ANSM - Mis à jour le : 07/08/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROPIVACAINE VIATRIS 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de ropivacaine.................................................................................................... 2 mg

Pour 1 ml de solution.

1 ml de solution pour perfusion contient 1,77 mg de ropivacaine base correspondant à 2 mg de chlorhydrate de ropivacaine.

Une poche de 100 ml ou 200 ml de ROPIVACAINE VIATRIS 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche contient respectivement 200 mg ou 400 mg de chlorhydrate de ropivacaine.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient 3.4 mg de sodium par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore, avec un pH compris entre 4,0 et 6,0 et une osmolalité comprise entre 267 et 310 mOsm/Kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Les indications de la ropivacaine sont:

Adultes et enfants de plus de 12 ans :

Traitement de la douleur aiguë:

· Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus (douleur post-opératoire ou de l'accouchement par voie basse).

· Infiltration pariétale

· Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit par administration intermittente en bolus (douleur post-opératoire).

Enfants de 1 à 12 ans inclus (douleur pré et post-opératoire)

· Bloc périphérique nerveux unique et continu

Nouveau-nées, nourrissons et enfants jusqu’à 12 ans compris inclus (douleur pré et post-opératoire)

· Bloc péridural caudal.

· Perfusion péridurale continue.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La ropivacaine devra être uniquement utilisée par, ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies locorégionales.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans :

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pour le choix de la dose.

Tableau 1 - Adultes et enfants âgés de plus de 12 ans

	Conc. mg/ml	Volume ml	Dose mg	Délai d'installation minutes	Durée heures
Administration péridurale lombaire
Dose initiale En bolus	2,0	10-20	20-40	10-15	0,5-1,5
Injections intermittentes (complémentaires) (Par ex. accouchement par voie basse)	2,0	10-15 (intervalle minimum 30 minutes)	20-30
Perfusion continue ex. accouchement	2,0	6-10 ml/h	12-20 mg/h	s.o.	s.o.
Traitement de la douleur post-opératoire	2,0	6-14 ml/h	12-28 mg/h	s.o.	s.o.
Administration péridurale thoracique
Perfusion continue (traitement de la douleur post-opératoire)	2,0	6-14 ml/h	12-28 mg/h	s.o.	s.o.
Infiltration pariétale
(ex. Petit nerf périphérique et infiltration)	2,0	1-100	2.0-200	1-5	2-6
Bloc périphérique nerveux (bloc intrascalénique et fémoral)
Perfusion continue ou injections intermittentes (ex. traitement de la douleur post-opératoire)	2,0	5-10 ml/h	10-20 mg/h	s.o.	s.o.
s.o.: sans objet.

Mode d’administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doit être injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-test de 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine). Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de rachi-anesthésie.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de la dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Dans les blocs périduraux en vue d'une intervention chirurgicale, des doses uniques allant jusqu'à 250 mg de ropivacaine ont été utilisées et bien tolérées.

Dans le bloc plexique brachial, une dose unique de 300 mg a été utilisée chez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés par perfusion péridurale continue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésie post-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de ropivacaine, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peut être recommandée: sauf s'il est institué en pré-opératoire, un bloc péridural peut être réalisé par la ropivacaine à la concentration de 7,5 mg/ml à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue par une perfusion de ropivacaine à la concentration de 2 mg/ml. Une vitesse de perfusion de 6 à 14 ml (12-28 mg) par heure permet une analgésie satisfaisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans la plupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En bloc péridural, la durée maximale d'administration est de 3 jours.

Cependant, une surveillance étroite de l'effet analgésique devra être mise en place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet.

Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins en morphiniques a été observée.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de ropivacaine 2 mg/ml seule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 μg/ml a été administrée dans le traitement post opératoire dans les 72 heures. L'association de ropivacaine et fentanyl améliore l'analgésie mais entraîne les effets indésirables des opiacés. L'association de ropivacaine et du fentanyl a été étudiée uniquement pour la ropivacaine 2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux sont réalisés aussi bien en perfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatisme nerveux doivent être considérés.

Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été établi avec 300 mg de ropivacaine 7,5 mg/ml et le bloc interscalénique avec 225 mg de ropivacaine 7,5 mg/ml avant la chirurgie. L'analgésie était maintenue avec la ropivacaine 2 mg/ml. Le niveau de perfusion ou d'injection répétées de 10-20 mg par heure pendant 48 heures a permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/ml n'ont pas été étudiées dans les césariennes.

