéphalopathie et coma chez les patients insuffisants rénaux pour lesquels la dose de CEFTAZIDIME PANPHARMA n’a pas été réduite de façon appropriée.

²Les diarrhées et colites peuvent être liées à Clostridium difficile et peuvent se manifester sous forme de colite pseudo-membraneuse.

³ALAT (SGPT), ASAT (SGOT), LDH, GGT, phosphatases alcalines.

⁴Une positivation du test de Coombs s’observe chez environ 5% des patients et peut interférer avec les tests de compatibilités sanguines.

⁵ De rare rapports ont été obtenus où une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été associé avec céftazidime.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage peut entraîner des séquelles neurologiques, à savoir une encéphalopathie, des convulsions et un coma.

Des symptômes de surdosage peuvent se manifester si la dose n’est pas réduite de façon appropriée chez les patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les taux sériques de céftazidime peuvent être réduits par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactérien pour usage systémique, céphalosporines de 3^ème génération, code ATC : J01DD02.

Mécanisme d’action

La céftazidime inhibe la synthèse de la paroi bactérienne consécutive à sa fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Cela entraîne l’interruption de la biosynthèse de la paroi cellulaire (peptidoglycanes) de la bactérie, ce qui provoque la lyse et la mort de celle-ci.

Relation Pharmacocinétique (PK) / Pharmacodynamie (PD)

Dans le cas des céphalosporines, il a été démontré que le principal indice PK/PD en corrélation avec l’efficacité in vivo est le pourcentage de l’intervalle d’administration où la concentration libre reste supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la céftazidime pour les espèces individuelles ciblées (à savoir, % T > CMI).

Mécanisme de résistance

La résistance bactérienne à la céftazidime peut être due à un ou plusieurs des mécanismes suivants :

· une hydrolyse par des bêta-lactamases. La céftazidime peut être efficacement hydrolysée par des bêta-lactamases à spectre élargi (BLSE) qui comprennent les BLSE de la famille des SHV et les enzymes AmpC pouvant être induites ou subir une dérépression stable chez certaines espèces bactériennes aérobies à Gram négatif

· une affinité réduite des protéines de liaison aux pénicillines pour la céftazidime

· une imperméabilité de la membrane externe limitant l’accès de la céftazidime aux protéines de liaison aux pénicillines dans les organismes à Gram négatif.

· les pompes d’efflux bactériennes.

Concentrations critiques

Valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) établies par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) :

Organisme	Valeurs critiques (mg/l)
	S	I	R
Entérobactéries	≤ 1	2-4	> 4
Pseudomonas aeruginosa	≤ 8¹	-	> 8
Valeurs critiques non reliées à une espèce²	≤ 4	8	>8

S=sensible, I= intermédiaire, R=résistant.

¹Les valeurs critiques se rapportent à un traitement à haute dose (2g x 3).

²Les valeurs critiques non reliées à une espèce ont principalement été déterminées sur la base de données PK/PD et sont indépendantes des distributions de CMI d’espèces spécifiques. Elles sont à considérer uniquement pour les espèces non mentionnées dans le tableau et les notes de bas de pages.

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

Espèces habituellement sensibles

Aérobies à Gram positif : Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae

Aérobies à Gram négatif : Citrobacter koseri Escherichia coli Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis Proteus mirabilis

Proteus spp. (autre)

Providencia spp.

Espèces insconstamment sensibles (résistance acquise 2: 10%)

Aérobies à Gram négatif : Acinetobacter baumannii£+ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii.

Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Klebsiella spp. (autre) Pseudomonas aeruginosa Serratia spp.

Morganella morganii

Aérobies à Gram positif : Staphylococcus aureus£Streptococcus pneumoniae££

Anaérobies à Gram positif : Clostridium perfringens Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Anaérobies à Gram négatif :

Fusobacterium spp.

Espèces naturellement sensibles

Aérobies à Gram positif :

Enterocoques, y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium Listeria spp.

Anaérobies à Gram positif :

Clostridium difficile

Anaérobies à Gram négatif :

Bacteroides spp. (de nombreuses souches de Bacteroides fragilis sont résistantes).

Autres : Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp.

£Les staphylocoques dorés méticilline-sensibles sont considérés comme présentant une faible

sensibilité à la céftazidime. Tous les staphylocoques dorés méticilline-résistants sont résistants à la céftazidime.

££Une sensibilité réduite à la céftazidime est au moins attendue lorsque les pneumocoques présentant une sensibilité intermédiaire ou une résistance à la pénicilline.

+ Des niveaux de résistance élevés ont été observés dans plus d’un endroit/pays/régions en Europe.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration de 500 mg et de 1 g de céftazidime par voie IM, on atteint rapidement des pics de concentrations plasmatiques de 18 et 37 mg/l, respectivement. Cinq minutes après injection IV en bolus de 500 mg, 1 g ou 2 g, on a atteint des taux plasmatiques de 46, 87 et 170 mg/l, respectivement. La cinétique de la céftazidime est linéaire dans l’intervalle de dose unique de 0.5 à 2 g après administration intramusculaire ou intraveineuse.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines sériques de la céftazidime est faible à environ 10%. Des concentrations supérieures à la CMI pour les germes pathogènes courants peuvent être atteintes dans des tissus tels que l’os, le myocarde, la bile, les sécrétions bronchiques, l’humeur aqueuse, les liquides synovial, pleural et péritonéal. La céftazidime franchit directement et facilement le placenta et passe aussi dans le lait maternel. La pénétration de la barrière hémato-encéphalique intacte est faible, ce qui fait que l’on observe de faibles taux de céftazidime dans le LCR en l’absence d’inflammation.

