ANSM - Mis à jour le : 29/05/2024

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RIVASTIGMINE VIATRIS 6 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque gélule contient de l'hydrogénotartrate de rivastigmine équivalant à 6 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Gélule composée d'un corps orange, avec une impression « RG 60 » à l'encre blanche et d'une tête rouge-brun avec une impression « G » à l'encre blanche. Contient une poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un soignant peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Posologie

Dose initiale :

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique :

La dose initiale est de 1,5 mg 2 fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg 2 fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg 2 fois par jour, puis à 6 mg 2 fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple, nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit), d'une perte de poids ou d'une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple, tremblements) chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l'on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devra revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien :

La dose efficace est de 3 à 6 mg 2 fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg 2 fois par jour.

Le traitement d'entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu'un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg 2 fois par jour.

Si, après 3 mois de traitement à la dose d'entretien, les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L'arrêt du traitement doit être aussi envisagé lorsqu'il est évident qu'il n'y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec des hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L'effet du traitement n'a pas été étudié au-delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement :

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour. L'ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale ou hépatique :

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d'une augmentation de l'exposition au produit chez ces patients, les recommandations d'ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants.

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été étudiés. Cependant, RIVASTIGMINE VIATRIS, gélule peut être utilisé chez cette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise en place (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de ce médicament dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Mode d’administration

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.

4.3. Contre-indications  

L'utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patients présentant :

· une hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux autres dérivés des carbamates ;

· des antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l'augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinstauré à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l'apparition d'effets indésirables (p. ex., vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité légère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (p. ex., aggravation de l’érythème, œdème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de la rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients et le personnel soignant doivent être informés en conséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels qu’hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés peu de temps après une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d'autres cas, l'administration de la rivastigmine a été interrompue (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose‑dépendants, et peuvent survenir, particulièrement lors de l'instauration du traitement et/ou de l'augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus fréquemment chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d'Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'œsophage (voir rubrique 4.8). De tels événements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

Une prolongation de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme (ECG) peut se produire chez des patients traités avec certains médicaments inhibiteurs de la cholinestérase y compris la rivastigmine. La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant une prolongation du QTc préexistante ou des antécédents familiaux de prolongation du QTc ou un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infarctus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle QT et/ou des torsades de pointes. Un suivi clinique (ECG) peut aussi être requis (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Une surveillance s'impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés à ces pathologies.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d'antécédents d'asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire et des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L'utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d'Alzheimer ou d'une démence associée à la maladie de Parkinson, ou souffrant d'autres types de démences ou d'autres formes de troubles de la mémoire (par exemple, déclin cognitif lié à l'âge) n'a pas été étudiée et, par conséquent, l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l'incidence ou de l'intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d'une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces événements ont conduit à l'arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple, arrêts dus aux tremblements : 1,7 % avec rivastigmine vs 0 % avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, la rivastigmine peut être utilisée chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d'une anesthésie. Le choix des agents anesthésiants doit être effectué avec précaution. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être envisagés si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (p. ex., oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêta-bloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêta-bloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé. Toutefois, des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêta-bloquants. Par conséquent, une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêta-bloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (p. ex., les produits anti-arythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associée à des médicaments favorisant l’apparition de prolongation de l’intervalle QT ou de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, véralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. L’administration de rivastigmine n'a pas d'incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables, bien qu'elle soit susceptible d'inhiber le métabolisme d'autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Aucune donnée clinique concernant des grossesses n'est actuellement disponible. Au cours d'études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clairement définie.

Allaitement

Chez l'animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l'espèce humaine, il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n'a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La maladie d'Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l'utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l'instauration du traitement ou lors de l'augmentation posologique. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de démence traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines de maniement complexe devra être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38 %) et vomissements (23 %), en particulier pendant la phase d'ajustement posologique. Dans les études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables des tableaux 1 et 2 sont par classe de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante :

· très fréquent (≥ 1/10) ;

· fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ;

· peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ;

· rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ;

· très rare (< 1/10 000) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés dans le tableau 1 ci-dessous, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et traités par la rivastigmine.

Tableau 1

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques de la rivastigmine : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).

