Résumé des caractéristiques du produit - LINEZOLIDE PANPHARMA 2 mg/mL, solution pour perfusion

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	LINEZOLIDE PANPHARMA 2 mg/mL, solution pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 19/04/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LINEZOLIDE PANPHARMA 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Linézolide........................................................................................................................... 2,00 mg

Pour 1 ml.

Une poche de 300 ml contient 600 mg de linézolide.

Excipients à effet notoire :

Une poche de 300 ml contient environ 13,7 g de glucose et 114 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution pour perfusion.

Solution isotonique, limpide, incolore à jaune, exempte de particules visibles.

Le pH de la solution pour perfusion est compris entre 4,6 et 5,0 et l’osmolalité entre 270 et 330 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Pneumonies nosocomiales

· Pneumonies communautaires

Le linézolide est indiqué chez l’adulte pour le traitement des pneumonies nosocomiales et communautaires connues ou suspectées pour être causées par des bactéries à Gram positif sensibles. Afin de déterminer si LINEZOLIDE PANPHARMA 2 est un traitement approprié, il convient de tenir compte des résultats des tests microbiologiques ou des informations sur la prévalence de la résistance aux antibactériens des bactéries à Gram positif. (Voir rubrique 5.1 pour les germes appropriés).

Le linézolide n’est pas actif contre les infections causées par des germes à Gram négatif.

Un traitement spécifique contre les germes à Gram négatif doit être instauré de façon concomitante si un germe à Gram négatif est documenté ou suspecté.

· Infections compliquées de la peau et des tissus mous (voir rubrique 4.4).

Le linézolide est indiqué chez l’adulte pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous uniquement lorsque les tests microbiologiques ont permis de déterminer que l’infection est causée par une bactérie à Gram positif sensible.

Le linézolide n’est pas actif contre les infections causées par des germes à Gram négatif. Chez les patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous associées à une coïnfection avérée ou suspectée par des germes à Gram négatif, le linézolide doit uniquement être utilisé lorsqu’aucune autre option thérapeutique n’est disponible (voir rubrique 4.4). Dans ce cas, un traitement actif contre les germes à Gram négatif doit être instauré de façon concomitante.

Le linézolide doit uniquement être instauré en milieu hospitalier, après consultation auprès d’un spécialiste approprié tel qu’un microbiologiste ou un infectiologue.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

LINEZOLIDE PANPHARMA peut être utilisé en traitement initial. Les patients débutant le traitement par voie parentérale peuvent par la suite passer à une forme orale, lorsque cette dernière est cliniquement indiquée. Dans ce cas, aucun ajustement posologique n’est nécessaire, la biodisponibilité orale du linézolide étant approximativement de 100 %.

Posologie et durée de traitement recommandées chez les adultes

La durée du traitement dépend de l’agent pathogène, du site et de la sévérité de l'infection, ainsi que de la réponse clinique du patient.

Les recommandations suivantes concernant la durée du traitement sont celles utilisées lors des études cliniques. Des schémas thérapeutiques plus courts pourraient convenir pour certains types d'infections, mais ils n’ont pas encore été évalués dans le cadre d’études cliniques.

La durée maximale du traitement est de 28 jours. La sécurité et l'efficacité du linézolide administré sur des périodes supérieures à 28 jours n'ont pas été établies (voir rubrique 4.4).

Aucune augmentation de la posologie ou de la durée de traitement recommandée n’est nécessaire pour les infections associées à une bactériémie concomitante.

Les doses recommandées de solution pour perfusion sont les suivantes :

Infections	Posologie	Durée du traitement
Pneumonies nosocomiales	600 mg deux fois par jour	10 à 14 jours consécutifs
Pneumonies communautaires	600 mg deux fois par jour
Infections compliquées de la peau et des tissus mous	600 mg deux fois par jour

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du linézolide chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais il n’est pas possible de définir des recommandations posologiques.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Les conséquences cliniques d’une exposition plus élevée (jusqu’à 10 fois supérieure) aux deux principaux métabolites du linézolide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère étant inconnue, le linézolide doit être utilisé avec des précautions particulières chez ces patients et uniquement lorsque les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque théorique.

Etant donné qu’environ 30 % d’une dose de linézolide sont éliminés après 3 heures d'hémodialyse, le linézolide doit être administré après la dialyse chez les patients recevant ce type de traitement. Si les principaux métabolites du linézolide sont en partie éliminés lors de l'hémodialyse, la concentration de ces métabolites reste toutefois bien plus élevée après la dialyse que chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.

Par conséquent, le linézolide doit être utilisé avec des précautions particulières chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sous dialyse, et uniquement lorsque les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque théorique.

On ne dispose à ce jour d’aucune expérience de l’administration du linézolide chez les patients sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou sous traitements alternatifs contre l’insuffisance rénale (autre que l’hémodialyse).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Cependant, les données cliniques sont limitées et il est recommandé d’utiliser le linézolide chez ces patients uniquement lorsque le bénéfice escompté est supérieur au risque théorique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

La dose recommandée de linézolide doit être administrée par voie intraveineuse (IV) deux fois par jour.

Voie d’administration : voie intraveineuse.

La solution pour perfusion doit être administrée deux fois par jour sur une période de 30 à 120 minutes.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le linézolide ne doit pas être utilisé chez les patients traités par un médicament inhibant la monoamine oxydase A ou B (par ex. phénelzine, isocarboxacide, sélégiline, moclobémide) ou dans les deux semaines suivant un traitement par un médicament de ce type.

