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CYTARABINE SANDOZ 20 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 29/06/2021
CYTARABINE SANDOZ 20 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Cytarabine............................................................................................................................. 20 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Un flacon de 5 ml contient 100 mg de cytarabine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Leucémies aiguës myéloblastiques de l'adulte et de l'enfant.
· Leucémies aiguës lymphoblastiques et localisation méningée de la maladie.
· Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés.
Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et des myélodysplasies
Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez l’adulte et l’enfant.
Induction
Chimiothérapie d’association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d’autres antinéoplasiques) :
100 mg/m2 /j pendant 7 à 10 jours,
ou
200 mg/m2 /j pendant 5 à 7 jours.
Une deuxième cure peut être administrée en cas d’échec de la première.
Entretien et consolidation
Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d’obtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d’autres antinéoplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d’entretien.
Dans les traitements d’entretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m2 /jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours.
Leucémies aiguës lymphoblastiques
Traitement d’induction et d’entretien
Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes.
Ils utilisent des associations comprenant principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.
Traitement des localisations méningées par voie intrathécale
A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m2, parfois associée au méthotrexate et à l’hydrocortisone.
Pour l’enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m2.
A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.
ADAPTATION POSOLOGIQUE :
· la fréquence des cures est fonction du résultat thérapeutique et de la toxicité hématologique et extra-hématologique,
· des contrôles répétés, sanguins et médullaires devront être effectués, surtout en début de traitement. Les fonctions hépatiques et rénales seront également surveillées,
· l’adaptation de la posologie se fait en fonction des résultats des examens sanguins et médullaires (myélogramme),
· habituellement le traitement est interrompu si :
o les plaquettes sont inférieures à 50 000/mm3,
o les polynucléaires neutrophiles sont inférieurs à 1 000/mm3
· la reprise du traitement se fait dès que les chiffres des numérations le permettent et dès que les cellules blastiques réapparaissent dans le sang ou dans la moelle. Le fait d’attendre la normalisation de la numération pour reprendre le traitement est préjudiciable au contrôle ultérieur de la maladie,
· les posologies seront aussi modifiées en cas de phénomènes toxiques autres qu’hématologiques et en cas d’association à d’autres agents chimiothérapiques.
Mode d'administration
La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration.
· Voie intraveineuse en injection directe ou en perfusion continue : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.
· Voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée. On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection,
· Voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant.
Modalités de manipulation :
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Celles communes à toute thérapeutique cytotoxique.
· Aplasie médullaire préexistante.
· Encéphalopathies dégénératives et toxiques, notamment après emploi du méthotrexate ou de traitement par les radiations ionisantes.
· Patients avec une infection méningée évolutive.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée une numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.
La cytarabine est un puissant myélosuppresseur : elle peut entraîner une hypoplasie ou une aplasie médullaire dont la sévérité dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé.
Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue. Le traitement doit dans ce cas être initié avec prudence. Les patients recevant ce traitement doivent être placés sous surveillance médicale stricte.
Pendant la phase d’induction une numération des globules blancs et des plaquettes doit être réalisée quotidiennement. Des examens médullaires doivent être réalisés fréquemment une fois que les cellules blastiques ont disparu du sang périphérique.
Il conviendra de considérer la possibilité de suspendre ou de modifier le traitement lorsque l’insuffisance médullaire médicamenteuse entraîne une réduction du nombre de plaquettes à moins de 50 000 ou de polynucléaires neutrophiles à moins de 1000/mm3. Il se peut que le nombre d’éléments figurés continue à diminuer après l’arrêt du traitement pour atteindre les valeurs les plus basses après une période sans traitement de 12 à 24 jours. Si cela est indiqué, la reprise du traitement peut se faire lorsque des signes nets de réparation médullaire apparaissent.
Un équipement spécial doit être disponible afin de pouvoir gérer les complications, potentiellement fatales de l’insuffisance médullaire (infections résultant d’une granulopénie et autre diminution des défenses de l’organisme, hémorragies secondaires à la thrombopénie).
