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ADOPORT 1 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 24/08/2022
ADOPORT 1 mg, gélule
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque gélule contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).
Excipient à effet notoire : Chaque gélule contient 45,0 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélules de gélatine blanche opaque et marron clair contenant une poudre de couleur blanche à blanc cassé (longueur : 14,5 mm).
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques.
Traitement du rejet de l'allogreffe résistant à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs.
4.2. Posologie et mode d'administration
Généralités
Le traitement par tacrolimus nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Les différentes formulations orales de tacrolimus ne doivent pas être substituées sans surveillance clinique. La substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris sous-immunosuppression ou sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8). A la suite de la substitution par toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements de posologie instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. La posologie du tacrolimus doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, accompagnée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Le tacrolimus peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale ; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l'eau et administré par sonde naso-gastrique.
Le tacrolimus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
Mode d’administration
Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Les gélules doivent être prises immédiatement après avoir été sorties de la plaquette. Il convient d'avertir les patients de ne pas avaler le dessiccant. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de l'eau de préférence).
En général, les gélules doivent être prises à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir rubrique 5.2).
Durée du traitement
L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Recommandations posologiques - Transplantation hépatique
Prévention du rejet du greffon - Adultes
Le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.
Prévention du rejet du greffon - Enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement du rejet - Adultes et enfants
L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose du tacrolimus.
En cas de substitution par le tacrolimus, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.
Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par le tacrolimus, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients.
Recommandations posologiques - Transplantation rénale
Prévention du rejet du greffon - Adultes
Le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.
Prévention du rejet du greffon - Enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075-0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur le tacrolimus. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement du rejet - Adultes et enfants
L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d'effets indésirables marqués -voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus.
En cas de substitution par le tacrolimus, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.
Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par le tacrolimus, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».
Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque
Prévention du rejet du greffon - Adultes
Le tacrolimus peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de tacrolimus) soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
Après traitement d'induction par des anticorps, le traitement par tacrolimus par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.
Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.
Prévention du rejet du greffon - Enfants
Le tacrolimus a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l'enfant transplanté cardiaque.
Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus comprises entre 15-25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après traitement d'induction par des anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants
En général, la posologie du tacrolimus est réduite pendant la période post-transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.
Traitement du rejet - Adultes et enfants
L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.
Chez l'adulte, en cas de substitution par le tacrolimus, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Chez l'enfant, en cas de substitution par le tacrolimus, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).
Pour plus d'informations sur la substitution de la ciclosporine par le tacrolimus, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».
Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes
Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d'études cliniques prospectives. Le tacrolimus a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients
Insuffisants hépatiques
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.
Insuffisants rénaux
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Population pédiatrique
En général, les doses nécessaires chez l'enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l'adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires.
Patients âgés
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la posologie chez les patients âgés.
Substitution de la ciclosporine
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par tacrolimus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration de tacrolimus doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.
Afin d'aider à l'optimisation de la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d'immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage.
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d'administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, les modifications des concentrations sanguines peuvent n'apparaitre que plusieurs jours après en cas d'adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L'analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations du produit dans le sang total.
En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5-20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
· hypersensibilité au tacrolimus ou à d'autres macrolides,
· hypersensibilité à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
Substances ayant un potentiel d’interaction
Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique 4.5) - en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) - sont associées au tacrolimus, les concentrations résiduelles sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus si nécessaire afin de maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Glycoprotéine P (P-gp)
Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Le taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).
Certaines préparations de phytothérapie, notamment celles à base de millepertuis (Hypericum perforatum), doivent être évitées lors de la prise de tacrolimus en raison du risque d'interaction qui conduit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, ou une augmentation de la concentration sanguine et un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés en potassium ou les diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Vaccination
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Troubles gastro-intestinaux
Une perforation gastro-intestinale a été rapportée chez des patients traités par du tacrolimus. Comme la perforation gastro-intestinale est un événement médical important qui peut mettre la vie du patient en danger ou dans un état grave, des traitements adéquats devront être considérés immédiatement après l’apparition de symptômes ou des signes suspects.
Comme les niveaux de tacrolimus dans le sang peuvent changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée au cours des épisodes de diarrhée.
Troubles cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximums recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l'échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'anomalies, une diminution de la posologie du tacrolimus ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger l’intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointe. La prudence s'impose chez les patients ayant des facteurs de risques d’allongement du QT, y compris les patients ayant des antécédents familiaux ou personnels d’allongement du QT, insuffisance cardiaque congestive, bradyarythmie et anomalie des électrolytes. Une attention doit aussi être apportée aux patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté ou un allongement du QT acquis ou les patients qui ont un traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QT, induire des anomalies électrolytiques ou connu pour augmenter l’exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).