Population pédiatrique

Tableau 2 - Bloc péridural: Pour les enfants âgés de 0 (nouveau-nés à terme) à 12 ans inclus

	Conc. mg/ml	Volume ml/kg	Dose mg/kg
Bloc péridural caudal Blocs en dessous de D 12 chez les enfants ayant un poids allant jusqu'à 25 kg	2,0	1	2
Perfusion péridurale continue Chez les enfants pesant jusqu'à 25 kg
De 0 à 6 mois Dose bolusa Perfusion jusqu'à 72 heures	2,0 2,0	0,5-1 0,1 ml/kg/h	1-2 0,2 mg/kg/h
De 6 mois à 12 mois Dose bolusa Perfusion jusqu'à 72 heures	2,0 2,0	0,5-1 0,2 ml/kg/h	1-2 0,4 mg/kg/h
De 1 an à 12 ans Dose bolusb Perfusion jusqu'à 72 heures	2,0 2,0	0,5-1 0,2 ml/kg/h	1-2 0,4 mg/kg/h

^a Les plus faibles doses sont recommandées pour les blocs périduraux thoraciques alors que les plus fortes doses sont recommandées pour les blocs périduraux lombaires et caudaux.

^b Recommandée pour les blocs périduraux lombaires. En pratique, la dose bolus doit être réduite pour l'analgésie péridurale thoracique.

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réduction proportionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant un poids élevé et doit reposer sur le poids idéal. Le volume en injection unique péridurale caudale et le volume des doses bolus péridurales ne doivent pas dépasser 25 ml quel que soit le patient.

Consultez la littérature standard pour tout problème relatif aux techniques spécifiques du bloc et aux besoins individuels des patients.

L'usage de la ropivacaine chez le prématuré n'a pas été documenté.

Tableau 3 –Bloc périphérique nerveux : Pour les enfants âgés de 1 à 12 ans inclus

	Conc. mg/ml	Volume ml/kg	Dose mg/kg
TRAITEMENT DE LA DOULEUR AIGUE (en per et post opératoire)
Injections uniques pour bloc nerveux périphérique : par ex. bloc nerveux ilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca blocs multiples	2,0 2.0	0,5-0,75 0,5-1,5	1,0-1,5 1,0-3,0
Perfusion continue pour bloc nerveux périphérique chez les enfants de 1 à 12 ans Perfusion jusqu'à 72 heures	2.0	0,1-0,3 ml/kg/h	0,2-0,6 ml/kg/h

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réduction proportionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant un poids élevé et doit reposer sur le poids idéal.

Consultez la littérature standard pour tout problème relatif aux techniques spécifiques du bloc et aux besoins individuels des patients.

Des injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par ex. bloc nerveux ilio-inguinal, bloc plexus brachial, compartiment du bloc fascia iliaca) ne doivent pas excéder 2,5-3,0 mg/kg.

Les doses pour un bloc périphérique chez les nourrissons et les enfants fournissent une orientation pour l’utilisation chez les enfants sans maladie grave. Des doses plus conservatrices et une surveillance étroite sont recommandées pour les enfants atteints de maladies graves.

Mode d’administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être étroitement surveillées, si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection unique de ropivacaine 2 mg/ml produit une analgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessous de D12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 ml/kg. Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vue d'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel, comme recommandé dans les références. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de ropivacaine 3 mg/ml ont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cette concentration est associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculée est recommandé quelle que soit la voie d'administration.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la ropivacaine ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide.

· Contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

· Anesthésie locorégionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours être réalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles. Les patients devant subir un bloc périphérique (majeur) doivent être dans des conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intra-vasculaire (voir rubrique 4.2) et doit être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications, comme par exemple une injection sous arachnoïdienne accidentelle qui peut entraîner une rachianesthésie étendue avec apnée et hypotension (voir rubriques 4.8 et 4.9).Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après bloc plexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement le résultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorption rapide à partir du site d'injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injections dans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les anesthésies péridurale et intrathécale peuvent entraîner une hypotension et une bradycardie. L'hypotension doit être traitée rapidement par voie intraveineuse avec un vasopresseur et un remplissage vasculaire adéquat.

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III (exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d'arrêts cardiaques ont été rapportés lors de l'utilisation de la ropivacaine en anesthésie péridurale ou bloc nerveux périphérique, en particulier après administration accidentelle intra-vasculaire chez les patients âgés ou présentant une pathologie cardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile.