On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale présentent un risque plus important de toxicité sur le système nerveux central après administration de fortes doses de cytarabine. Il faudra donc utiliser le produit avec précaution en réduisant les doses chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale.
Syndrome de lyse tumorale : comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire, on surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.
Neurologie : des cas d’effets indésirables neurologiques sévères allant de la céphalée à une paralysie, un coma et des épisodes de type accident vasculaire cérébral ont été rapportés principalement chez les jeunes et les adolescents, à la suite de l’administration de cytarabine par voie intraveineuse en association à du méthotrexate par voie intrathécale
Les patients recevant des doses élevées de cytarabine doivent être suivis afin de détecter des signes de neuropathie, car il peut être nécessaire de modifier le schéma d’administration et les doses pour éviter des troubles neurologiques irréversibles (voir rubrique. 4.8).
La vaccination avec un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients recevant de la cytarabine (voir rubrique 4.5).
L’association de ce médicament est déconseillée avec la phénytoïne (et par extrapolation la fosphénytoïne) (voir rubrique 4.5).
Femmes en âge de procréer traitées (voir rubrique 4.6)
Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.
Hommes traités (voir rubrique 4.6)
Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.
Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.
Voie intrathécale
La cytarabine, lorsqu'elle est administrée par voie intrathécale, peut être associée à des nausées, des vomissements et à une grave toxicité du système nerveux central qui peut aboutir à un déficit permanent, incluant une cécité et d'autres toxicités neurologiques.
Il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle validée et d’être très prudent chez les patients ayant déjà reçu un traitement radiothérapique ou intrathécal. Voir rubrique 4.8.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (acénocoumarol, fluindione , warfarine).
Interactions communes à tous les cytotoxiques
Association contre-indiquée (voir rubrique 4.3)
+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Olaparib : risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Contrôle plus fréquent de l'INR.
Association à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
+ Flucytosine : risque de majoration de la toxicité hématologique.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les femmes en âge de procréer traitées par la cytarabine doivent utiliser un moyen de contraception efficace au cours du traitement et un mois après la fin du traitement.
Compte tenu des données disponibles, la cytarabine ne sera administrée pendant la grossesse que si la pathologie met en jeu le pronostic vital de la mère. En effet, les études sur les fonctions de reproduction réalisées chez différentes espèces animales ont montré que la cytarabine est embryotoxique et a des effets tératogènes principalement sur le cerveau et le squelette.
Quelques cas de malformations congénitales des membres et de l’oreille externe ont été rapportés lors de l’exposition au premier trimestre de grossesse. En cas d’exposition au premier trimestre, une surveillance échographique orientée est donc recommandée.
Des cas de prématurité ou de retard de croissance intra-utérin ont été signalés.
A la naissance, la survenue d’ictère, d’insuffisance médullaire et d’hyperéosinophilie transitoires a été rapportée. Une surveillance biologique est donc indiquée dans les premières semaines de vie.
Allaitement
L’excrétion de la cytarabine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison des effets indésirables potentiellement graves pouvant être entrainés par la cytarabine chez les enfants allaités, la prise de cytarabine doit être contre-indiquée au cours de l’allaitement.
Fertilité
La cytarabine est mutagène et peut induire une atteinte chromosomique des spermatozoïdes.
Les patients traités doivent être avertis de la nécessité de consulter en vue d’une conservation de sperme préalablement au traitement, en raison de la possibilité d’atteinte de la fertilité.
Il est souhaitable que les hommes traités par la cytarabine ou leur partenaire utilisent une méthode contraceptive de manière à éviter une conception pendant le traitement du patient et dans les 3 mois suivant la fin du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité d’emploi
Affections hématologiques et du système lymphatique
La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.
La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.
Infections et infestations
Des infections virales, bactériennes, fongiques, parasitaires et saprophytiques peuvent être associées à l’utilisation de la cytarabine seule ou en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs affectant l’immunité cellulaire ou humorale. Ces infections peuvent être légères, mais elles peuvent aussi être graves et parfois fatales.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés chez des patients traités avec des doses intermédiaires de cytarabine associée ou non à d’autres agents de chimiothérapie, sans que cela ait pu être associé de façon claire à la cytarabine.
