ANSM - Mis à jour le : 16/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

LEDERTREXATE 50 mg/2 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méthotrexate...................................................................................................................... 50,0 mg

Pour 2 mL de solution injectable

1 mL de solution injectable contient 25 mg de méthotrexate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Choriocarcinome placentaire.

· Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou après rechute.

· Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.

· Carcinomes vésicaux.

· Carcinomes de bronches à petites cellules.

· Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

· Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement :

· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).

· Lymphomes malins non hodgkiniens.

· Ostéosarcomes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire.

Doses conventionnelles

o Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m²/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

o Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m², les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

o Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m². La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses

L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

o Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 mg/m²: jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m².

o Ostéosarcome : administration en préopératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m². En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

o Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m².

Voie intra-artérielle

Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 mL de solution glucosé isotonique.

Voie intra-rachidienne

Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m², sans dépasser 15 mg au total.

Mode d’administration

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4),

· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4),

· Insuffisance respiratoire chronique,

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6),

· En association avec :

o le vaccin contre la fièvre jaune,

o le probénécide,

o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),

o l’acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine,

o la phénylbutazone.

· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients,

· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellement fatales), les indications de cette molécule doivent être particulièrement suivies.

Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.

· Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.

· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.

Fertilité et reproduction

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogénèse et l'ovogenèse durant la période de son administration - effets qui semblent être réversibles après l'interruption du traitement.

Tératogénicité – risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METHOTREXATE BIODIM. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un "syndrome de lyse tumorale" chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.

Chez les patients présentant un psoriasis et devant être traités par méthotrexate, une attention particulière devra être portée aux lésions cutanées.

Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.

Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peut accroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.

Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchements pleuraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale et un risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant un troisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques de méthotrexate.

Précautions d'emploi

Une étroite surveillance des patients sous méthotrexate est nécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés précocement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté et des mesures correctives doivent être prises (voir rubrique 4.9). La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité. En cas de toxicité au cours d'une cure, les doses d'acide folinique doivent être augmentées et l'hyperhydratation alcaline intensifiée.

L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée d'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. La dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (voir rubrique 4.2).

Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération formule sanguine et le taux des plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et le rythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.

En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause est une toxicité ou un envahissement tumoral.

L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire les effets toxiques.

L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (≥ 100 mg/m² et < 1 g/m²) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.

L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m² et au-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans ces conditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.

Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.

En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.

Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit être poursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasie médullaire sévère.

Après administration prolongée (généralement 2 ans ou plus) de faibles doses de méthotrexate, une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) peut survenir. Cette toxicité rend nécessaire un suivi régulier par dosage des enzymes hépatiques tous les 2 mois, à réaliser une semaine après administration du méthotrexate. Cette toxicité a été observée avec une dose cumulée totale d'au moins 1,5 g. La persistance d'anomalies hépatiques et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère.

Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentation brutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralement transitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure.

Si les résultats d'une biopsie hépatique montrent des anomalies modérées (grade I, II, IIa de Roenigk), le méthotrexate peut être poursuivi et le patient surveillé selon les recommandations citées ci-dessus. Le méthotrexate doit être arrêté chez tout patient présentant des anomalies persistantes des tests hépatiques et refusant la biopsie hépatique, et chez tout patient dont la biopsie hépatique montre des anomalies modérées à sévères (grades IIIb, IV de Roenigk).

Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.

La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.

Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, une neurotoxicité peut être observée, sous deux formes: une leucoencéphalopathie chronique (parésie, démence) et un syndrome neurologique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement, convulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë, précocement après le traitement ou a long terme sous la forme d'une détérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuvent être associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne était associée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoirement après l'arrêt du traitement.

L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'une toxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques: une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur de la nuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë (paraparésie/paraplégie), et une leucoencéphalopathie chronique (confusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives, coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate. Cette toxicité du système nerveux central peut être progressive voire fatale. L'utilisation combinée de radiothérapie crânienne et de méthotrexate intrathécal augmente le risque de survenue de leucoencéphalopathie.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux, (en particulier une toux sèche non productive) une douleur thoracique,, de la fièvre, une douleur thoracique, une dyspnée, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'une interruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi. Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies. Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indications apparentées. Ces événements peuvent également être associés à une vascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.

Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.

Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dans les jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale.

Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par la prise de méthotrexate.

Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit être réalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués.

Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques

+ Anticoagulants oraux (acenocoumarol, fluindione, phenindione, tioclomarol, warfarine).