Toutefois, on atteint des concentrations de 4 à 20 mg/l voire supérieures dans le LCR en cas de méningite.

Biotransformation

La céftazidime n’est pas métabolisée.

Elimination

Après une administration par voie parentérale, les taux plasmatiques diminuent avec une demi-vie d’élimination d’environ 2 heures. La céftazidime est entièrement excrétée dans les urines par filtration glomérulaire et environ 80 à 90 % de la dose est retrouvée dans les urines dans les 24 heures. Moins de 1% de la céftazidime est excrété par voie biliaire.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L’élimination de la céftazidime est diminuée chez les patients insuffisants rénaux et la dose doit donc être réduite (voir rubrique 4.2).

Insuffisants hépatiques

La présence d’une insuffisance hépatique légère à modérée n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la céftazidime chez les patients ayant reçu 2 g de ce médicament par voie IV toutes les 8 heures pendant 5 jours, à condition que la fonction rénale n’ait pas été altérée (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

La clairance réduite observée chez les patients âgés était principalement due à la diminution de la clairance rénale de la céftazidime liée à l’âge. La demi-vie d’élimination moyenne allait de 3,5 à 4 heures après administration d’une dose unique ou administration répétée de 2g/jour en IV bolus chez des patients âgés de 80 ans ou plus.

Population pédiatrique

La demi-vie de la céftazidime est allongée de 4,5 à 7,5 heures chez les prématurés et les nouveau-nés après administration de doses comprises entre 25 et 30 mg/kg. Toutefois, à l'âge de 2 mois, la demi-vie présente les mêmes valeurs que celle d'un adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec la céftazidime.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de sodium anhydre.

6.2. Incompatibilités

En administration discontinue:

Le mélange à une solution bicarbonatée n'est pas recommandé (diminution d'activité).

La céftazidime et la vancomycine, de même que la céftazidime et les aminosides, ne doivent pas être mélangés dans la même seringue ou dans la même poche à perfusion.

En administration continue, il a été montré une instabilité intratubulaire de la céftazidime en présence de :

· aciclovir

· ganciclovir.

De plus, tout médicament dont la solution à perfuser présente un caractère basique marqué (pH>9) est susceptible d'altérer la céftazidime. Il ne doit donc pas être administré conjointement.

6.3. Durée de conservation

3 ans

Après reconstitution: le produit doit être utilisé immédiatement.

Toutefois, la stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 8 heures à 25°C et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution: conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poudre en flacon (verre incolore) fermé par un bouchon (caoutchouc) muni d'une capsule (aluminium) de type Flipp-off.

Boîte de 1, 10, 25 ou de 50 flacon(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Toutes les tailles de flacons de CEFTAZIDIME PANPHARMA sont fournies sous vide partiel. Lorsque le produit se dissout, un dégagement de dioxyde de carbone se produit et une pression positive se développe. Les petites bulles de dioxyde de carbone dans la solution reconstituée peuvent être ignorées.

Instructions concernant la reconstitution

Voir tableau ci-dessous pour connaître les volumes d’addition et les concentrations des solutions (ce qui peut être utile lorsque des doses fractionnées sont nécessaires).

Taille du flacon

Quantité de solvant à ajouter (ml)

Concentration approx. (mg/ml)

250 mg poudre pour solution injectable

250 mg

Intramusculaire Bolus intraveineux

1,0 ml

2,5 ml

210

500 mg poudre pour solution injectable

500 mg

Intramusculaire

1,5 ml

260

Bolus intraveineux

5 ml

1 g poudre pour solution injectable ou pour solution pour perfusion

1 g

Intramusculaire

3 ml

260

Bolus intraveineux

10 ml

Perfusion intraveineuse

50 ml*

2 g poudre pour solution injectable ou pour solution pour perfusion

2 g

Bolus intraveineux

10 ml

170

Perfusion intraveineuse

50 ml*

* Remarque : l’addition doit se faire en deux fois

Les solutions présentent une couleur jaune clair à ambrée selon leur concentration, le solvant employé et leurs conditions de conservation. Ces changements de couleur ne diminuent pas l’efficacité du produit dans le cadre des recommandations énoncées.

A des concentrations comprises entre 1 mg/ml et 40 mg/ml, la céftazidime est compatible avec les solutions pour administration IV suivantes :

· chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) solution pour injection

· lactate de sodium M/6

· solution de Ringer lactate (ou solution de Hartmann)

· solution dextrose à 5%

· solution de chlorure de sodium à 0.225% + sodium glucosée à 5%.