Le tableau 2 montre les effets indésirables observés chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules de rivastigmine.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Diminution de l’appétit
Fréquent	Déshydratation
Affections psychiatriques
Fréquent	Insomnie
Fréquent	Anxiété
Fréquent	Agitation
Fréquent	Hallucination visuelle
Fréquent	Dépression
Fréquence indéterminée	Agressivité
Affections du système nerveux
Très fréquent	Tremblements
Fréquent	Vertiges
Fréquent	Somnolence
Fréquent	Céphalées
Fréquent	Aggravation d'une maladie de Parkinson
Fréquent	Bradykinésie
Fréquent	Dyskinésie
Fréquent	Hypokinésie
Fréquent Peu fréquent	Rigidité saccadée Dystonie
Affections cardiaques
Fréquent	Bradycardie
Peu fréquent	Fibrillation auriculaire
Peu fréquent	Bloc atrio-ventriculaire
Fréquence indéterminée	Maladie du sinus
Affections vasculaires
Fréquent	Hypertension
Peu fréquent	Hypotension
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Nausées
Très fréquent	Vomissements
Fréquent	Diarrhée
Fréquent	Douleurs abdominales et dyspepsie
Fréquent	Hypersécrétion salivaire
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée	Hépatite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Hyperhydrose
Fréquence indéterminée	Dermatite allergique (disséminée)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Chute
Fréquent	Fatigue et asthénie
Fréquent	Troubles de la marche
Fréquent	Démarche parkinsonienne

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques de la rivastigmine : agitation (fréquent).

Le tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients observés pendant l'étude clinique spécifique, conduite pendant 24 semaines, sur la rivastigmine administrée à des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson avec des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis susceptibles de provenir d'une aggravation des symptômes parkinsoniens chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson	Rivastigmine n (%)	Placebo n (%)
Nombre total de patients étudiés	362 (100)	179 (100)
Nombre total de patients présentant des effets indésirables prédéfinis	99 (27,3)	28 (15,6)
Tremblements	37 (10,2)	7 (3,9)
Chute	21 (5,8)	11 (6,1)
Maladie de Parkinson (aggravation)	12 (3,3)	2 (1,1)
Sialorrhée	5 (1,4)	0
Dyskinésie	5 (1,4)	1 (0,6)
Syndrome parkinsonien	8 (2,2)	1 (0,6)
Hypokinésie	1 (0,3)	0
Mouvements anormaux	1 (0,3)	0
Bradykinésie	9 (2,5)	3 (1,7)
Dystonie	3 (0,8)	1 (0,6)
Troubles de la marche	5 (1,4)	0
Rigidité musculaire	1 (0,3)	0
Trouble de l'équilibre	3 (0,8)	2 (1,1)
Raideurs musculo-squelettiques	3 (0,8)	0
Rigidité	1 (0,3)	0
Dysfonctionnement moteur	1 (0,3)	0

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucune symptomatologie ou aucun symptôme clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées, tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro-intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions et hypersécrétions salivaire.

Dans les cas plus sévères, des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l'administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, des antiémétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l'objet d'un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine comme antidote n'est pas recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03.

Mécanisme d’action

La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d'avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendant de ces voies cholinergiques au cours d’une démence associée à la maladie d’Alzheimer et d’une maladie de Parkinson.

Effets pharmacodynamiques

La rivastigmine interagit avec les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez de jeunes hommes sains, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d'environ 40 % de l'activité de l'acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans l'heure et demie après administration. L'activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d'activité inhibitrice. Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg 2 fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L'inhibition de l'activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints de la maladie d'Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l'inhibition de l'activité de l'AChE.

Efficacité et sécurité clinique

Études cliniques dans la maladie d'Alzheimer

L'efficacité de la rivastigmine a été établie à l'aide de trois outils d'évaluation indépendants et spécifiques chacun d'un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l'ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin, incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne, incluant l'hygiène personnelle, l'autonomie, notamment pour se nourrir, s'habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s'orienter dans différents environnements ainsi que l'implication dans des activités en rapport avec l'argent, etc.).

Les patients étudiés présentaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais pivots multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d'au moins 4 points de l'ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d'au moins 10 % de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessitait une amélioration de 4 points ou plus de l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose quotidienne moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes des résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

	Patients présentant une réponse cliniquement significative (%)
	Analyse en intention de traiter		Analyse LOCF1
Mesure de la réponse	Rivastigmine 6 -12 mg N = 473	Placebo N = 472	Rivastigmine 6 - 12 mg N = 379	Placebo N = 444
Amélioration à l'ADAS-Cog d'au moins 4 points	21 ***	12	25 ***	12
Amélioration de la CIBIC-Plus	29 ***	18	32 ***	19
Amélioration de la PDS d'au moins 10 %	26 ***	17	30 ***	18
Au moins 4 points d'amélioration à l'ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS	10 *	6	12 **	6

*p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.

