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SALAGEN 5 mg, comprimé enrobé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 10/08/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

SALAGEN 5 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Chlorhydrate de pilocarpine................................................................................................. 5,00 mg

Pour un comprimé enrobé de 101 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Hyposialies et xérostomies post-radiothérapiques chez l’adulte.

· Traitement des sécheresses buccales et oculaires au cours du syndrome de Gougerot-Sjögren, en cas d'inefficacité des traitements locaux.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Réservé à l’adulte.

· Hyposialies et xérostomies post-radiothérapiques chez l’adulte.

La posologie est de 5 mg (1 comprimé), 3 fois par jour.

La posologie peut être portée à 10 mg (2 comprimés) 3 fois par jour, après plusieurs semaines d’utilisation, en cas de réponse insuffisante au traitement, s’il n’existe pas de problème de tolérance.

Les comprimés seront pris au cours ou immédiatement après les repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.

L’effet thérapeutique maximal est obtenu au bout de 4 à 8 semaines de traitement.

Le traitement sera interrompu si aucune amélioration n'a été observée au bout de 3 mois de traitement.

· Syndrome de Gougerot-Sjögren

La posologie maximale est de 5 mg-1 comprimé), 4 fois par jour.

Le traitement doit être initié en commençant par une dose faible de 5 mg (soit 1 comprimé). Cette dose sera augmentée progressivement jusqu’à l’obtention d’une posologie quotidienne efficace pour le patient, soit 15 à 20 mg (3 à 4 comprimés) par jour.

Les comprimés seront avalés avec un verre d’eau au moment des repas et au coucher.

L’effet thérapeutique a été démontré après 6 semaines de traitement.

Le traitement sera interrompu si aucune amélioration de la sécheresse buccale et/ou oculaire n’a été observée après 2 à 3 mois de traitement.

Populations spéciales

Sujets âgés

La pilocarpine doit être utilisée avec prudence chez les sujets âgés qui peuvent être plus sensible aux risques de déshydratation (sueurs excessives, difficultés à boire, forte chaleur) et aux effets cardiologiques, ophtalmologiques et neurologiques du produit (voir rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux

En raison du peu de données disponibles sur le métabolisme et l’élimination de la molécule, la pilocarpine sera administrée avec prudence chez l’insuffisant rénal (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La pilocarpine doit être administrée avec prudence en cas d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la pilocarpine chez les enfants n’ont pas été établies.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

· Affections cardiaques ou rénales non maitrisées, asthme non contrôlé, autres maladies chroniques pour lesquelles les agonistes cholinergiques représentent un risque.

· Lorsqu’un myosis n’est pas souhaitable, par exemple en cas d’inflammation aiguë de l’iris ou lorsqu’une diminution de la profondeur de la chambre antérieure de l’œil n’est pas souhaitable comme dans un glaucome à angle étroit (glaucome par fermeture de l’angle).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde

Générale

La prudence est recommandée chez les patients qui transpirent exagérément, et qui ne peuvent pas boire suffisamment afin de prévenir le risque de déshydratation.

Sur le plan ophtalmologique

Un examen ophtalmologique avec réalisation d’un fond d’œil doit être effectué avant d’instaurer le traitement.

La pilocarpine peut provoquer une vision trouble pouvant entraîner une baisse de l’acuité visuelle, en particulier la nuit et chez les patients présentant des altérations du cristallin.

Précautions d’emploi

Affections pulmonaires

La pilocarpine augmente la résistance des voies aériennes et les sécrétions bronchiques. Chez les patients asthmatiques, la pilocarpine ne sera administrée que si l’asthme est bien contrôlé et le bénéfice thérapeutique jugé supérieur aux risques.

Une surveillance médicale étroite est alors nécessaire.

Les patients atteints de bronchite chronique et/ou de bronchopneumopathie chronique obstructive sont sujets à une hyperréactivité des voies aériennes. La pilocarpine peut induire chez eux une augmentation du tonus du muscle lisse bronchique et des sécrétions bronchiques.

SALAGEN® doit donc être prescrit avec prudence chez les patients atteints d’affections pulmonaires obstructives chroniques.

Maladies cardio-vasculaires

La pilocarpine induit des modifications transitoires de l’hémodynamique ou du rythme cardiaque : bradycardie, ralentissement de la conduction, vasodilatation. En cas de maladie cardio-vasculaire, le traitement ne sera administré que si la maladie est bien contrôlée et si le bénéfice thérapeutique est jugé supérieur aux risques et sous surveillance médicale étroite.