Affections gastro-intestinales
Les nausées et vomissements sont plus fréquents à la suite d’une perfusion rapide.
Des cas de pancréatite aigüe ont été rapportés chez des patients traités avec de la cytarabine en association avec d’autres médicaments.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Le syndrome cytarabine qui se caractérise par élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit. Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.
Investigations
Dans de rares cas, une hyperuricémie secondaire à la lyse blastique peut être induite par le traitement à la cytarabine ; il sera donc nécessaire de surveiller le taux d'acide urique dans le sang et les urines.
Les données de sécurité sont issues des bases de données internes de pharmacovigilance et des recherches bibliographiques.
Tableau récapitulatif des effets indésirables (doses conventionnelles et fortes doses)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Infections et infestations : |
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très fréquent |
Septicémie, pneumonie, infection a |
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fréquence indéterminée |
Cellulite au point d’injection |
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Affections hématologiques et du système lymphatique : |
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très fréquent |
Aplasie, insuffisance médullaire, thrombocytopénie, anémie, anémie mégaloblastique, leucopénie, neutropénie, diminution du taux de réticulocytes |
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Affections du système immunitaire : |
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fréquence indéterminée |
Réaction anaphylactique, œdème allergique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition : |
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fréquent |
Diminution de l’appétit |
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Affections du système nerveux : |
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fréquence indéterminée |
Neurotoxicité, névrite, étourdissements, maux de tête |
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Affections oculaires : |
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fréquence indéterminée |
Conjonctivite (voir syndrome cytarabine) b |
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Affections cardiaques : |
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fréquence indéterminée |
Péricardite, bradycardie sinusale, arythmie |
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Affections vasculaires : |
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fréquence indéterminée |
Thrombophlébite |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : |
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rare |
Pneumopathie interstitielle |
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fréquence indéterminée |
Dyspnée, douleur oropharyngée |
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Affections gastro-intestinales : |
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très fréquent |
Stomatite, ulcère buccal, ulcère anal, inflammation anale, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, mucite, |
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fréquence indéterminée |
Pancréatite, ulcère de l’œsophage, œsophagite, dysphagie |
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Affections hépatobiliaires : |
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très fréquent |
Fonction hépatique anormale |
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fréquence indéterminée |
Ictère |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané : |
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très fréquent |
Alopécie, rash |
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fréquent |
Ulcère cutané, |
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fréquence indéterminée |
Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, urticaire, prurit, éphélides, dermite exfoliative, vascularites, érythème |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques : |
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très fréquent |
Syndrome cytarabine |
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Affections du rein et des voies urinaires : |
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fréquence indéterminée |
Insuffisance rénale, rétention urinaire |
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Affections des organes de reproduction et du sein : |
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fréquence indéterminée |
Aménorrhée, azoospermie. |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration : |
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très fréquent |
Pyrexie |
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fréquence indéterminée |
Réaction au site d’injection c |
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Investigations : |
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très fréquent |
Biopsie de la moelle osseuse anormale, frottis sanguin anormal |
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rare |
Hyperuricémie |
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a Infections virales, bactériennes, fongiques et parasitaires, parfois mortelles b peut apparaître avec une éruption et peut être hémorragique en cas de thérapie à forte dose c douleur et inflammation au site d'injection sous-cutanée |
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Description d’effets indésirables particuliers
Effets indésirables associés à la voie intrathécale :
Les effets les plus fréquemment rapportés après administration par voie intrathécale sont des nausées, des vomissements et de la fièvre. Ces réactions sont légères.
Des accidents de neurotoxicité graves dont des paraplégies ont été rapportés lors d’administrations intrathécales combinées avec du méthotrexate et des corticostéroïdes et lors d’association d’injection intrathécale avec une administration systémique de fortes doses de méthotrexate et de cytarabine.
