ANSM - Mis à jour le : 26/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

INEUROPE, poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Le compartiment de poudre de la cartouche contient :

Sulfate d’atropine..................................................................................................................... 2 mg

Chlorhydrate d’avizafone........................................................................................................ 20 mg

Méthylsulfate de pralidoxime................................................................................................. 350 mg

A reconstituer dans 2,5 mL d’eau pour préparations injectables contenue dans le compartiment de solvant de la cartouche

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre blanche à légèrement jaune.

Solvant limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement d’urgence, sur le terrain, des intoxications par les agents neurotoxiques organophosphorés tels que SARIN, SOMAN, TABUN et VX.

INEUROPE est indiqué chez les adultes à partir de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce médicament doit être utilisé sur ordre des autorités compétentes.

La reconstitution de la solution injectable est réalisée sur ordre des autorités.

Le traitement débute dès l’apparition des premiers symptômes d’intoxication.

Posologie

Réservé à l'adulte à partir de 18 ans.

Auto-injection par voie intramusculaire dans la cuisse, dès l'apparition des premiers symptômes d'intoxication, de la dose contenue dans un dispositif.

En cas de persistance des symptômes d’intoxication, l'injection peut être renouvelée une fois UNIQUEMENT, 15 minutes après la première injection.

La posologie à utiliser chez le sujet âgé ou en cas d'insuffisance rénale ou hépatique n’est pas connue.

Mode d’administration

Description du dispositif :

L'auto-injecteur est un dispositif contenant dans un compartiment les 3 principes actifs sous forme lyophilisée et dans un autre compartiment le solvant (eau pour préparations injectables ; eau ppi).

Le schéma suivant décrit l'auto-injecteur.

Mode de reconstitution de la solution et injection :

Le dispositif permet la reconstitution de la solution et son injection, en 2 temps successifs.

· Premier temps: reconstitution de la solution à injecter

Elle se fera sur ordre des autorités et/ou dès la notion de menace avérée d'intoxication, par vissage du système, après retrait de la sécurité de reconstitution, selon le schéma ci-joint :

· Deuxième temps: injection intramusculaire après retrait de la sécurité d'injection, par pression sur le corps inférieur de l'auto-injecteur mis en contact de la face externe de la cuisse, à travers les vêtements, selon le schéma ci-dessous :

Note: en cas de risque avéré d'intoxication, sur ordre des autorités, un pré-traitement par pyridostigmine sera démarré par voie orale à raison de 30 mg toutes les 8 heures.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Il n’y a pas de contre-indication lorsque les indications sont respectées.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’efficacité du traitement est d’autant plus grande que l’injection est effectuée rapidement après les premiers signes d’intoxications (thérapeutique du premier quart d’heure). Les signes d’intoxications aiguës par les neurotoxiques organophosphorés associent : · Un syndrome cholinergique dont le tableau clinique est le suivant : o Syndrome muscarinique associant hypersécrétion salivaire et bronchique, sueurs profuses, myosis, bronchospasme, bradychardie, hypotension, douleurs abdominales et diarrhées, confusion et convulsions o Syndrome nicotinique associant fasciculations musculaires puis paralysie musculaire périphérique et respiratoire. · Syndrome central : convulsions, état de mal, coma. En l’absence de traitement, l’évolution est fatale par asphyxie.

Mises en garde

Ce médicament peut provoquer :

· Une somnolence, une amnésie et des réactions paradoxales (liées à l’avizafone (benzodiazépine)),

· Des troubles de la vision (liés au pralidoxime ou à l’atropine),

· Des réactions d’hypersensibilité à l’un des trois constituants.

La prise d’alcool ou de médicaments contenant de l’alcool est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Précautions d’emploi

Des précautions d’emploi doivent être prises dans les cas suivants :

Liées à l’avizafone :

· Chez le sujet âgé ;

· Chez l’insuffisant rénal ou hépatique ;

· Chez le sujet présentant des apnées du sommeil.

Liées à l’atropine :

· Antécédents de glaucome par fermeture de l’angle ;

· Rétention urinaire liée à des troubles urétro-prostatique, hypertrophie de la prostate ;

· Hyperthyroïdie ;

· Insuffisance respiratoire, rénale et/ou hépatique ;

· Bronchite chronique ;

· Iléus paralytique, atonie intestinale, mégacôlon toxique.