Maladies digestives

· La pilocarpine sera administrée avec prudence chez les patients souffrant d’ulcère peptique en raison du risque de sécrétion accrue d’acide gastrique.

· La pilocarpine sera administrée avec prudence en présence d’une lithiase ou d’une maladie des voies biliaires connue ou suspectée. Les données expérimentales connues sur la pilocarpine laissent envisager une possibilité de contractions de la vésicule biliaire ou du muscle lisse pouvant induire des complications telles que cholécystite, angiocholite et obstruction biliaire.

Pathologie rénale et urinaire

Une étude réalisée en prise unique sur un nombre réduit d’insuffisants rénaux légers à modérés n’a pas montré de modification de la clairance de la pilocarpine dans cette population. Cependant, en raison du peu de données disponibles sur le métabolisme et l’élimination de la molécule, la pilocarpine sera administrée avec prudence chez l’insuffisant rénal.

La pilocarpine peut accroître le tonus du muscle lisse urétéral et pourrait théoriquement induire des coliques néphrétiques (ou un "reflux urétéral"), en particulier en cas de lithiase rénale.

Pathologie hépatique

En raison d’un effet de premier passage important en rapport avec une métabolisation hépatique par le cytochrome P450 (CYP2A6), la pilocarpine doit être administrée avec prudence en cas d’insuffisance hépatique.

Système nerveux central

Les agonistes cholinergiques, tel le chlorhydrate de pilocarpine, peuvent avoir des effets neurologiques centraux dose-dépendants (excitation, convulsions à doses toxiques). Il faut tenir compte de ces effets potentiels lors du traitement des patients atteints de troubles cognitifs ou psychiatriques sous-jacents.

Sujets âgés

La pilocarpine doit être utilisée avec prudence chez les sujets âgés qui peuvent être plus sensibles aux risques de déshydratation (sueurs excessives, difficultés à boire, forte chaleur) et aux effets cardiologiques, ophtalmologiques et neurologiques du produit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études in vitro ont montré que la pilocarpine est un inhibiteur du CYP2A6. Une interaction in vivo avec des substrats du CYP2A6 (par exemple les dérivés coumariniques) ne peut donc être exclue.

Médicaments bradycardisants

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C’est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêtas-bloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques…etc.

Associations déconseillées

Fingolimod

Potentialisation des effets bradycardisants pouvant avoir des conséquences fatales. Surveillance clinique et ECG continu pendant les 24 heures suivant la première dose de Fingolimod.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :

antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, fluphénazine, pipotiazine) ; benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (flupentixol, pimozide, pipampérone, sertindole, zuclopenthixol), et autres : arsénieux, bépridil, cisapride, citalopram, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, escitalopram, halofantrine, lévofloxacine, luméfantrine, méquitazine, mizolastine, moxifloxacine, méthadone, pentamidine, prucalopride, spiramycine IV, torémifène, vandétanib, vincamine IV.

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.

Associations à prendre en compte

Anticholinestérasiques

Risque d’addition des effets indésirables cholinergiques, notamment digestifs.

Autre bradycardisants

Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardysants).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

La sécurité d’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte n’a pas été établie. Chez l’Homme, il n’existe pas de données concernant les effets de la pilocarpine sur la survie et le développement du fœtus. Cependant, des études pré- et post-natales réalisées chez le Rat ont montré une toxicité (voir rubrique 5.3).

SALAGEN® ne peut être prescrit chez la femme enceinte qu’après une évaluation rigoureuse par le médecin des risques et bénéfices.

Allaitement

Des études chez l’animal ont montré que les concentrations de pilocarpine retrouvées dans le lait maternel sont similaires aux concentrations sanguines. Chez l’Homme, en l'absence de données sur le passage de la pilocarpine dans le lait maternel et compte tenu du profil d’effets secondaires de cette substance, l’allaitement est déconseillé en cas de traitement par SALAGEN®.

Fertilité

Des études menées chez 3 espèces animales ont montré des effets indésirables sur la spermatogenèse et une possible diminution de la fertilité chez les rats femelles (voir rubrique 5.3).

La marge de sécurité concernant les effets sur la fertilité chez l’Homme n’est pas connue. Un impact sur la fertilité masculine et féminine ne peut donc pas être exclu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent être informés du risque de gêne visuelle liée à l'administration du produit, particulièrement en cas de conduite nocturne ou dans des conditions de faible luminosité ainsi que du risque de sensations vertigineuses.