Des cas de leucoencéphalites nécrosantes avec ou sans convulsion ont été rapportés. Certains de ces patients ont aussi été traités par méthotrexate et/ou hydrocortisone par voie intrathécale et par irradiation encéphalique.
Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.
Effets indésirables associés aux fortes doses (à titre d’information) :
Les effets indésirables associés aux fortes doses sont mentionnés ci-dessous pour information. En effet CYTARABINE SANDDOZ 20 mg/ml est utilisée à des doses conventionnelles et n’est pas adaptée à des fortes doses.
Affections du système nerveux :
Toxicité neurologique à forte dose.
Atteintes cérébelleuses de formes légère (dysarthrie et nystagmus) à grave (ataxie sévère pouvant être d’apparition retardée et dans certains cas définitive). Des épisodes de comas et des neuropathies périphériques sensitives et motrices ont aussi été rapportés. Des effets graves à mortels ont été observés chez des malades ayant antérieurement reçu d’autres traitements sur le système nerveux central (irradiation encéphalique) : il est recommandé de ne pas dépasser la dose individuelle recommandée et d’être très prudent chez les patients ayant déjà été traités par radiothérapie ou par voie intrathécale.
La toxicité neurologique semble associée au débit rapide d’administration.
Affections oculaires :
Des atteintes réversibles de la cornée et des conjonctivites hémorragiques ont été décrites après utilisation de fortes doses de cytarabine. Ces effets peuvent être prévenus ou diminués par l'instillation d'un collyre contenant des corticoïdes.
Affections cardiaques :
Bradycardie sinusale à une fréquence indéterminée.
Des cas de cardiomyopathie pouvant être fatals ont été rapportés suite à l’utilisation expérimentale d’un traitement utilisé dans le cadre de transplantation médullaire, associant de fortes doses de cytarabine à du cyclophosphamide.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Une toxicité pulmonaire sévère, parfois fatale, un syndrome de détresse respiratoire et un œdème pulmonaire ont été rapportés après utilisation de fortes doses de cytarabine.
Tableau récapitulatif des effets indésirables (fortes doses seulement) (à titre d’information)
Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les fréquences des événements sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Infections et Infestations: |
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fréquence indéterminée |
Abcès hépatique |
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Affections du système nerveux : |
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très fréquent |
Trouble cérébral, trouble cérébelleux, somnolence |
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fréquence indéterminée |
Coma, convulsion, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitive périphérique |
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Affections oculaires : |
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très fréquent |
Affection de la cornée |
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Affections cardiaques : |
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fréquence indéterminée |
Cardiomyopathie a Bradycardie sinusale |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : |
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très fréquent |
Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire, toxicité pulmonaire |
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Affections gastro-intestinales : |
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fréquent |
Colite nécrosante |
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fréquence indéterminée |
Nécrose gastro-intestinale, pneumatose de l’intestin, péritonite |
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Affections hépatobiliaires : |
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fréquence indéterminée |
Atteinte hépatique, hyperbilirubinémie |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané : |
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fréquent |
Desquamation cutanée |
a pouvant entraîner le décès.
Population pédiatrique
Le profil des effets indésirables de la cytarabine a été similaire dans la population pédiatrique par rapport aux adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Antimétabolite spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire).
La cytotoxicité de la cytarabine dépend de son métabolite actif l'ARA-CTP qui incorporé d’ADN en bloque la synthèse. La molécule d’ADN comprenant de l'ARA-CTP, présente des anomalies structurales aboutissant à des perturbations du métabolisme cellulaire et altérant sa reproduction. La cytotoxicité passerait aussi par une inhibition de l’ADN polymérase et par une action sur le système des kinases.