¹Last Observation Carried Forward (dernières observations reportées).

Études cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L'efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude-pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d'extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L'efficacité a été établie à l'aide de deux échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d'une période de 6 mois de traitement comme le montre le tableau 5 ci-dessous : l'ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives, et la mesure globale, l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), Étude de coopération sur la maladie d'Alzheimer - impression globale de changement par le clinicien.

Tableau 5

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmine	ADAS-Cog Placebo	ADCS-CGIC Rivastigmine	ADCS-CGIC Placebo
Population ITT + RDO	(n = 329)	(n = 161)	(n = 329)	(n = 165)
Moyenne à l'état initial ± ET	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée	2,881		n/a
Valeur p vs placebo	< 0,0011		< 0,0072
Population ITT - LOCF	(n = 287)	(n = 154)	(n = 289)	(n = 158)
Moyenne à l'état initial ± ET	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Différence de traitement ajustée	3,541		n/a
Valeur p vs placebo	< 0,0011		< 0,0012

¹Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

²Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée).

Bien que l'effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l'étude, les données suggéraient qu'un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé dans le sous-groupe de patients atteints d'une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec des hallucinations visuelles (voir tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la maladie de Parkinson	ADAS-Cog Rivastigmine	ADAS-Cog Placebo	ADAS-Cog Rivastigmine	ADAS-Cog Placebo
	Patients sans hallucinations visuelles		Patients sans hallucinations visuelles
Population ITT + RDO	(n = 107)	(n = 60)	(n = 220)	(n = 101)
Moyenne à l'état initial ± ET	25,4 ± 9,9	27,4 ± 10,4	23,1 ± 10,4	22,5 ± 10,1
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Différence de traitement ajustée	4,271		2,091
Valeur p vs placebo	0,0021		0,0151
	Patients avec une démence modérée (MMSE 10-17)		Patients avec une démence légère (MMSE 18-24)
Population ITT + RDO	(n = 87)	(n = 44)	(n = 237)	(n = 115)
Valeur initiale moyenne ± ET	32,6 ± 10,4	33,7 ± 10,3	20,6 ± 7,9	20,7 ± 7,9
Moyenne de l'écart à 24 semaines ± ET	2,6 ± 9,4	-1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	-0,2 ± 7,5
Différence de traitement ajustée	4,731		2,141
Valeur p vs placebo	0,0021		0,0101

¹Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (intention de traiter) ; RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d'une heure environ. En raison de l'interaction de la rivastigmine avec l'enzyme cible, l'augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l'augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est d'environ 36 ± 13 %.

La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (t_max) d'environ 90 minutes, diminue la C_max et augmente l'aire sous la courbe (ASC) d'environ 30 %.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40 %. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine fait l'objet d'une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d'une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10 %).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l'animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n'est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine non métabolisée n'est pas retrouvée dans les urines ; l'excrétion rénale est la voie principale d'élimination des métabolites. Après l'administration de ¹⁴C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90 %) en 24 heures. Moins de 1 % de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23 % chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l'âge.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la C_max de la rivastigmine est augmentée d'environ 60 % et l'ASC est plus que doublée.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la C_max et l'ASC de la rivastigmine sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l'insuffisant rénal sévère, aucune modification de la C_max ou de l'ASC n'a été retrouvée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d'organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l'Homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d'aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 10⁴ fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été plus faible que celle observée chez l'Homme. Rapportée à la surface corporelle, l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l'Homme (12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l'Homme, la dose chez l'animal a été approximativement six fois supérieure.

Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la génération parent ou chez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'œil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Contenu de la gélule :

Cellulose microcristalline, hypromellose, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule :

Oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), gélatine.

Encre d'impression :

Encre blanche :

Gomme laque

Dioxyde de titane (E171)

Propylène glycol (E1520)

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 250 ou 500 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) ou en flacon (PEHD) avec bouchon en polypropylène (PP).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 491 988 1 8 : 10 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 491 989 8 6 : 28 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 491 990 6 8 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 491 991 2 9 : 56 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 491 992 9 7 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 668 5 6 : 90 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 669 1 7 : 112 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 671 6 7 : 250 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 672 2 8 : 500 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 491 993 5 8 : 10 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 491 994 1 9 : 28 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 491 995 8 7 : 30 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 491 996 4 8 : 56 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 491 997 0 9 : 60 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 577 673 9 6 : 90 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 577 674 5 7 : 112 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 577 675 1 8 : 250 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

· 34009 577 676 8 6 : 500 gélules en flacon (PEHD) avec bouchon (PP).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

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