En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

Bloc au niveau de la tête et du cou

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection au niveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs périphériques majeurs peuvent impliquer une administration d'un volume important d'anesthésique local dans des zones très vascularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation du risque d'injection intra-vasculaire et/ou une absorption systémique rapide pouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux à liaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie (quelle que soit l'origine de l'hypovolémie), peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines et sévères lors d'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Patients qui sont dans un état clinique défavorable

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leur âge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire partiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisance rénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'une anesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale

La ropivacaine étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère, et les ré-injections devront être limitées en raison du retard dans l’élimination.

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée. Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées à l'insuffisance rénale, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

La ropivacaine peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aiguë que lorsqu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards, et/ou faisant suite à une consultation d’experts) doivent être prises pour les patients vulnérables.

Chondrolyse

Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez des patients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux, y compris la ropivacaïne. La majorité des cas de chondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l'épaule. La perfusion intra-articulaire continue avec Ropivacaïne VIATRIS doit être évitée, étant donné que l’efficacité et la sécurité d’emploi n’ont pas été établies.

Excipients dont l’effet /l’activité est connu

Ce médicament contient 3,4 mg de sodium par ml de solution, ce qui équivaut à 0,17% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaine devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison de l'immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité des concentrations plasmatiques de la ropivacaine observée dans les essais cliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir une augmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notamment lors d'une perfusion péridurale continue.

Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées. Lorsque la ropivacaine est administrée dans ce groupe d'âge, une surveillance régulière de la toxicité systémique (ex: signes de toxicité du SNC, ECG, SpO₂) et de la neurotoxicité locale (ex: augmentation du temps de récupération) est nécessaire ; cette dernière doit être poursuivie même après l'arrêt de la perfusion, l'élimination de la ropivacaine étant plus lente chez le nouveau-né.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ropivacaïne 2 mg/ml pour les infiltrations pariétales chez les enfants jusqu’à 12 ans inclus n’ont pas été démontrées.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la ropivacaïne 2 mg/ml en bloc périphérique nerveux chez le nourrisson de moins de 1 an, n’ont pas été démontrées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La ropivacaine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certains anti-arythmiques tels que la lidocaïne et la mexiletine car les effets systémiques toxiques sont additifs.

L'administration concomitante de ropivacaine et d'anesthésiques généraux ou de morphiniques peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits.

Des études d'interaction spécifique entre la ropivacaine et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'ont pas été réalisées, mais une attention est conseillée (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la 3-hydroxyropivacaine, le métabolite principal.

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaine a été diminuée jusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sont donnés concomitamment au cours d'une administration prolongée de ropivacaine, peuvent interagir avec la ropivacaine.

Une administration prolongée de ropivacaine devrait être évitée chez les patients traités parallèlement avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaine a été diminuée de 15 % lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du CYP 2D6 mais elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme aux concentrations plasmatiques cliniquement atteintes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas de données précises sur l'utilisation de la ropivacaine chez la femme enceinte.

Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l'accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaine dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune donnée n'est disponible. Selon la dose administrée, les anesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonction mentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNC et peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables  

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaine est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action. Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc lui-même; par exemple une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésie péridurale.

Tableau 4 - Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d’organes	Fréquence	Effet indésirable
Affections du système immunitaire	Rare	réactions allergiques (réactions anaphylactiques, choc anaphylactique, angioedème et urticaire).
Affections psychiatriques	Peu fréquent	anxiété.
Affections du système nerveux central et périphérique	Fréquent	paresthésie, vertiges, céphalées.
	Peu fréquent	symptômes de toxicité sur le système nerveux central (convulsions, épilepsie de type Grand Mal, épilepsie, étourdissement, paresthésie péribuccale, engourdissement de la langue, hyperacousie, acouphènes, troubles visuels, dysarthrie, contractions musculaires, tremblements)*, hypoesthésie.
	Indéfinie	dyskinésie, syndrome de Horner.
Affections cardiaques	Fréquent	bradycardie, tachycardie.
	Rare	arrêt cardiaque, arythmie.
Affections vasculaires	Très fréquent	hypotensiona.
	Fréquent	hypertension.
	Peu fréquent	syncope.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux	Peu fréquent	dyspnée.
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	nausées.
	Fréquent	vomissements b.
Affections musculosquelettiques et systémiques	Fréquent	dorsalgie.
Affections du rein et des voies urinaires	Fréquent	rétention d’urine.
Troubles généraux et anomalies au niveau du site d’administration	Fréquent	élévation de température, frissons.
	Peu fréquent	hypothermie.