L'utilisation des hautes doses de cytarabine a montré qu'elles permettent de vaincre la résistance des cellules leucémiques ne répondant plus aux doses conventionnelles du produit. Plusieurs mécanismes semblent intervenir pour vaincre cette résistance :
· augmentation de la quantité de substrat,
· augmentation du pool intracellulaire d'ARA-CTP : il existe une corrélation positive entre la rétention intracellulaire d'ARA-CTP et le pourcentage de cellules en phase S.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration intraveineuse d'une dose de 2 à 3 g/m² toutes les 12 heures en perfusion d'une heure sur 5 à 6 jours (10 à 12 doses), les concentrations plasmatiques en fin de perfusion sont de l'ordre de : 19,96 + 8,02 µg/ml et 35 + 2,8 µg/ml. Les concentrations plasmatiques décroissent à l'arrêt de la perfusion, selon une courbe biexponentielle. Six heures après la fin de la perfusion les concentrations obtenues correspondent à celles mesurées au "steady-state" après une perfusion continue de 24 heures de 100 mg/m² de cytarabine.
Par comparaison avec la cinétique de la cytarabine à dose conventionnelle, les hautes doses produisent un pic 200 fois supérieur.
De même le pic d'apparition d'ARA-U métabolite inactif est retardé avec les hautes doses puisqu'il n'apparaît qu'au bout de 15 minutes.
Aux doses conventionnelles :
· la T ½ est de l'ordre de quelques minutes (10 en moyenne),
· la T ½ B est de l'ordre de quelques heures (1 à 3).
Liaison aux protéines : 14 % de la cytarabine environ est lié aux protéines plasmatiques.
Clairance rénale plus lente avec les hautes doses, de l'ordre de 232 + 33,4 ml/min/m².
La cytarabine administrée par voie générale (IV) passe la barrière hémato-encéphalique : après une dose de 1 à 3 g/m² en perfusion de 1 à 3 heures, les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien sont de l'ordre de 100 à 300 ng/ml.
Le produit diffuse aussi dans la salive, la rate, les reins, le tube digestif, le thymus, la moelle osseuse et les larmes. On ne sait pas si la cytarabine passe dans le lait maternel.
Activation de la cytarabine en ARA-CTP métabolite actif
Passage de la membrane cellulaire par une diffusion facilitée selon le gradient de concentration à haute concentration, par un mécanisme utilisant un transporteur à faible concentration.
Activation enzymatique par phosphorylations successives : les enzymes qui activent l'ARA-C sont celles qui assurent l'activation du ribonucléoside naturel, la déoxycytidine.
Deux enzymes jouent un rôle important : déoxycytidine kinase (ARA-C ® ARA-CMP) et déoxycytidilate kinase (ARA-CMP ® ARA-CDP).
Le métabolite actif formé est l'ARA-CTP (arabinofuranosylcytosine tri-phosphate). La formation de l'ARA-CTP est une condition nécessaire à la cytotoxicité du produit mais n'est semble-t-il pas la seule : autres mécanismes interviennent.
Catabolisme
La cytarabine est dégradée en ARA-U (arabinofuranosyl uracile), métabolite inactif, par la cytidine déaminase, enzyme présente dans de nombreux tissus mais principalement dans le foie et aussi dans les cellules leucémiques et la moelle. Cette enzyme est la cible de nombreux phénomènes d'activation ou d'inhibition.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés.
Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette) et est responsable d’une toxicité péri- et post-natale chez de nombreuses espèces. Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement.
La cytarabine est mutagène et clastogène.
Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.
Chlorure de sodium, lactate de sodium, acide lactique, eau pour préparations injectables.
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés en 6.6. S’assurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de l’associer à toute autre substance.
Après ouverture : la stabilité physico-chimique a été démontrée sur 28 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C, au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et au congélateur (à -20°C). Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml et de 20 mg/ml dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C.
Après dilution à une concentration de 0,1 mg/ml dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 14 jours à une température comprise entre 20°C et 25°C.
Après dilution à une concentration de 20 mg/ml dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution injectable a été démontrée pendant 28 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25°C.
Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.
6.4. Précautions particulières de conservation
Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon (verre) de 5 ml avec ou sans emballage transparent de protection (par exemple gaine de protection, Onko-SafeOS). Boîte de 1 et de 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La solution peut être mélangée aux solutions suivantes :
· chlorure de sodium à 0,9 %,
· glucose à 5 %.
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49 AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 380 499 2 3 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 380 500 0 4 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 330 843 1 8 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 5.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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