Sauf en présence d’équipements permettant d’assurer une surveillance étroite et un suivi de la pression artérielle, le linézolide ne doit pas être administré aux patients présentant les affections cliniques sous-jacentes suivantes ou recevant les types suivants de traitements concomitants :

· Patients présentant une hypertension non contrôlée, un phéochromocytome, un syndrome carcinoïde, une thyrotoxicose, une dépression bipolaire, un trouble schizo-affectif, un état confusionnel aigu ;

· Patients prenant l’un des médicaments suivants : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.4), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5HT1 sérotoninergiques (triptans), sympathomimétiques directs ou indirects (y compris bronchodilatateurs adrénergiques, pseudoéphédrine et phénylpropanolamine), vasopresseurs (par ex. adrénaline, noradrénaline), dopaminergiques (par ex. dopamine, dobutamine), péthidine ou buspirone.

Les données obtenues chez l’animal suggèrent que le linézolide et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu avant et pendant le traitement par linézolide (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Myélosuppression

Des cas de myélosuppression (notamment anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez des patients sous linézolide. En ce qui concerne les cas dont l’issue est connue, les paramètres hématologiques affectés sont revenus à leur niveau préalable après l’arrêt du traitement par linézolide. Le risque de survenue de ces effets semble lié à la durée de traitement. Les patients âgés traités par linézolide peuvent présenter un risque plus important de développer des dyscrasies que les patients plus jeunes.

Une thrombopénie peut survenir plus fréquemment chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, qu’ils soient ou non dialysés. Une surveillance étroite de la numération globulaire est donc recommandée chez : les patients présentant une anémie, une granulocytopénie ou une thrombopénie préexistante ; les patients recevant des traitements concomitants susceptibles de diminuer les taux d’hémoglobine, de perturber la numération globulaire ou d’affecter négativement la numération ou la fonction plaquettaire ; les patients présentant une insuffisance rénale sévère ; les patients recevant plus de 10 à 14 jours de traitement. Chez ces patients, le linézolide doit être administré uniquement lorsqu'une surveillance étroite des taux d'hémoglobine, de la numération globulaire et de la numération plaquettaire est possible.

En cas de survenue d’une myélosuppression significative sous traitement par linézolide, le traitement devra être arrêté, sauf si sa poursuite est considérée comme absolument nécessaire. Dans ce cas, une surveillance intensive de la numération globulaire et des stratégies de prise en charge appropriées devront être mises en place.

Il est également recommandé de surveiller chaque semaine la numération formule sanguine (y compris taux d’hémoglobine, numération plaquettaire et nombre de leucocytes totaux et différenciés) chez les patients traités par linézolide, indépendamment de la numération globulaire initiale.

Dans le cadre d’études compassionnelles, une incidence plus élevée d’anémies graves a été rapportée chez les patients recevant du linézolide sur une durée supérieure à la durée maximale recommandée de 28 jours. Une transfusion sanguine a été plus souvent nécessaire chez ces patients. Des cas d’anémie ayant nécessité une transfusion sanguine ont également été rapportés en pharmacovigilance, en particulier chez les patients ayant reçu du linézolide pendant plus de 28 jours.

Des cas d’anémie sidéroblastique ont été rapportés en pharmacovigilance. Au moment de leur survenue, la plupart des patients avaient reçu du linézolide pendant plus de 28 jours. La plupart d’entre eux ont présenté une guérison totale ou partielle à l’arrêt du linézolide, avec ou sans traitement contre leur anémie.

Déséquilibre de la mortalité dans une étude clinique chez des patients présentant une infection de la circulation sanguine à Gram positif liée à un cathéter

Un mortalité excessive a été observée chez les patients sous linézolide par rapport aux patients sous vancomycine/dicloxacilline/oxacilline, au cours d’une étude en ouvert chez des patients atteints de pathologies graves et présentant des infections liées à un cathéter intravasculaire [78/363 (21,5 %) contre 58/363 (16,0 %)] Le principal facteur influant sur le taux de mortalité était le statut de l’infection à Gram positif à l’entrée dans l’étude. Les taux de mortalité étaient similaires chez les patients présentant des infections causées exclusivement par des germes à Gram positif (odds ratio : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,58 à 1,59), mais ils étaient significativement plus élevés (p = 0,0162) dans le bras linézolide chez les patients infectés par tout autre pathogène ou exempts de pathogène à l’entrée dans l’étude (odds ratio : 2,48 ; intervalle de confiance à 95 % : 1,38 à 4,46). Le déséquilibre le plus important a été observé pendant le traitement et dans les 7 jours suivant l’arrêt du médicament de l’étude. Dans le bras linézolide, davantage de patients ont été infectés par des pathogènes à Gram négatif au cours de l’étude et sont décédés d’infections causées par des pathogènes à Gram négatif et des infections polymicrobiennes. Par conséquent, chez les patients présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous associées à une coïnfection avérée ou suspectée par des germes à Gram négatif, le linézolide doit uniquement être utilisé lorsqu’aucune autre option thérapeutique n’est disponible (voir rubrique 4.1). Dans ce cas, un traitement actif contre les germes à Gram négatif doit être instauré de façon concomitante.

Diarrhée et colite associées à la prise d’antibiotiques

Des diarrhées et des colites associées à la prise d’antibiotiques, y compris colites pseudomembraneuses et diarrhées à Clostridium difficile, ont été rapportées en association avec l’utilisation de presque tous les antibiotiques, y compris le linézolide, la gravité de ces affections pouvant aller d’une légère diarrhée à une colite fatale. Il est par conséquent important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée grave pendant ou après l’utilisation du linézolide.

Si une diarrhée ou une colite associée à la prise d’antibiotiques est suspectée ou confirmée, le traitement en cours par des antibactériens, y compris le linézolide, doit être arrêté et des mesures thérapeutiques adéquates doivent immédiatement être instaurées. Dans ce cas, les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués.

Acidose lactique

Des acidoses lactiques ont été rapportées avec l’utilisation du linézolide. Les patients sous linézolide présentant des signes et des symptômes d’acidose métabolique, notamment nausées ou vomissements récurrents, douleurs abdominales, faible taux de bicarbonate ou hyperventilation, doivent être pris en charge immédiatement. En cas d’acidose lactique, les bénéfices de la poursuite du traitement par linézolide doivent être évalués au regard des risques potentiels.