Liées à la pralidoxime :

· Chez l’insuffisant rénal et hépatique.

Néanmoins, dans le contexte d'urgence, seules les précautions d'emploi suivantes sont à respecter:

Liées à l’avizafone :

· Myasthénie

Liées à l’atropine :

· Insuffisance coronarienne, troubles du rythme ventriculaires connus : surveiller la fréquence cardiaque au décours des injections.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Lié à l’avizafone

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Alcool

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif de ces substances. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800 mg/j : risque accru de somnolence. Avertir les patients de l’augmentation du risque en cas de conduite automobile ou d’utilisation de machines.

+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)

Variations imprévisibles : les concentrations plasmatiques de phénytoïne peuvent augmenter, avec signe de surdosage, mais aussi diminuer ou rester stables. Surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques de phénytoïne

+ Stiripentol

Augmentation des concentrations plasmatiques du diazépam, avec risque de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et dosage plasmatique, lorsque cela est possible, du diazépam associé au stiripentol.

Associations à prendre en compte

+ Barbituriques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage

+ Buprénorphine

Avec la buprénorphine, utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

+ Buspirone

Risque de majoration des effets indésirables de la buspirone

+ Cisapride

Majoration transitoire de l’effet sédatif du diazépam par augmentation de sa vitesse d’absorption. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Clozapine

Risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque

+ Morphiniques

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Lié à l’atropine

Médicaments atropiniques

Il convient de prendre en compte le risque lié à l’association d’un médicament à action atropinique (imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, antispasmodiques, certains antihistaminiques H1…) chez un patient traité par anticholinestérasique. Outre la possible diminution de l’effet thérapeutique de ce dernier, l’interruption brutale du traitement atropinique expose au risque de dévoiler alors les effets muscariniques du parasympathomimétique avec symptomatologie de type « crise cholinergique », pouvant se manifester notamment par des convulsions.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En raison de la mise en jeu du pronostic vital, l’utilisation d’INEUROPE est possible au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

Allaitement

En raison de la mise en jeu du pronostic vital, l’utilisation d’INEUROPE est possible au cours de l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

INEUROPE, poudre et solvant pour solution injectable a une influence importante sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines doivent être prévenus des risques possibles de somnolence et de troubles de l’accommodation.

L’association avec d’autres médicaments sédatifs doit être déconseillée.

4.8. Effets indésirables  

Liés à l’avizafone :

· Sensation ébrieuse, ataxie ;

· Asthénie, baisse de vigilance, somnolence ;

· Amnésie antérograde, troubles mnésiques ;

· Réactions paradoxales (insomnie, cauchemars, irritabilité, agressivité, agitation, troubles du comportement, troubles de la conscience) ;

· Hypotonie musculaire ;

· Éruptions cutanées, parfois prurigineuses ;

· Très rares cas d’augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines ainsi que des cas d’ictères.

Liés à l’atropine :

· Sécheresse buccale ;

· Diminution de la sécrétion lacrymale ;

· Épaississement des sécrétions bronchiques ;

· Tachycardie, palpitations ;

· Constipation ;

· Rétention d’urine ;

· Troubles de l’accommodation ;

· Excitabilité ;

· Irritabilité, confusion mentale chez les personnes âgées.

Liés à la pralidoxime :

· Troubles visuels : diplopie, vision floue ;

· Malaises, vertiges, céphalées et tachycardie.

Liés à la voie d'administration : possibilité de douleur transitoire au point d'injection.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Le surdosage volontaire ou accidentel est rare, puisque chaque sujet n'aura à sa disposition que 2 dispositifs.

En cas d’hypersensibilité à l'un des composants, le traitement sera symptomatique, en particulier sur le plan respiratoire et cardiovasculaire.

Symptômes et traitements en cas de surdosage lié à :

· l’avizafone : Sommeil profond jusqu’au coma, signes de confusion mentale, léthargie, ataxie, hypotonie, hypotension, dépression respiratoire (le flumazénil est l’antidote).