· solution de chlorure de sodium à 0.45% + sodium glucosée à 5%.

· solution de chlorure de sodium à 0.9% + sodium glucosée à 5%.

· solution de chlorure de sodium à 0.18% + sodium glucosée à 4%.

· solution de chlorure de sodium à 0.225% + sodium glucosée à 5%.

· solution de dextrose à 10%.

· Du dextran 40, à 10% dans du chlorure de sodium à 0.9%

· Du dextran 40, à 10% dans du chlorure de sodium à 5%

· Du dextran 70, à 6% dans du chlorure de sodium à 0.9%

· Du dextran 70, à 6% dans du chlorure de sodium à 5%

A des concentrations comprises entre 0,05 mg/ml et 0,25 mg/ml, la céftazidime est compatible avec le liquide de dialyse intrapéritonéale (lactate).

La céftazidime peut être reconstituée pour usage IM avec 0,5 % ou 1 % de chlorhydrate de lidocaïne pour solution injectable.

Le contenu d’un flacon de 500 ml de céftazidime pour solution injectable reconstituée avec 1.5mL d’eau pour préparation injectable peut être ajouté à du métronidazole (500 mg dans 100 ml) ; les deux produits conservant leur efficacité.

250mg, 500mg poudre pour solution injectable, 1g et 2g poudre pour solution injectable ou pour solution pour perfusion.

Préparation des solutions pour injection en bolus

1. Enfoncer l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter le volume de solvant recommandé. Le vide peut faciliter l’entrée du solvant. Retirer l’aiguille du bouchon.

2. Bien secouer pour dissoudre le produit : il se produit un dégagement de dioxyde de carbone et une solution limpide est obtenue au bout d'environ 1 à 2 minutes.

3. Renverser le flacon. S’assurer que le piston de la seringue est à bout de course puis insérer l’aiguille dans le bouchon du flacon et aspirer le volume total de la solution dans la seringue (la pression dans le flacon doit faciliter l’aspiration). S’assurer que l’aiguille plonge bien dans la solution et non pas dans l’espace vide. La solution aspirée peut contenir des petites bulles de dioxyde de carbone : ne pas en tenir compte.

Ces solutions peuvent être administrées directement dans la veine ou introduites dans la tubulure d’un set de perfusion si le patient reçoit des liquides par voie parentérale.

La céftazidime est compatible avec la plupart des solutions IV fréquemment utilisées.

1g et 2g poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

Préparation de solutions pour perfusion IV de Céftazidime injectable en flacon standard (mini-sac ou set de perfusion de type burette).

Préparation en utilisant au total 50 ml (pour flacons de 1 g et 2 g) de solvant compatible, ajoutés en DEUX étapes comme suit.

1. Introduire l’aiguille de la seringue dans le bouchon du flacon et injecter 10 ml de solvant (pour les flacons de 1 g et 2 g) et 15 ml (pour les flacons de 3 g).

2. Retirer l’aiguille et bien secouer le flacon pour obtenir une solution limpide.

3. Ne pas insérer d’aiguille d’évacuation des gaz jusqu’à complète dissolution du produit. Insérer une aiguille de libération des gaz dans le bouchon du flacon pour évacuer la pression interne.

4. Transférer la solution reconstituée dans le dispositif d’administration final (par exemple, mini-sac ou set de perfusion de type burette) en complétant pour obtenir un volume total d'au moins 50 ml (75 ml pour flacons de 3 g) et administrer par perfusion IV pendant 15 à 30 min.

Remarque : afin de préserver le caractère stérile du produit, il est important que l’aiguille d’évacuation des gaz ne soit pas insérée dans le bouchon du flacon avant dissolution du produit.

1g et 2g poudre pour perfusion (présentation sous forme de flacon unitaire):

Préparation de la solution pour perfusion IV

Le contenu du flacon est ajouté dans de petites poches de perfusion contenant du chlorure de sodium 0.9% pour solution injectable ou une solution de Dextrose à % injectable ou encore un autre solvant compatible.

1g et 2g poudre pour perfusion (présentation sous forme de flacon):

Préparation de la solution pour perfusion IV

Le flacon de 2 g doit être reconstitué en utilisant une poche de perfusion de 100 ml.

1. Détacher la partie supérieure amovible de l’étiquette et retirer le capuchon.

2. Insérer l’aiguille du flacon dans le port permettant d’ajouter le solvant dans la poche de perfusion

3. Pour actionner le mécanisme, pousser le porte-aiguille en plastique du flacon sur l’épaulement du flacon jusqu’à entendre un clic.

4. Tout en le maintenant vertical, remplir le flacon environ aux deux tiers en appuyant plusieurs fois sur la poche.

5. Secouer le flacon pour reconstituer la céftazidime

6. La céftazidime est légèrement effervescente lors de la reconstitution.

7. Avec le flacon placé en haut, transférer la céftazidime reconstituée dans la poche de perfusion en appuyant et relâchant la poche.

8. Répéter les étapes 4 à 7 pour rincer l’intérieur du flacon. Jeter le flacon vide avec précaution. Vérifier la bonne dissolution de la poudre et de l’étanchéité de la poche.