Dysfonctionnement mitochondrial

Le linézolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des événements indésirables tels qu’une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique), peuvent survenir à la suite de cette inhibition. Ces événements sont plus fréquents lorsque le médicament est utilisé pendant plus de 28 jours.

Syndrome sérotoninergique

Des notifications spontanées de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, associé à la co-administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des opioïdes ont été rapportées (voir rubrique 4.5). La co-administration de linézolide et d’agents sérotoninergiques est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3), sauf lorsque l’administration concomitante de linézolide et d’agents sérotoninergiques est indispensable. Dans ces cas, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de syndrome sérotoninergique, notamment trouble cognitif, hyperpyrexie, hyperréflexie et incoordination. En cas d’apparition de tels signes ou symptômes, le médecin doit envisager l’arrêt de l’un ou des deux agents. Si l’agent sérotoninergique est supprimé, des symptômes de sevrage peuvent apparaitre.

La survenue de syndrome sérotoninergique a également été rapportée lors de d’administration concomitante de linezolide et de buprénorphine.

Hyponatrémie et SIADH

Une hyponatrémie et/ou un syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique (SIADH) ont été observés chez certains patients traités par le linézolide. Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux sériques de sodium chez les patients présentant un risque d’hyponatrémie comme les patients âgés ou les patients traités par des médicaments qui peuvent diminuer les taux sanguins de sodium (par exemple : les diurétiques thiazidiques comme l’hydrochlorothiazide).

Neuropathie optique et périphérique

Des neuropathies périphériques, ainsi que des neuropathies optiques et des névrites optiques évoluant parfois vers une perte de vision, ont été rapportées chez les patients sous linézolide. Ces cas ont principalement été observés chez des patients traités pendant une durée supérieure à la durée maximale recommandée de 28 jours.

Les patients doivent être avertis de la nécessité de signaler tout symptôme de trouble visuel, notamment modification de l'acuité visuelle, modification de la vision des couleurs, vision floue ou anomalie du champ visuel. Dans de tels cas, il est recommandé de procéder rapidement à une évaluation et, si nécessaire, d’orienter le patient vers un ophtalmologue. Chez les patients recevant le linézolide pendant une durée supérieure à la durée recommandée de 28 jours, la fonction visuelle doit être régulièrement surveillée.

En cas de neuropathie optique ou périphérique, les bénéfices de la poursuite du traitement par linézolide doivent être évalués au regard des risques potentiels.

Le risque de neuropathies peut être accru en cas d’utilisation du linézolide chez les patients prenant actuellement ou ayant récemment pris des antimycobactériens pour le traitement de la tuberculose.

Convulsions

Des convulsions ont été rapportées chez des patients sous linézolide. Dans la plupart de ces cas, un antécédent ou des facteurs de risque de crises d’épilepsie ont été rapportés. Les patients doivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin en cas d’antécédent de crises d’épilepsie.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO). Il n'a toutefois aucun effet antidépresseur aux doses utilisées dans le cadre d’un traitement antibactérien. On dispose de données très limitées sur les interactions médicamenteuses et la sécurité du linézolide en cas d’administration à des patients atteints d’affections sous-jacentes et/ou recevant des traitements concomitants susceptibles de les exposer à un risque en cas d’inhibition de la MAO. Dans ces cas, l’utilisation du linézolide est par conséquent déconseillée, sauf lorsqu’une surveillance étroite du patient est possible (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Utilisation avec des aliments riches en tyramine

Les patients doivent être avertis de la nécessité de ne pas consommer de grandes quantités d’aliments riches en tyramine (voir rubrique 4.5).

Surinfection

Les effets du linézolide sur la flore normale n'ont pas été évalués dans le cadre d'études cliniques.

L'utilisation d'antibiotiques peut parfois entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles. Par exemple, environ 3 % des patients recevant les doses recommandées de linézolide ont présenté une candidose liée au traitement au cours des études cliniques. En cas de surinfection en cours de traitement, les mesures appropriées doivent être prises.

Populations particulières

Le linézolide doit être utilisé avec des précautions particulières chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, et uniquement lorsque les bénéfices escomptés sont supérieurs au risque théorique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

En cas d’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’utiliser le linézolide uniquement lorsque les bénéfices attendus sont supérieurs au risque théorique (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Altération de la fertilité

Le linézolide a réduit de façon réversible la fertilité et induit une morphologie anormale du sperme chez les rats mâles à des niveaux d’exposition à peu près similaires à ceux attendus chez l’être humain. Les effets possibles du linézolide sur le système de reproduction masculin ne sont pas connus (voir rubrique 5.3).

Etudes cliniques

La sécurité et l'efficacité du linézolide administré sur des périodes supérieures à 28 jours n'ont pas été établies.

Les études cliniques contrôlées n’ont pas inclus de patients présentant des lésions du pied diabétique, des lésions de décubitus ou ischémiques, des brûlures sévères ou une gangrène. Par conséquent, l’expérience de l’utilisation du linézolide dans le traitement de ces affections est limitée.

Excipients

Glucose

Chaque ml de solution contient 45,7 mg (soit 13,7 g/300 ml) de glucose. A prendre en compte chez les patients ayant un diabète ou d’autres affections associées à une intolérance au glucose.

Sodium

Ce médicament contient 114 mg de sodium par poche de 300 ml (0,38 mg/ml), ce qui équivaut à 5.7 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g chez l’adulte. Le taux de sodium doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Linézolide solution pour perfusion peut être ensuite préparé pour être administré avec des solutions contenant du sodium (voir rubriques 4.2, 6.2 et 6.6) et cela doit être pris en compte par rapport au sodium total qui sera administré au patient venant de toutes les sources.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Inhibiteurs de la monoamine oxydase

Le linézolide est un inhibiteur réversible, non sélectif de la monoamine oxydase (IMAO).