Troubles lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein Barr (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique 4.8). En cas de substitution par le tacrolimus, les patients ne doivent pas recevoir un traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les très jeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d'instaurer le traitement par tacrolimus. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée en portant des vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).
Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d'un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle et d'interrompre immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates ont été prises.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d’une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l’acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
Infections, y compris infections opportunistes
Les patients traités par immunosuppresseurs, dont le tacrolimus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que : une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC.
Les patients présentent également un risque accru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales incluant le rejet du greffon, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez des patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.
Erythroblastopénie acquise
Des cas d’érythroblastopénie acquise ont été rapportés chez des patients traités avec le tacrolimus.
Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’érythroblastopénie acquise, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec l’érythroblastopénie acquise.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la transplantation. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer vers une insuffisance rénale chronique. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de néphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante de tacrolimus et de médicaments associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible d’éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d’envisager une réduction de la posologie, en cas de néphrotoxicité.
Excipients
Ce médicament contient du lactose et du sodium.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est à dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. Par conséquent, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus ainsi que l’allongement du QT (avec un ECG), la fonction rénale et autres effets indésirables lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et d’interrompre ou d'adapter sa posologie de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole et l’isavuconazole, l'antibiotique macrolide érythromycine et les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de protéase du VHC (par exemple le télaprévir, le bocéprévir, et l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, utilisée avec ou sans dasabuvir), ou l’antiviral ciblant CMV letermovir, le potentialisateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de tyrosine kinase nilotinib et imatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus lié au cytochrome CYP3A4 et ainsi faire augmenter les concentrations du tacrolimus dans le sang total.
Autres interactions susceptibles d'augmenter les taux sanguins de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Les interactions possibles avec d'autres médicaments connus pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques doivent être considérées (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux).
Autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent l'agent procinétique métoclopramide, la cimétidine et le magnésium-aluminium-hydroxyde.
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)
Des cas d'augmentation des taux sanguins de tacrolimus ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de tacrolimus et de cannabidiol. Cela peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue du tacrolimus.
L’administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inducteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
L’administration concomitante de tacrolimus avec le métamizole, qui est un inducteur des enzymes métabolisant les CYP2B6 et CYP3A4, peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de tacrolimus avec une diminution potentielle de l’efficacité clinique. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque le métamizole et le tacrolimus sont administrés simultanément ; la réponse clinique et/ou les concentrations de médicament doivent être surveillées le cas échéant.
Inducteurs faibles du CYP3A4 – Flucloxacilline
La co-administration peut diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet (voir rubrique 4.4). Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter la posologie du tacrolimus si nécessaire (voir rubrique 4.2). Surveiller de près le fonctionnement du greffon.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d'une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.
Les études chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone.
Acide mycophénolique
La prudence s’impose en cas d’association de traitements lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entéro-hépatique de l’acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l’efficacité de l’acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique peut s’avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Autres interactions ayant compromis l'état clinique du patient
L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B ou d'ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).
Il convient d’être prudent lorsque le tacrolimus est co-administré avec d’autres agents qui augmentent le potassium sérique, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique hyperkaliémiant comme l’amiloride. Une surveillance étroite du potassium sérique est recommandée.
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez l’Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière fœto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortements spontanés ont été rapportés. A ce jour, il n’y a pas d’autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. En raison de la nécessité du traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.
Fertilité
De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L'administration orale semble être associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas d’infection à CMV, de néphropathie à virus BK et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, leucopénie, thrombocytopénie, hyperleucocytose, anomalies érythrocytaires.
Peu fréquents : coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie.
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie, microangiopathie thrombotique.
Fréquence indéterminée : érythroblastopénie, agranulocytose, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie.
Fréquents : hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.
Peu fréquents : déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents : insomnies.
Fréquents : signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux.
Peu fréquents : troubles psychotiques.
Affections du système nerveux
Très fréquents : tremblements, céphalées.
Fréquents : convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, sensation vertigineuse, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
Peu fréquents : coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l'élocution et du langage, amnésie.
Rare : hypertonie.
Très rare : myasthénie.
Affections oculaires
Fréquents : vision trouble, photophobie, troubles oculaires.
Peu fréquent : cataracte.
Rare : cécité.
Fréquence indéterminée : neuropathie optique.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents : acouphènes.