^a) L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (>1/100)

^b) Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (>1/10)

^*) Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injection intravasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voir rubrique 4.9)

Effets secondaires liés à la classe thérapeutique

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Après administration péridurale, la diffusion crânienne de l'anesthésique local, en particulier chez la femme enceinte, peut occasionnellement conduire à l'apparition du syndrome de Horner caractérisé par un myosis, un ptosis et une anhidrose. La résorption spontanée se produit lors de l’arrêt du traitement.

Bloc rachidien total

Une rachianesthésie totale peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peut être due à une injection (accidentelle) intravasculaire ou à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées (voir rubrique 4.4). Les réactions du système nerveux central sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité au niveau du système nerveux central correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Population pédiatrique

Les effets indésirables, leurs fréquences et leurs sévérités chez l’enfant sont sensiblement les mêmes que chez l’adulte, sauf l’hypotension qui est moins fréquente (moins d’un enfant sur 10) et les vomissements qui sont plus fréquents (plus d’un enfant sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir rubrique 4.4).

Traitement de la toxicité aigüe systémique

Voir rubrique 4.9.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptômes

L'injection intra-vasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donner lieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés (Voir section 4.8).

Traitement de la toxicité aiguë

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement. Les symptômes de toxicité au niveau du SNC (convulsions, dépression du SNC) doivent être immédiatement traités par des mesures de soutien appropriées des voies respiratoires et par l’administration d’anticonvulsivants.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmonaire immédiate doit être instituée. Une oxygénation et une ventilation optimales, le maintien de l'hémodynamique et le traitement de l'acidose sont d'une importance vitale.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle, bradycardie), un traitement approprié par des liquides intraveineux, des amines vasopressives et/ou des agents inotropes doit être envisagé. .Les doses administrées aux enfants seront proportionnelles à leur âge et leur poids.

En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANESTHESIQUE LOCAL à liaison amide, code ATC : N01BB09 (N: système nerveux central).

La ropivacaine est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif, associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaine est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie sont dépendants du site d'administration mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple, l'adrénaline (épinéphrine)). Pour les informations concernant le délai d'installation et la durée d'efficacité de la ropivacaine, voir le tableau 1 de la rubrique 4.2.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaine chez les volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes neurologiques attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce médicament montre une bonne marge de sécurité lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La ropivacaine présente un centre chiral et est développée sous forme d'énantiomère S-(-). Elle est liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaine.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaine.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaine dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaine présente une pharmacocinétique linéaire et la C_max plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaine présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination de la ropivacaine, d'où la demi-vie d'élimination apparente plus prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse.

La ropivacaine présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez l'enfant.

Distribution

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaine est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaine est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'alpha1-glycoprotéine acide a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Elimination

Comme la ropivacaine a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'alpha 1-glycoprotéine acide diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaine reste inchangée, comme illustré par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaine traverse facilement le placenta et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaine subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaine dont 37 % sont excrétés dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaine, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaine conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les patients âgés de plus d'un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est corrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Une absence de corrélation entre l'exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non rénale, en plus de l'excrétion rénale. Certains patients atteints d'insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPX résultant d'une faible clairance non rénale.

En raison de la réduction de la toxicité dans le SNC du PPX par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à court terme. Les patients présentant une maladie rénale en stade terminal, sous dialyse, n’ont pas été étudiés.

Pharmacocinétique chez l'enfant

La pharmacocinétique de la ropivacaine chez l'enfant a été déterminée par une analyse de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants de 0 à 12 ans. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaine et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaine dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel.

La maturation de la clairance de la fraction non liée de la ropivacaine paraît être complète à l'âge de 3 ans, celle du PPX à l'âge d'un an, et celle du volume de distribution de la ropivacaine non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance totale de la ropivacaine non liée (Clu) pour des âges supérieurs à 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaine (CL) mentionnées dans le tableau 5 sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'alpha1- glycoprotéine acide.

Tableau 5 - Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse poolée d'une population pédiatrique

Age	Poidsa kg	Club (L/h/kg)	Vuc (L/kg)	CLd (L/h/kg)	T½e (h)	T½ ppxf (h)
Nouveau-né	3,27	2,40	21,86	0,096	6,3	43,3
1 mois	4,29	3,60	25,94	0,143	5,0	25,7
6 mois	7,85	8,03	41,71	0,320	3,6	14,5
1 an	10,15	11,32	52,60	0,451	3,2	13,6
4 ans	16,69	15,91	65,24	0,633	2,8	15,1
10 ans	32,19	13,94	65,57	0,555	3,3	17,8

^a) Poids médian en fonction de l'âge selon les données OMS

^b) Clairance de la ropivacaine non liée

^c) Volume de distribution de la ropivacaine non liée

^d) Clairance de la ropivacaine totale

^e) Demi-vie terminale de la ropivacaine

^f) Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu^max) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cu^max (t^max) diminue avec l'âge (Tableau 6). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu^max) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique 4.4).