On dispose de données très limitées sur les interactions médicamenteuses et la sécurité du linézolide en cas d’administration à des patients recevant des traitements concomitants susceptibles de les exposer à un risque en cas d’inhibition de la MAO. Dans ces cas, l’utilisation du linézolide est par conséquent déconseillée, sauf lorsqu’une surveillance étroite du patient est possible (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Interactions potentielles à l’origine d’une augmentation de la pression artérielle

Chez les volontaires sains normotendus, le linézolide a majoré les augmentations de la pression artérielle provoquées par le chlorhydrate de pseudoéphédrine et de phénylpropanolamine. La co-administration de linézolide et de pseudoéphédrine ou de phénylpropanolamine a entraîné des augmentations moyennes de la pression artérielle systolique de l’ordre de 30 à 40 mmHg, par rapport à des augmentations de 11 à 15 mmHg avec le linézolide seul, de 14 à 18 mm Hg avec la pseudoéphédrine seule ou la phénylpropanolamine seule et de 8 à 11 mmHg avec un placebo.

Aucune étude similaire n'a été réalisée chez des sujets hypertendus. En cas de co-administration avec le linézolide, il est recommandé d’ajuster prudemment les doses des médicaments présentant une action vasopressive, y compris les agents dopaminergiques, afin d’obtenir la réponse souhaitée.

Interactions sérotoninergiques potentielles

L'interaction médicamenteuse potentielle avec le dextrométhorphane a été étudiée chez des volontaires sains. Les sujets ont reçu du dextrométhorphane (deux doses de 20 mg administrées à 4 heures d'intervalle) avec ou sans linézolide. Aucun signe de syndrome sérotoninergique (confusion, délire, agitation, tremblements, rougissement, diaphorèse et hyperpyrexie) n'a été observé chez les sujets sains sous linézolide et dextrométhorphane.

Données de pharmacovigilance : un patient sous linézolide et dextrométhorphane a présenté des signes évoquant un syndrome sérotoninergique ; ces signes ont disparu après l’arrêt des deux médicaments.

Linezolide doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré de manière concomitante avec la buprénorphine car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

Lors de l'utilisation en clinique du linézolide en association avec des agents sérotoninergiques, y compris des antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les opioïdes, des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés. La co-administration de ces médicaments est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La prise en charge des patients pour lesquels un traitement par linézolide et des agents sérotoninergiques est indispensable est décrite à la rubrique 4.4.

Utilisation avec des aliments riches en tyramine

Aucune augmentation significative de la pression artérielle n'a été observée chez les sujets recevant à la fois du linézolide et moins de 100 mg de tyramine. Cela suggère que seule la consommation de trop grandes quantités d’aliments et de boissons à forte teneur en tyramine doit être évitée (par ex. fromages affinés, extraits de levures, boissons alcoolisées non distillées et produits à base de soja fermenté tels que la sauce de soja).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le linézolide n’est pas métabolisé de façon perceptible par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) et il n’inhibe aucun des isoformes CYP humains cliniquement significatifs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). De même, le linézolide n’entraîne pas d'induction des isoenzymes P450 chez le rat. Aucune interaction médicamenteuse induite par le cytochrome CYP450 n'est donc attendue avec le linézolide.

Rifampicine

L’effet de la rifampicine sur la pharmacocinétique du linézolide a été étudié chez seize volontaires sains de sexe masculin ayant reçu 600 mg de linézolide deux fois par jour pendant 2,5 jours avec et sans 600 mg de rifampicine une fois par jour pendant 8 jours En moyenne, la rifampicine a diminué la Cmax et l’ASC du linézolide de respectivement 21 % [IC à 90 % : 15 à 27] et 32 % [IC à 90 % : 27 à 37]. Le mécanisme de cette interaction et sa signification clinique ne sont pas connus.

Warfarine

Avec l’ajout de warfarine au traitement par linézolide à l’état d'équilibre, on a observé une réduction de 10 % de l’INR maximal moyen lors de la co-administration, avec une réduction de 5 % de l’ASC de l’INR. Les données obtenues chez les patients ayant reçu de la warfarine et du linézolide sont insuffisantes pour évaluer la signification clinique de ces résultats, le cas échéant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe des données limitées concernant l’utilisation du linézolide chez la femme enceinte. Des études effectuées sur l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il existe un risque potentiel chez l’homme.

Le linézolide ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de réelle nécessité, c’est-à-dire uniquement si le bénéfice potentiel est supérieur au risque théorique.

Allaitement

Des données chez les animaux suggèrent que le linézolide et ses métabolites peuvent passer dans le lait maternel ; l'allaitement doit donc être interrompu avant administration du produit et pendant toute la durée du traitement.

Fertilité

Dans les études sur l’animal, le linézolide a entraîné une réduction de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis des risques d’étourdissements ou de troubles visuels (tels que décrits dans les rubriques 4.4 et 4.8) au cours de l’administration de linézolide et il devra leur être conseillé de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines en cas d’apparition de l’un de ces symptômes.

4.8. Effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente la liste des effets indésirables ; leur fréquence a été calculée sur la base des données relevées pour tous les cas observés dans le cadre des études cliniques ayant inclus plus de 6 000 patients adultes ayant reçu les doses de linézolide recommandées pendant une durée maximale de 28 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été: diarrhée (8,9 %), , nausées (6,9 %), vomissements (4,3 %) et céphalées (4,2 %).

Les effets indésirables associés au médicament les plus fréquemment rapportés et ayant entraîné l’arrêt du traitement ont été les suivants : céphalées, diarrhée, nausées et vomissements. Environ 3 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable associé au médicament.