Peu fréquent : hypoacousie.
Rare : surdité neurosensorielle.
Très rares : troubles de l'audition.
Affections cardiaques
Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie.
Peu fréquents : arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations.
Rares : épanchements péricardiques.
Très rares : torsade de pointes.
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension.
Fréquents : hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs.
Peu fréquents : infarctus, thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme.
Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents : diarrhées, nausées.
Fréquents : inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux.
Peu fréquents : iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique.
Rares : subiléus, pseudokyste pancréatique.
Affections hépatobiliaires
Fréquents : cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
Rares : thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
Très rares : insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents : prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation.
Peu fréquents : dermatite, photosensibilité.
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents : arthralgies, spasmes musculaires, douleurs des extrémités, dorsalgies.
Peu fréquents : troubles articulaires.
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale.
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
Peu fréquents : anurie, syndrome hémolytique et urémique.
Très rares : néphropathie, cystite hémorragique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents : asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, altération de la perception de la température corporelle.
Peu fréquents : défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'oppression thoracique, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal.
Rares : soif, chutes, oppression thoracique, ulcères.
Très rare : augmentation du tissu adipeux.
Fréquence indéterminée : neutropénie fébrile.
Investigations
Fréquents : anomalies des enzymes et de la fonction hépatiques, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids,
Peu fréquents : hyperamylasémie, anomalies de l’ECG, fréquence cardiaque et pouls anormaux, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Très rares : anomalie de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : dysfonctionnement primaire du greffon.
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Suite à ces erreurs, un certain nombre de cas de rejet de l'organe transplanté a été rapporté (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Etant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE LA CALCINEURINE, Code ATC : L04AD02.
Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d'une partie des gènes des lymphokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron- γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Résultats des données publiées dans d'autres transplantations d'organes de novo
Le tacrolimus est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale.
Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l'ensemble, le profil de tolérance du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.
Transplantation pulmonaire
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1:1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l'incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l'incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al. 3rd ICI San Diego, US, 2004 ; Abstract 22).
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p =0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995 ; 60:580).
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001 ; 20:511).
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l'une d'entre elles, l'incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d'une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004 ; 77:1221).
Transplantation intestinale
L'expérience clinique monocentrique publiée, sur l'utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l'intestin seul, 75 recevant le foie et l'intestin, et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l'expérience accumulée pendant 11 ans.
On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d'infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l'augmentation de la moelle osseuse, l'utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l'interleukine-2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l'irradiation du greffon dans l'allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001 ; 234:404).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les études chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.
Après administration orale de gélules de tacrolimus, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et 25 %.
Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantés hépatiques, l'état d'équilibre des concentrations de tacrolimus est atteint en 3 jours chez la majorité des patients.
Chez des sujets sains, tacrolimus 0,5 mg, tacrolimus 1 mg et tacrolimus 5 mg gélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu'ils ont été administrés à une dose équivalente.
La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence d'aliments, l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.
Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l'apport calorique). Des diminutions de l'AUC (27 %) et de la Cmax (50 %) ainsi qu'une augmentation du tmax (173 %) sont observées dans le sang total.
Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l'AUC (2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et une augmentation du tmax (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.
La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus.
Il existe une forte corrélation entre l'AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution et élimination
Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1-glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. A l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieure à celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l'adulte et l'enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l'adulte transplanté rénal. Chez les transplantés, l'augmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie.
Métabolisme et biotransformation
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse en perfusion rapide injection/bolus à une dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement du QTc a été observé chez certaines espèces animales. Les concentrations sanguines maximales obtenues avec ces doses étaient au-dessus de 150 ng/ml, qui est plus de 6 fois plus élevée que les concentrations maximales moyennes observées avec le tacrolimus dans la transplantation clinique. Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la descendance.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes.
Hypromellose (E 464)
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique (E 468)
Stéarate de magnésium (E 572)
Enveloppe de la gélule :
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)
Laurylsulfate de sodium
Laurate de sorbitane
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Oxyde de fer noir (E 172)
Après ouverture de l’emballage : 1 an. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes PVC/PE/PVDC/Aluminium dans un suremballage en aluminium contenant un dessiccant.
Boîtes de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 et 100 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 374 850 3 6 : 10 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium) dans un suremballage en aluminium.
· 34009 374 852 6 5 : 30 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium) dans un suremballage en aluminium.
· 34009 374 853 2 6 : 50 gélules sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium) dans un suremballage en aluminium.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicament soumis à prescription initiale hospitalière d’une durée de 6 mois.
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