ANSM - Mis à jour le : 24/07/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ZEULIDE 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 22,5 mg d’acétate de leuproréline (équivalent à 21,42 mg de leuproréline sous forme de base libre).

1 mL de suspension reconstituée contient 11,25 mg d’acétate de leuproréline.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée.

Poudre : poudre blanche à blanchâtre.

Solvant : solution limpide, incolore, exempt de particules visibles (pH 5,0 – 7,0).

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ZEULIDE 22,5 mg est indiqué dans le traitement palliatif du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose habituelle recommandée de ZEULIDE est de 22,5 mg présentés en une injection à libération prolongée sur trois mois et administrés en une injection intramusculaire une fois tous les trois mois.

La dose de ZEULIDE 22,5 mg permettant la libération continue d'acétate de leuproréline pendant trois mois est incorporée dans une formulation à effet retard. La poudre lyophilisée doit être reconstituée et administrée en une unique injection intramusculaire tous les 3 mois. L’administration par voie intra-artérielle ou intraveineuse doit être évitée. Le flacon de poudre de microsphères de ZEULIDE 22,5 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par injection intramusculaire. Comme pour tout autre médicament administré par injection, il est nécessaire de changer régulièrement le point d'injection.

Le traitement par ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être interrompu même en cas de rémission ou d’amélioration.

La réponse au traitement par ZEULIDE 22,5 mg doit être contrôlée en mesurant régulièrement les taux sériques de testostérone et d’antigène prostatique spécifique (PSA). Des études cliniques ont montré que les taux de testostérone augmentent pendant les 4 premiers jours de traitement chez la majorité des patients non orchidectomisés. Ils diminuent ensuite atteignant des taux de castration au bout de 3 à 4 semaines. Une fois atteints, ces taux de castration (définis par un taux de testostérone inférieurou égal à 0,5 ng/mL) se maintiennent tout au long du traitement.

Chez les patients ayant une réponse sous-optimale, il est conseillé de confirmer que les taux sériques de testostérone ont atteint ou se maintiennent aux taux de castration. Des augmentations transitoires des taux de phosphatase acide surviennent parfois en début de traitement mais reviennent généralement à des valeurs normales ou proches de la normale dès la 4^e semaine de traitement.

Durée du traitement

ZEULIDE 22,5 mg est administré sous forme d’injections intramusculaires tous les 3 mois.

En règle générale, le traitement du cancer avancé de la prostate avec ZEULIDE 22,5 mg est un traitement à long terme ; le traitement ne doit pas être arrêté en cas de rémission ou d'amélioration.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de ZEULIDE 22,5 mg dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Par conséquent, ZEULIDE 22,5 mg n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents tant que des données de sécurité et d’efficacité ne sont pas disponibles.

Insuffisance rénale / hépatique

La pharmacocinétique de ZEULIDE 22,5 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été déterminée.

Population âgée

Dans l’essai clinique portant sur ZEULIDE 22,5 mg, l’âge moyen des sujets étudiés était de 71,0 ±9,02 ans. Par conséquent, les données figurant sur l’étiquetage concernant la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité de ZEULIDE 22,5 mg se réfèrent à cette population.

Mode d’administration

ZEULIDE 22,5 mg doit être préparé, et administré uniquement par un professionnel de santé ayant pris connaissance des instructions relatives aux étapes de reconstitution et d’administration.

ZEULIDE 22,5 mg doit être administré uniquement par voie intramusculaire. Ne pas administrer par une autre voie. En cas d’administration sous-cutanée accidentelle, le patient doit être étroitement surveillé car aucune donnée n’est disponible concernant l’administration ZEULIDE 22,5 mg par d’autres voies que l’injection intramusculaire. Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, aux analogues de la gonadolibérine (GnRH) ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1. Des cas de réactions anaphylactiques à la GnRH synthétique ou aux analogues agonistes GnRH ont été rapportés dans la littérature médicale.

Orchidectomie antérieure.

ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être utilisé seul chez les patients ayant un cancer de la prostate et présentant des signes de compression de la moelle épinière ou de métastases spinales.

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué chez la femme.

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué dans la population pédiatrique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lors des premières phases du traitement par ZEULIDE 22,5 mg, comme lors des traitements avec d’autres agonistes de la GnRH, une augmentation transitoire des taux de testostérone peut se produire. Dans certains cas, ceci peut être associé à une « poussée » ou à une exacerbation de la croissance tumorale qui se traduit par une aggravation temporaire des symptômes du cancer de la prostate. Ces symptômes se dissipent généralement en poursuivant de traitement (voir rubrique 4.8). La « poussée » peut parfois se manifester par des symptômes systémiques ou neurologiques (par ex. douleurs osseuses, etc.). De plus, des cas d’atrophie testiculaire et de gynécomastie ont été également décrits avec d’autres agonistes de la GnRH.