Les effets indésirables supplémentaires rapportés en pharmacovigilance sont inclus dans le tableau avec la fréquence « indéterminé », la fréquence réelle ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés pendant du traitement par linézolide avec les fréquences suivantes (voir Tableau au verso) :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes	Fréquent (³1/100, <1/10)	Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)	Rare (³1/10 000, <1/1 000)	Très rare (<1/10 000)	Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Infections et infestations	Candidose, candidose orale, candidose vaginale, infections fongiques	Colite post antibiothérapie incluant la colite pseudo-membraneuse*, vaginite
Affections hématologiques et du système lymphatique	Thrombocytopénie¹, anémie^1,3	Pancytopénie¹ Leucopénie¹, neutropénie, thrombopénie¹éosinophilie	Anémie sidéroblastique		Myélosuppression ¹
Affections du système immunitaire			Anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyponatrémie	Acidose lactique ¹
Affections psychiatriques	Insomnie
Affections du système nerveux	Céphalées, trouble du goût (goût métallique) vertiges	Convulsions¹, neuropathie périphérique¹ hypoesthésie, paresthésie			Syndrome sérotoninergique²,
Affections oculaires		Neuropathie optique¹ Vision floue ¹	Anomalies du champ visuel¹		Névrite optique¹, perte de la vision¹, modification de l’acuité visuelle¹, modification de la vision des couleurs¹
Affections de l'oreille et du labyrinthe		Acouphènes
Affections cardiaques		Arythmie (tachycardie)
Affections vasculaires	Hypertension	Accidents ischémiques transitoires, phlébite, thrombophlébite
Affections gastro-intestinales	Diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales localisées ou généralisées, constipation, dyspepsie	Pancréatite, gastrite, distension abdominale, sécheresse buccale, glossite, selles molles, stomatite, décoloration ou coloration anormale de la langue	Décoloration superficielle des dents
Affections hépatobiliaires	Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ; augmentation des taux d’ASAT, d’ALAT ou de phosphatase alcaline	Augmentation de la bilirubine totale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit, éruption cutanée	Angio-œdème, urticaire, dermatite bulleuse, diaphorèse	Nécrolyse épidermique toxique#, Syndrome de Stevens-Johnson#, vascularite allergique		Alopécie
Affections du rein et des voies urinaires	Augmentation du taux d’azote uréique sanguin	Insuffisance rénale, polyurie, augmentation de la créatinine
Affections des organes de reproduction et du sein		Trouble vulvo-vaginal
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fièvre, douleur localisée	Frissons, fatigue, douleur au site d'injection, soif accrue
Investigations	Biochimie sanguine Augmentation des taux de LDH, créatine kinase, lipase, amylase ou glycémie non à jeun. Diminution des taux de protéines totales, d’albumine, de sodium ou de calcium. Augmentation ou diminution des taux de potassium ou de bicarbonates. Hématologie Augmentation des taux de neutrophiles ou d’éosinophiles. Diminution de l’hémoglobine, de l’hématocrite ou du nombre de globules rouges. Augmentation ou diminution du nombre de plaquettes ou de globules blancs.	Biochimie sanguine Augmentation des taux de sodium ou de calcium. Diminution de la glycémie non à jeun. Augmentation ou diminution des chlorures. Hématologie Augmentation du nombre de réticulocytes. Diminution des neutrophiles.

¹Voir rubrique 4.4.

² Voir rubriques 4.3 et 4.5.

³Voir ci-dessous.

# fréquence d’effets secondaires estimée à l'aide de la « Règle de 3 »

Les effets indésirables suivants observés avec le linézolide ont été considérés comme graves dans de rares cas : douleurs abdominales localisées, accidents ischémiques transitoires et hypertension.

³ Au cours des études cliniques contrôlées dans le cadre desquelles le linézolide a été administré pendant jusqu’à 28 jours, moins de 2,0 % des patients ont rapporté une anémie. Au cours d’un programme d’usage compassionnel ayant inclus des patients présentant des infections menaçant le pronostic vital et des comorbidités sous-jacentes, le pourcentage de patients ayant présenté une anémie a été de 2,5 % (33/1 326) chez ceux ayant reçu du linézolide pendant ≤ 28 jours et de 12,3 % (53/430) chez ceux ayant reçu du linézolide pendant > 28 jours.

Le pourcentage de patients ayant rapporté une anémie grave associée au médicament et ayant nécessité une transfusion sanguine a été de 9 % (3/33) parmi les patients traités sur une période ≤ 28 jours et de 15 % (8/53) parmi ceux traités sur une période > 28 jours.

Population pédiatrique

Les données de sécurité issues des études cliniques ayant inclus plus de 500 patients pédiatriques (de la naissance jusqu’à 17 ans) n’indiquent pas que le profil de sécurité du linézolide soit différent chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage

Aucun antidote spécifique n'est connu.

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté. Cependant, les informations ci-dessous peuvent s'avérer utiles :

Un traitement de soutien est conseillé, ainsi qu’un maintien de la filtration glomérulaire. Environ 30 % de la dose de linézolide est éliminée après 3 heures d'hémodialyse, mais aucune donnée n’est disponible concernant l’élimination du linézolide par dialyse péritonéale ou par hémoperfusion. Les deux principaux métabolites du linézolide sont également en partie éliminés lors de l'hémodialyse.

Les signes de toxicité observés chez le rat après des doses de linézolide de 3 000 mg/kg/jour étaient une diminution de l'activité et une ataxie, tandis qu’ils consistaient en des vomissements et des tremblements chez le chien après des doses de 2 000 mg/kg/jour.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres antibactériens, code ATC : J01XX08

Propriétés générales

Le linézolide est un antibactérien de synthèse appartenant à une nouvelle classe d’antimicrobiens, les oxazolidinones.

Il est actif in vitro sur les bactéries aérobies à Gram positif et les micro-organismes anaérobies. Le linézolide inhibe de façon sélective la synthèse des protéines bactériennes par l’intermédiaire d’un mécanisme d'action unique. Plus précisément, il se lie à un site sur le ribosome bactérien (ARN 23S de la sous-unité 50S) et empêche la formation d’un complexe d'initiation fonctionnel 70S qui est un composant essentiel du processus de transcription.