Tant que ces symptômes persistent, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

La plupart des effets indésirables observés lors du traitement par SALAGEN® sont la conséquence d'une hyperstimulation parasympathique.

Les sueurs représentent l'effet secondaire le plus fréquent.

Au cours des essais cliniques contrôlés, les évènements indésirables suivants ont été observés :

Les effets indésirables sont classés par fréquence, du plus fréquent au moins fréquent, selon les critères suivants : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables sont rangés dans le tableau 1 par classes de systèmes d’organes selon le dictionnaire MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Fréquent :

rhinite

Affections du système immunitaire

Fréquent :

hypersensibilité

Affections du système nerveux

Très fréquent :

céphalées

Fréquent :

sensations vertigineuses*

Affections oculaires

Fréquent :

hypersécrétion lacrymale, vision floue, troubles de la vision, conjonctivite, douleurs oculaires.

Affections cardiaques

Fréquent :

hypertension, palpitations

Affections vasculaires

Fréquent :

bouffées congestives (flush), vasodilatation

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, hypersécrétion salivaire

Peu fréquent :

flatulences

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

hyperhidrose

Fréquent :

urticaire, rash, prurit

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent :

pollakiurie

Peu fréquent :

mictions impérieuses

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

syndrome grippal

Fréquent :

asthénie, frissons

Des conjonctivites et des douleurs oculaires ont été observées au cours des essais cliniques. Ces évènements indésirables sont souvent survenus après plusieurs mois de traitement par SALAGEN®, ils ont été de courte durée et d'intensité légère à modérée.

Les autres effets indésirables en rapport avec les caractéristiques pharmacologiques de la molécules sont les suivants : détresse respiratoire notamment en cas d'asthme ou de bronchopneumopathie chronique obstructive, douleur gastro-intestinale, bloc auriculo-ventriculaire, troubles du rythme cardiaque (tachycardie, bradycardie ou arythmie), hypotension artérielle, état de choc, tremblements et troubles mentaux parmi lesquels perte de mémoire, hallucinations, humeur changeante, confusion et agitation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Population pédiatrique

Des effets neurologiques centraux tels qu’une excitation et des convulsions, et des effets cardiovasculaires tels que bradycardie, hypotension et choc cardiogénique peuvent être observés à des doses supra-thérapeutiques.

Un surdosage sera traité par l'administration de doses ajustées d'atropine (0,5 mg à 1,0 mg par voie sous-cutanée ou intraveineuse) et éventuellement par une assistance respiratoire et circulatoire. L'adrénaline peut être utilisée en cas de dépression cardio-vasculaire sévère ou de bronchoconstriction.

Le caractère dialysable ou non de la pilocarpine n'est pas connu.

Il n’existe pas de données de tolérance pour des doses supérieures à 10 mg administrées trois fois par jour.


5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : parasympathomimétique, code ATC : N07AX01

La pilocarpine est un parasympathomimétique doté d’un large spectre d’action pharmacologique, l’effet muscarinique étant prédominant. Adéquatement dosée, la pilocarpine accroît la sécrétion des glandes exocrines telles que les glandes sudoripares, salivaires et lacrymales, les glandes exocrines de l’estomac, des intestins et du pancréas, et la sécrétion des cellules muqueuses de l’appareil respiratoire.

En fonction de la dose administrée, la pilocarpine stimule la musculature lisse du tractus intestinal, pouvant être à l’origine d’une augmentation du tonus musculaire et de la motricité, de spasmes et de ténesme. Le tonus des muscles lisses bronchiques ainsi que le tonus et la motricité du tractus urinaire, de la vésicule biliaire et des voies biliaires peuvent être augmentées.

La pilocarpine peut déclencher des effets paradoxaux sur le système cardiovasculaire. L’effet escompté d’un agoniste muscarinique est la vasodilatation ; la prise de pilocarpine peut cependant, après un court épisode d’hypotension, conduire à une hypertension artérielle. Bradycardie et tachycardie ont toutes deux été rapportées après la prise de pilocarpine.

Après la prise unique de 5 mg et de 10 mg de SALAGEN® par des volontaires masculins sains, une augmentation de la salivation a été constatée après 20 minutes et a persisté pendant 3 à 5 heures, avec une valeur maximale après 1 heure.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Lors d'une cinétique à doses réitérées chez le volontaire sain de 5 ou 10 mg de chlorhydrate de pilocarpine 3 fois par jour pendant 2 jours, le Tmax est proche d’1 h. La Cmax est respectivement de 15 nanogrammes/mL et 41 nanogrammes/mL pour les doses de 5 et 10 mg.