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune):

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytostatique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

Immunosuppresseurs: ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus.

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.

Interactions spécifiques au méthotrexate :

Associations contre-indiquées

Probénécide

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate: inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

Triméthoprime

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).

L'acide acétylsalicylique

Utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou inflammatoires pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine: majoration de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (par diminution de sa clairance rénale).

Phénylbutazone

Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales: augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (par diminution de la clairance rénale du méthotrexate).

Associations déconseillées

Kétoprofène

Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.

Autres AINS

Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.

Pénicillines

Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.

Ciprofloxacine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.

Acitrétine

Risque de majoration de l’hépatotoxicité du méthotrexate : si l’association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.

Antisécrétoires

Inhibiteurs de la pompe à protons : Avec le méthotrexate aux doses supérieures à 20 mg par semaine : Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Sulfamides antibactériens

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate.

Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Acide acétylsalicylique

Pour des doses de méthotrexate supérieures à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antiagrégantes plaquettaires (de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Pour des doses de méthotrexate inférieures à 20 mg par semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé avec des doses antalgiques, antipyrétiques ou antiinflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Autres AINS:

Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures à 20 mg/semaine): contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Ciclosporine

Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie: diminution réciproque des clairances des deux médicaments.

Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons

Avec le méthotrexate aux doses inférieures à 20 mg par semaine : Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination.

Autres médicaments néphrotoxiques : Avec le méthotrexate à fortes doses.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les "ciclovirs", la ciclosporine ou le tacrolimus.

Protoxyde d'azote

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple telle qu’une myélosuppression sévère et imprévisible et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, et une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d’une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant «tératogène» humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut entraîner une toxicité chez l’enfant allaité. L'allaitement est contre-indiqué et doit être arrêté avant le traitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 « Effets indésirables » tels que somnolence et fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.

La fréquence est définie comme : très fréquent ≥ 10 %; fréquent ≥ 1 % et < 10 %; peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %; rare ≥ 0,01 % et < 0,01 % et très rare < 0,01 %.

L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.

Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue, une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :

Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.

Très rare : syndrome de lyse tumorale.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Peu fréquent : anémie, inhibition de l'hématopoïèse, thrombocytopénie.

· Très rare : aplasie médullaire, syndrome lymphoprolifératif.

· Fréquence indéterminée : adénopathies, pancytopénie, neutropénie.

Affections du système immunitaire :

· Très rare : réactions anaphylactoïdes.

Affections psychiatriques :

· Rare : troubles de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.

Affections du système nerveux :

· Peu fréquent : convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie, céphalées, hémiparésie.

· Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie.

· Très rare : paresthésie/hypoesthésie.

Affections oculaires :

· Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité.

· Très rare : conjonctivite, perte de la vue transitoire.

Affections cardiaques :

· Rare : hypotension.

· Très rare : épanchement péricardique, péricardite.

Affections vasculaires :

· Rare : évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).

· Très rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.

· Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.

Affections gastro-intestinales :

· Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.

· Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.

· Très rare : hématémèse.

Affections hépatobiliaires :

· Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.

· Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Peu fréquent : alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.

· Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodulose, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire, érythème acral.

· Très rare : furonculose, télangiectasies.

· Fréquence indéterminée : exfoliation cutanée/dermatite exfoliative.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

· Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.

· Fréquence indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire au syndrome lymphoprolifératif).

Affections du rein et des voies urinaires :

· Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.

· Rare : dysurie.

· Très rare : urémie, cystite, hématurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

· Rare : troubles menstruels.

· Très rare : diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, impuissance, stérilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Fréquence indéterminée : œdème.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www. signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.

Symptômes du surdosage :

Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.

Traitement du surdosage :

La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.

En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.

ANTIMETABOLITES-ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE

(L: Antinéoplasique et immunomodulateur)

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.

Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse d'ADN.

Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.

Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.

Une certaine quantité pénètre dans les cellules: cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.

Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.

Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.

Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m². Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10 méthylptéroïque ou DAMPA.

Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.

L'élimination est principalement rénale.

Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.

Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.

Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Pouvoir mutagène:

Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir une balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.

Cancérogenèse:

On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.

Pouvoir tératogène:

Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2

6.3. Durée de conservation  

Avant dilution: 30 mois

Après dilution: à utiliser extemporanément.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans son emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 mL de solution injectable en flacon bouteille en verre incolore de type I.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NEURAXPHARM FRANCE

84 RUE DE GRENELLE

75007 PARIS

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 315 014-8 0 : 2 mL en flacon (verre), boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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