L'effet post-antibiotique (EPA) in vitro du linézolide pour Staphylococcus aureus a été d’environ 2 heures. Mesuré sur des modèles animaux, l’EPA in vivo était respectivement de 3,6 et 3,9 heures pour Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae. Dans les études chez l’animal, le principal paramètre pharmacodynamique pour l’efficacité était la durée pendant laquelle la concentration plasmatique du linézolide était supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI) du micro-organisme à l’origine de l’infection.

Seuils

Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour les staphylocoques et les entérocoques sont : sensible ≤ 4 mg/l et résistant > 4 mg/l.

Pour les streptocoques (y compris S. pneumoniae) les seuils sont : sensible ≤ 2 mg/l et résistant > 4 mg/l.

Les seuils non liés à l’espèce sont : sensible ≤ 2 mg/l et résistant > 4 mg/l.

Les seuils non liés à l’espèce ont été déterminés principalement sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la distribution des CMI d’espèces spécifiques. Ils ne sont à utiliser que pour les espèces n’ayant pas de seuil propre à l’espèce et ne doivent pas être utilisés vis-à-vis d’espèces pour lesquelles des tests de sensibilité ne sont pas recommandés.

Sensibilité

La prévalence d'une résistance acquise de certaines espèces peut différer selon la zone géographique ainsi que dans le temps. Il est donc recommandé d'obtenir des informations sur la situation locale, particulièrement lors de traitement d'infections graves. Si nécessaire, consulter un expert quand la prévalence locale d'une résistance est telle que l'utilité du médicament est discutable, du moins dans certains types d'infection.

Catégorie

Micro-organismes sensibles

Aérobies à Gram positif :

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus*

Staphylocoques à coagulase négative

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Streptocoques du groupe C

Streptocoques du groupe G

Anaérobies à Gram positif :

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus anaerobius

Espèces du genre Peptostreptococcus

Micro-organismes résistants

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Espèces du genre Neisseria

Enterobacteriaceae

Espèces du genre Pseudomonas

* L’efficacité clinique a été démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.

Bien que le linézolide montre une certaine activité in vitro contre Legionella, Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, les données sont insuffisantes pour démontrer son efficacité clinique.

Résistance

Résistance croisée

Le mécanisme d'action du linézolide est différent de celui des autres classes d’antibiotiques.

Les études in vitro réalisées avec des souches cliniques (y compris staphylocoques résistants à la méticilline, entérocoques résistants à la vancomycine et streptocoques résistants à la pénicilline et à l’érythromycine) indiquent que le linézolide est habituellement actif sur les micro-organismes résistants à une ou plusieurs autres classes d'antimicrobiens.

La résistance au linézolide est associée à des mutations au niveau du 23S rRNA.

Tel que documenté pour d’autres antibiotiques utilisés chez des patients atteints d’infections difficiles à traiter et/ou sur des périodes prolongées, des diminutions émergentes de la sensibilité ont été observées avec le linézolide. Une résistance au linézolide a été rapportée dans les entérocoques, Staphylococcus aureus et les staphylocoques à coagulase négative. Elle a généralement été associée à des durées de traitement prolongées et à la présence de matériel prothétique ou d’abcès non drainés. En présence de souches résistantes aux antibiotiques en milieu hospitalier, les mesures de contrôle des infections doivent être renforcées.

Données issues des études cliniques

Etudes portant sur la population pédiatrique

Au cours d’une étude en ouvert, l’efficacité du linézolide (10 mg/kg toutes les 8 h) a été comparée à celle de la vancomycine (10 à 15 mg/kg toutes les 6 à 24 h) dans le traitement des infections dues à des agents pathogènes à Gram positifs suspectés ou avérés résistants (y compris pneumonie nosocomiale, infections compliquées de la peau et des tissus mous, bactériémie liée au cathéter, bactériémie d’origine inconnue et autres infections), chez des enfants jusqu’à 11 ans. Les taux de guérison clinique dans la population cliniquement évaluable ont été de 89,3 % (134/150) et de 84,5 % (60/71) pour le linézolide et la vancomycine, respectivement (IC à 95 % : -4,9 à 14,6).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le linézolide contient principalement du (s)-linézolide biologiquement actif et métabolisé pour former des métabolites inactifs.

Absorption

Le linézolide est rapidement et largement absorbé après une administration par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 2 heures suivant l’administration. La biodisponibilité orale absolue du linézolide (administration orale et intraveineuse lors d’une étude croisée) est complète (environ 100 %). La prise d’aliments n’a pas d’effet significatif sur l’absorption et l’absorption de la suspension buvable est similaire à celle des comprimés pelliculés.

Les concentrations plasmatiques maximales et minimales C_max et C_min (moyenne et [écart-type]) du linézolide à l’état d’équilibre suite à l’administration intraveineuse de 600 mg deux fois par jour étaient respectivement de 15,1 [2,5] mg/l et 3,68 [2,68] mg/l.

Dans une autre étude, suite à l’administration orale de 600 mg de linézolide deux fois par jour, les C_max et C_min à l’état d’équilibre étaient respectivement de 21,2 [5,8] mg/l et 6,15 [2,94] mg/l. L’état d’équilibre est atteint le deuxième jour suivant l’administration.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est en moyenne de 40 à 50 litres chez l’adulte sain et il correspond approximativement au volume d’eau corporelle total. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 31 % et est indépendante de la concentration.

Les concentrations de linézolide ont été déterminées dans divers liquides après administration répétée chez un nombre limité de sujets volontaires. Le ratio de linézolide dans la salive et la sueur par rapport au plasma était respectivement de 1,2:1,0 et 0,55:1,0. Le ratio dans le liquide de revêtement épithélial et les cellules alvéolaires des poumons était respectivement de 4,5:1,0 et 0,15:1,0, lorsque les mesures sont effectuées à la C_max de l’état d'équilibre.