L'absorption orale de la pilocarpine est ralentie après un repas riche en graisses : Tmax de 1,47 h, versus 0,87 h à jeun. La Cmax passe de 59,2 ng/mL à jeun à 52 ng/mL.

L’absorption de SALAGEN® (sous forme de comprimés) est proportionnelle à la dose, en termes de Cmax et d’AUC, pour des doses de pilocarpine comprises entre 2,5 et 20 mg

Métabolisme et élimination

Le bilan d’excrétion et le métabolisme sont très partiellement connus. La pilocarpine est principalement métabolisée par le CYP2A6. Environ 35 % de la dose est éliminée dans l’urine sous forme de 3-hydroxypilocarpine et 20 % sous forme inchangée. La demi-vie d’élimination est de 0,76 et 1,35 h pour 5 et 10 mg respectivement.

Populations spéciales

Sujets âgés

Chez le sujet âgé de sexe mâle, la Cmax et l’AUC sont plus élevées que chez le sujet jeune.

Chez la femme âgée, on observe une Cmax et une AUC doubles de celles des sujets mâles, en raison d’un volume de distribution réduit.

Insuffisance rénale

Une étude réalisée, en prise unique, sur un nombre réduit d’insuffisants rénaux légers à modérés n’a pas montré de modification de la clairance de la pilocarpine dans cette population par rapport au sujet sain. Il n’y a pas d’études dans l’insuffisance rénale sévère.


5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Cancérogénicité et génotoxicité

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo se sont révélées négatives.

La pilocarpine ne s’est pas révélée cancérogène après administration par voie orale chez la souris, mais une forte augmentation de l’incidence de phéochromocytomes bénins chez le rat a été observée pour des fortes doses largement supérieures aux doses utilisées en clinique.

Toxicité de la reproduction

Des études chez des rates gestantes ont montré des diminutions du poids fœtal moyen et des augmentations de l’incidence des modifications du squelette, liées au traitement, à des doses approchant 26 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme pour un sujet de 50 kg (sur la base de comparaisons de surface corporelle [mg/m2]). Ces effets sont apparus à des doses toxiques pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence dans les études animales.

Des études ont été menées sur des rats mâles et femelles recevant de la pilocarpine avant et après l’accouplement, et pendant 21 jours après la mise bas chez les femelles.

Des augmentations de l’incidence des mort-nés, une diminution de la survie néonatale et une réduction du poids corporel moyen des petits, attribuables au traitement, ont été observées. Une marge de sécurité pour ces effets ne peut être calculée. Cependant, des comparaisons de surface corporelle [mg/m2] suggèrent que l’effet est apparu à environ 5 fois la dose maximale recommandée chez l’Homme pour un sujet de 50 kg. L’incidence en pratique clinique de ces observations n’est pas connue (voir rubrique 4.6).

Le développement post-natal des survivants de la génération F1 n’a pas été affecté après administration aux mères de doses allant jusqu’à 72 mg/kg/jour. La génération F2 n’a pas été affectée.

Fertilité

Une administration chez les rats mâles de doses supérieurs ou égales à 18 mg/kg/jour pendant 28 jours ont montré un effet négatif sur la fertilité, une diminution de la mobilité des spermatozoïdes et une augmentation des anomalies du sperme. Chez les femelles recevant les mêmes doses, il y a eu baisse de la fertilité et un di-œstrus prolongé. La survie des petits à également été diminuée (voir rubrique 4.6).

De plus, une altération de la spermatogénèse a été également observée chez le chien ayant reçu de la pilocarpine pendant 6 mois. Des modifications histopathologiques ont également été observées au niveau des testicules et des glandes bulbo-urétrales chez des souris ayant reçu de la pilocarpine pendant 2 ans.

La marge de sécurité concernant les effets chez l’Homme n’est pas connue. Cependant, les comparaisons de surface corporelle [mg/m2] suggèrent que la dose minimale associée à une altération de la fertilité (3 mg/kg/jour chez le chien) est approximativement 3 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme. Un risque pour l’Homme ne peut donc pas être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Cellulose microcristalline, acide stéarique, Opadry blanc OY-7300*, cire de carnauba.

*Composition de l’Opadry blanc OY-7300 : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.


6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

21 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

84 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

MERUS LABS LUXCO II S.A.R.L.

26-28, RUE EDWARD STEICHEN

2540 LUXEMBOURG

LUXEMBOURG

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 339 916 1 6 : 21 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

· 34009 339 917 8 4 : 84 comprimés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I


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