Tableau 6 - Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée

Age	Dose (mg/kg)	Cumaxa (mg/L)	tmaxb (h)	Cumaxc (mg/L)
0-1 mois	2,00	0,0582	2,00	0,05-0,08 (n=5)
1-6 mois	2,00	0,0375	1,50	0,02-0,09 (n=18)
6-12 mois	2,00	0,0283	1,00	0,01-0,05 (n=9)
1-10 ans	2,00	0,0221	0,50	0,01-0,05 (n=60)

^a) concentration plasmatique maximale non liée

^b) temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

^c) concentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée »

A 6 mois, valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaine non liée atteint 34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaine et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

Les simulations sur la somme des concentrations plasmatiques non liées de ropivacaïne et de PPX, selon les paramètres PK et leur variance dans l’analyse de la population, indiquent que pour les nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique (ilioinguinal) unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée moyen atteint après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l). La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour la concentration plasmatique non liée maximale est de 0,074 mg/l, soit un cinquième du seuil de toxicité. Similairement, pour un bloc périphérique continu (0,6 mg de ropivacaine/kg pendant 72 h), précédé par un bloc nerveux périphérique unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée moyen est de 0,053 mg/l. La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90% pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,088 mg/l, un quart du seuil de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique  

D'après des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, d'études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité de reproduction, de potentiel mutagénique et de tolérance et de toxicité locale, aucun risque pour l'espèce humaine n'a été identifié autre que ceux attendus sur la base des données pharmacologiques de l'utilisation de doses élevées de ropivacaine (par exemple troubles du système nerveux central incluant convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide chlorhydrique (E507), hydroxyde de sodium (E524), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Une précipitation peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaine à pH > 6,0.

6.3. Durée de conservation  

30 mois.

Après ouverture:

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et à 25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Après mélange:

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Pour les instructions concernant les mélanges avec d'autres médicaments, voir rubrique 6.6.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poches en polypropylène de 100 ml stériles avec suremballage contenant 100 ml de solution pour perfusion. Boîte de 1 et 5.

Poches en polypropylène de 250 ml stériles avec suremballage contenant 200 ml de solution pour perfusion. Boîte de 1 et 5.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

ROPIVACAINE VIATRIS 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche ne contient pas de conservateurs et est destiné à l'usage unique. Tout produit non utilisé doit être jeté.

Les poches ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave. Un conditionnement suremballé doit être choisi quand la stérilité extérieure du conditionnement est nécessaire

Les solutions ROPIVACAINE VIATRIS 2 mg/ml pour perfusion présentées dans des poches en plastique sont chimiquement et physiquement compatibles avec les médicaments suivants :

Concentration de ROPIVACAINE VIATRIS 2 mg/ml: 1-2 mg/ml
Additif	Concentration*
Citrate de fentanyl	1,0 - 10,0 microgramme/ml
Citrate de sufentanil	0,4 - 4,0 microgramme/ml
Sulfate de morphine	20,0 - 100,0 microgramme/ml
Chlorhydrate de Clonidine	5,0 - 50,0 microgramme/ml

*Les fourchettes de concentrations présentées dans ce tableau sont plus larges que celles utilisées en clinique. Les perfusions péridurales de ropivacaine/citrate de sufentanil, ropivacaine/sulfate de morphine et ropivacaine/chlorhydrate de clonidine n'ont pas été étudiées dans les études cliniques.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant usage. La solution peut être utilisée uniquement si elle est limpide, sans particules et si le contenant n’est pas endommagé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VIATRIS SANTÉ

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 574 511 8 9: 100 ml en poche stérile (polypropylène) suremballée. Boîte de 1.

· 34009 574 512 4 0: 100 ml en poches stériles (polypropylène) suremballées. Boîte de 5.

· 34009 574 513 0 1: 200 ml en poche stérile (polypropylène) suremballée. Boîte de 1.

· 34009 574 514 7 9: 200 ml en poches stériles (polypropylène) suremballées. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Médicament soumis à prescription hospitalière.