Lors d’une petite étude sur des patients présentant un shunt ventriculo-péritonéal sans inflammation méningée, le ratio du linézolide dans le liquide céphalo-rachidien par rapport au plasma à la C_max était de 0,7:1,0après administration répétée de linézolide.

Biotransformation

Le linézolide est essentiellement métabolisé par oxydation du noyau morpholine résultant principalement en la formation de deux métabolites inactifs de l’acide carboxylique, en noyau ouvert : l’acide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) et l’hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586). Le métabolite hydroxyéthyle de glycine (PNU-142586) est le métabolite humain prédominant et on pense qu'il est formé par un processus non enzymatique. Le métabolite acide amino-éthoxyacétique (PNU-142300) est moins abondant. D'autres métabolites inactifs mineurs ont également été identifiés.

Elimination

Chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée, le linézolide est principalement excrété à l’état d'équilibre dans les urines sous forme de PNU-142586 (40 %), de PNU-142300 (10 %) et sous forme inchangée (30 %). Pratiquement aucune trace de linézolide sous forme inchangée n’est retrouvée dans les fèces, tandis qu’environ 6 % et 3 % de la dose sont retrouvés respectivement sous forme de PNU-142586 et de PNU-142300. En moyenne, la demi-vie d'élimination du linézolide est de 5 à 7 heures environ.

La clairance non rénale représente environ 65 % de la clairance totale du linézolide. Un faible degré de non-linéarité est observé au niveau de la clairance lors de l'augmentation des doses de linézolide. Cela semble s’expliquer par des clairances rénale et non rénale plus faibles en présence de concentrations en linézolide plus élevées. Cependant, la différence de clairance est faible et n’a pas d’impact sur la demi-vie apparente d'élimination.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après des doses uniques de 600 mg, l’exposition aux deux principaux métabolites du linézolide était 7 à 8 fois supérieure dans le plasma des patients atteints d’insuffisance rénale sévère (c.-à-d. clairance de la créatinine < 30 ml/min). Cependant, aucune augmentation de l’ASC du linézolide n’était observée.

Bien qu'une partie des principaux métabolites du linézolide soit éliminée par hémodialyse, leur concentration plasmatique après des doses uniques de 600 mg restait toutefois considérablement plus élevée après dialyse que celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée.

Chez 24 patients atteints d’insuffisance rénale sévère, dont 21 régulièrement hémodialysés, les concentrations plasmatiques maximales des deux principaux métabolites après plusieurs jours de traitement étaient environ 10 fois supérieures à celles observées chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales du linézolide n'étaient pas modifiées.

La signification clinique de ces observations n'a pas été établie, les données de sécurité actuellement disponibles étant limitées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Des données limitées indiquent que la pharmacocinétique du linézolide du PNU-142300 et du PNU-142586 n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (c.-à-d. classes A ou B de Child-Pugh). La pharmacocinétique du linézolide chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (c.-à-d. classe C de Child-Pugh) n’a pas été évaluée. Cependant, le linézolide étant métabolisé par un processus non enzymatique, il est peu probable qu'une insuffisance hépatique affecte son métabolisme de façon significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique < 18 ans

Les données sur la sécurité et l’efficacité du linézolide chez les enfants et les adolescents (< 18 ans) sont insuffisantes. Par conséquent, l’utilisation du linézolide dans cette population n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2). Des études supplémentaires sont nécessaires afin de déterminer des recommandations posologiques sûres et efficaces. Les études de pharmacocinétique indiquent qu’après administration de doses uniques ou répétées chez des enfants (âgés d’une semaine à 12 ans), la clairance du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) est plus élevée chez les enfants que chez les adultes, mais elle diminue avec l’âge.

Chez des enfants âgés d’une semaine à 12 ans, l’administration quotidienne de 10 mg/kg toutes les 8 heures a généré une exposition approchant celle obtenue chez des adultes avec 600 mg deux fois par jour.

Chez les nouveau-nés âgés d’une semaine au maximum, la clairance systémique du linézolide (en fonction du poids corporel en kg) augmente rapidement au cours de la première semaine de vie. Par conséquent, les nouveau-nés recevant quotidiennement 10 mg/kg toutes les 8 heures présenteront l’exposition systémique la plus importante le premier jour après la naissance. Cependant, aucune accumulation excessive n’est attendue avec ce schéma posologique au cours de la première semaine de vie car la clairance augmente rapidement sur cette période.

Chez des adolescents (de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques du linézolide sont similaires à ceux observés chez les adultes après une dose de 600 mg. Par conséquent, les adolescents recevant quotidiennement 600 mg toutes les 12 heures présenteront une exposition similaire à celle observée chez les adultes recevant la même dose.

Chez les patients pédiatriques présentant un shunt ventriculo-péritonéal et ayant reçu 10 mg/kg de linézolide toutes les 12 heures ou toutes les 8 heures, les concentrations de linézolide dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) observées après administration unique ou multiple de linézolide ont été variables. Les concentrations thérapeutiques n’ont pas été atteintes ni maintenues de manière constante dans le LCR. L’utilisation de linézolide pour le traitement empirique des patients pédiatriques atteints d’infections du système nerveux central est donc déconseillée.

Patients âgés

La pharmacocinétique du linézolide n'est pas modifiée de manière significative chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Femmes

Le volume de distribution de la femme est légèrement inférieur à celui de l'homme et la clairance moyenne est diminuée d'environ 20 % après ajustement sur le poids corporel. Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez la femme. Cela s'explique en partie par les différences de poids corporel. Cependant, étant donné que la demi-vie moyenne du linézolide n’est pas significativement différente chez l’homme et la femme, les concentrations plasmatiques observées chez la femme ne devraient pas être nettement supérieures à celles connues pour être bien tolérées. Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le linézolide diminue la fertilité et les performances de reproduction chez le rat mâle à des niveaux d’exposition approximativement équivalents à ceux de l’homme. Chez les animaux ayant atteint leur maturité sexuelle, ces effets étaient réversibles. Cependant, ces effets n’étaient pas réversibles chez les animaux jeunes traités par linézolide pendant presque toute la période de leur maturation sexuelle.