· l’atropine : Sécheresse buccale, mydriase, paralysie de l’accommodation, diminution des sécrétions et surtout tachycardie, agitation, confusion et hallucinations allant jusqu’au délire, dépression respiratoire.

· la pralidoxime : La pralidoxime à doses très élevées pourrait aggraver le bloc neuromusculaire dû à l’organophosphoré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antidote, code ATC : V03AB.

Effets pharmacodynamiques

L’INEUROPE est un antidote associant trois principes actifs : l’atropine, l’avizafone et la pralidoxime. Il exerce un effet antidote par effet cumulé de l’activité des trois principes actifs associés dans le médicament :

· l’atropine, anticholinergique, actif sur les récepteurs muscariniques ;

· l’avizafone, prodrogue active sous forme de diazépam, anticonvulsivant ;

· la pralidoxime, réactivateur des cholinestérases (enzymes régulatrices de la transmission nerveuse) inhibées par les neurotoxiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Atropine : après administration intramusculaire, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 6 minutes en moyenne.

Diazépam : après administration intramusculaire d'avizafone (prodrogue), les concentrations plasmatiques de diazépam sont atteintes entre 30 et 60 minutes

Pralidoxime : après administration intramusculaire, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 25 à 60 minutes.

Distribution

Atropine : distribution tissulaire rapide ; passage de la barrière hémato-encéphalique ; liaison aux protéines plasmatiques : 44% ; passage de la barrière placentaire et dans le lait maternel.

Diazépam : volume de distribution de 1à 2 l/Kg ; liaison aux protéines plasmatiques : 95 à 98%

Passage de la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le plasma et le lait maternel.

Pralidoxime : large diffusion dans le compartiment extracellulaire ; faible passage de la barrière hémato-encéphalique ; non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation et Élimination

Atropine : métabolisme hépatique ; élimination urinaire sous forme inchangée (un tiers) et sous forme de métabolites glucuroconjugués pour le reste ; demi-vie d’élimination plasmatique : 2 à 2 heures 30.

Diazépam : métabolisme hépatique; excrétion urinaire avec pourcentage négligeable (<0,1%) de produit inchangé ; demi-vie d’élimination plasmatique : 32 à 47 heures; les deux métabolites principaux sont le desméthyldiazépam, (demi-vie de 30 à 150 heures) et l'oxazépam tous les deux actifs ; ces métabolites sont éliminés dans les urines sous une forme inactive glucuroconjuguée. Après administration d'avizafone, seuls les métabolites connus du diazépam sont identifiés.

Pralidoxime : métabolisme hépatique; élimination urinaire rapide en quelques heures sous forme inchangée et de métabolites ; demi-vie d'élimination plasmatique de 1 à 3 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les résultats des études de sécurité précliniques, conduites avec l’association des trois principes actifs (ou avec INEUROPE) sur plusieurs espèces animales, à des doses correspondant à 10 fois la dose thérapeutique maximale, ont révélé des effets en relation avec une exacerbation de l’activité pharmacodynamique de chacun des constituants. Aucune toxicité particulière n’a été mise en évidence avec l’association, par rapport aux données disponibles avec chacun des constituants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Solvant : eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Pour la cartouche : 5 ans à partir de la fabrication du lyophilisat.

Pour la cartouche conditionnée dans le dispositif médical : 5 ans à partir de la fabrication du lyophilisat.

Après reconstitution : à conserver maximum 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température entre +2°C et +8°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre et solvant pour solution injectable en cartouche (Polypropylène), la cartouche est conditionnée dans un sachet ; boîte de 1.

Poudre et solvant pour solution injectable en cartouche contenue dans un dispositif médical. Le dispositif est conditionné dans un sachet ; boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

A reconstituer sur ordre des autorités et/ou dès la notion de menace avérée d’intoxication.

A utiliser dès apparition des premiers symptômes d’intoxication.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PHARMACIE CENTRALE DES ARMEES

TSA 30004

45404 FLEURY LES AUBRAIS CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 384 167 4 9 : poudre et solvant en cartouche (Polypropylène) ; boîte de 1

· 34009 384 168 0 0 : poudre et solvant en cartouche (Polypropylène) contenue dans un dispositif médical ; boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 05 mars 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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