Chez le rat adulte mâle, une morphologie anormale du sperme au niveau des testicules, ainsi qu’une hypertrophie et une hyperplasie des cellules épithéliales dans les épididymes, ont été observées. Le linézolide semble affecter la maturation des spermatozoïdes chez le rat. Une supplémentation en testostérone n'a pas eu d’impact sur les effets du linézolide sur la fertilité. Aucune hypertrophie de l’épididyme n’a été observée chez le chien traité pendant un mois, bien que des modifications du poids de la prostate, des testicules et des épididymes aient été observées.

Dans les études de reprotoxicité réalisées chez la souris et le rat, aucun effet tératogène n'a été mis en évidence à des niveaux d’exposition respectivement quatre fois supérieurs ou équivalents à ceux rencontrés chez l'homme. Les mêmes concentrations de linézolide ont provoqué une toxicité maternelle chez la souris et ont été associées à une augmentation de l’embryolétalité, y compris perte de la portée complète, une diminution du poids corporel fœtal et une exacerbation de la prédisposition génétique naturelle aux variations sternales dans la souche de souris. Chez le rat, une légère toxicité maternelle a été observée à des niveaux d’exposition inférieurs à ceux attendus en clinique. Une toxicité fœtale légère a été observée. Elle s’est manifestée par une diminution du poids corporel fœtal, une diminution de l’ossification des sternèbres, une réduction de la survie des jeunes rats et des retards modérés de maturation. Après accouplement, ces mêmes jeunes rats ont présenté une augmentation liée à la dose et réversible des pertes avant implantation, avec une diminution parallèle de la fertilité. Chez le lapin, une diminution du poids corporel fœtal est survenue uniquement en présence d’une toxicité maternelle (signes cliniques, diminution de la prise de poids corporel et de la consommation de nourriture) à des niveaux d’exposition faibles de 0,06 fois celle attendue chez l’homme sur la base des ASC. Cette espèce est connue pour sa sensibilité aux effets des antibiotiques.

Le linézolide et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes et les concentrations observées étaient supérieures à celles mesurées dans le plasma maternel.

Le linézolide a entraîné une myélosuppression réversible chez le rat et chez le chien.

Lors de l’administration orale du linézolide pendant 6 mois chez le rat, une dégénérescence axonale minimale à légère, non réversible, du nerf sciatique a été observée à la dose de 80 mg/kg/jour. Une dégénérescence minimale du nerf sciatique a également été observée chez un mâle à cette dose, lors d’une autopsie intermédiaire à trois mois. Une évaluation morphologique sensible des tissus fixés par perfusion a été réalisée afin de rechercher une preuve de dégénérescence du nerf optique. Une dégénérescence minimale à modérée du nerf optique a été observée chez deux rats mâles sur trois après six mois de traitement, mais la relation directe avec le médicament était équivoque en raison de la nature extrême des résultats et de leur distribution asymétrique. La dégénérescence du nerf optique observée était comparable au niveau microscopique à une dégénérescence unilatérale spontanée du nerf optique rapportée chez les rats vieillissants et pourrait être une exacerbation des modifications habituellement observées.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, autres que ceux signalés dans les autres rubriques de ce Résumé des caractéristiques du produit. Aucune étude de carcinogénicité/d’oncogénicité n’a été réalisée, étant donné la courte durée du traitement et l’absence de génotoxicité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Glucose monohydraté, citrate de sodium, acide citrique anhydre, acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH, hydroxyde de sodium pour l'ajustement du pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

Aucun additif ne peut être introduit dans cette solution.

Si le linézolide doit être administré en association avec d'autres médicaments, chacun des médicaments doit être administré séparément, conformément à ses propres modalités d'utilisation. De même, si un même cathéter intraveineux doit être utilisé pour des perfusions successives de plusieurs médicaments, celui-ci doit être rincé, avant et après l’administration du linézolide, avec une solution pour perfusion compatible (voir rubrique 6.6).

LINEZOLIDE PANPHARMA est connu pour être physiquement incompatible avec les composés suivants : amphotéricine B, chlorhydrate de chlorpromazine, diazépam, iséthionate de pentamidine, lactobionate d'érythromycine, phénytoïne sodique et sulfaméthoxazole/triméthoprime. Par ailleurs, il est chimiquement incompatible avec la céftriaxone sodique.

6.3. Durée de conservation

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode d’ouverture exclut tout risque de contamination microbienne. S’il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation après ouverture relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans le conditionnement d'origine (suremballage et carton) avant utilisation, pour le protéger de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Poche pour perfusion à usage unique, prête à l’emploi, exempte de latex, en film multicouches de polyoléfine, munie d’un port de connexion dévissable. La poche est scellée dans un suremballage stratifié. La poche contient 300 ml de solution et est conditionnée dans une boîte.

Boîtes de 1, 10 ou de 25 poches pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage unique seulement.

Retirer le suremballage d’aluminium uniquement au moment de l'utilisation, puis vérifier l'étanchéité en exerçant une pression sur les poches pendant une minute.

En cas de fuites, ne pas utiliser les poches car ces dernières pourraient ne plus être stériles. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation et seules les solutions limpides, exemptes de particules devront être utilisées. Ne pas utiliser les poches en série.

Toute solution inutilisée doit être éliminée. Pas d'exigences particulières pour l'élimination. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ne pas réutiliser de poches partiellement utilisées.

LINEZOLIDE PANPHARMA est compatible avec les solutions suivantes :

· glucose à 5 % (50 mg/ml), solution pour perfusion ;

· chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml), solution pour perfusion ;

· solution injectable de Ringer-lactate (ou de Hartmann).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 065 2 7 : 300 ml de solution en poche. Boîte de 1.