Le traitement doit être immédiatement interrompu si le patient présente un quelconque signe ou symptôme indiquant une anaphylaxie/une réaction anaphylactique (dyspnée, asthme, rhinite, œdème angioneurotique ou de la glotte, hypotension, urticaire, éruption cutanée, prurit ou pneumonie interstitielle). Les patients doivent être informés avant l’instauration du traitement, qu’en cas d’apparition de l’un des symptômes mentionnés précédemment, ils doivent arrêter le traitement et consulter leur médecin. Les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la leuproréline doivent être étroitement surveillés et ne doivent pas reprendre ZEULIDE 22,5 mg.

Chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline, des cas isolés d’obstruction urétérale (avec ou sans hématurie) et de compression de la moelle épinière ou de lésions métastatiques vertébrales ont été observés, pouvant entraîner une paralysie avec ou sans complications fatales. Les patients risquant de présenter une obstruction urétérale, une compression de la moelle épinière ou des lésions métastatiques vertébrales doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés durant les premières semaines du traitement. Un traitement prophylactique avec des antiandrogènes doit être envisagé pour ces patients.

Des complications urologiques ou neurologiques peuvent survenir, celles-ci doivent être traitées par des mesures spécifiques appropriées.

Il existe un risque accru d’épisode de dépression (pouvant être sévère) chez les patients sous traitement par agonistes de la GnRH, tels que l’acétate de leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et convenablement traités si des symptômes apparaissent.

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. L’ajout d’un antiandrogène au traitement peut réduire la perte osseuse mais augmente le risque d’autres effets indésirables tels que des problèmes de coagulation et des œdèmes. Lorsqu’un antiandrogène est utilisé sur une longue période, il convient d’apporter une attention particulière aux contre-indications et aux précautions associées à son utilisation prolongée. Les patients à risque ou avec des antécédents d’ostéoporose doivent être soigneusement examinés et étroitement surveillés pendant le traitement par acétate de leuproréline (voir rubrique 4.8).

Des cas de dysfonctionnement hépatique et de jaunisse accompagnés d’un taux élevé d’enzymes hépatiques ont été rapportés avec l’utilisation de l’acétate de leuproréline. Par conséquent, une surveillance étroite et les mesures nécessaires doivent être mises en place si nécessaire.

La réponse au traitement par ZEULIDE 22,5 mg doit être surveillée en procédant à des examens cliniques et à l’analyse régulière des taux sériques de testostérone et du PSA.

Certains patients peuvent présenter des changements métaboliques (par ex. intolérance au glucose ou aggravation d’un diabète existant), une hypertension, des changements de poids et des troubles cardiovasculaires. Comme attendu avec ce type de médicament, un développement ou une aggravation du diabète peut survenir et par conséquent, les patients diabétiques peuvent nécessiter d’une surveillance de la glycémie plus fréquente pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg. Les patients à haut risque de présenter des maladies métaboliques ou cardiovasculaires doivent être soigneusement évalués avant de commencer le traitement et les patients correctement surveillés pendant le traitement par privation androgénique. Le traitement par acétate de leuproréline entraîne une suppression du système hypophyso-gonadique. Les résultats des tests diagnostiques des fonctions de la gonadostimuline hypophysaire et des gonades effectués pendant et après le traitement par acétate de leuproréline peuvent être altérés.

Une augmentation du temps de prothrombine a été rapportée chez les patients traités avec de l’acétate de leuproréline. L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles sanguins, une thrombocytopénie ou prenant un traitement anticoagulant.

Des convulsions ont été rapportées suite à l’administration d’acétate de leuproréline. Ces cas ont été observés chez des patients ayant des antécédents de crises de convulsions, d’épilepsie, de troubles cérébrovasculaires, d’anomalies ou de tumeurs du système nerveux central et chez les patients prenant des traitements concomitants ayant été associés aux crises tels que le bupropion et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Des convulsions ont également été rapportées chez des patients en cas d’absence d'une quelconque maladie mentionnée ci-dessus.

L’acétate de leuproréline doit être utilisé avec précaution en cas de maladie cardiovasculaire (y compris l’insuffisance cardiaque congestive), de thromboembolie, d'œdème, de dépression et d’apoplexie hypophysaire.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Une thérapie par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT, de même que chez les patients traités en concomitance avec des substances connues pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport bénéfices-risques, y compris la possibilité de torsades de pointe, avant d’instaurer un traitement par ZEULIDE 22,5 mg.

Hypertension intracrânienne idiopathique

Des cas d’hypertension intracrânienne idiopathique (méningite séreuse) ont été rapportés chez des patients recevant de la leuproréline. Les patients doivent être avertis de la possibilité de signes et symptômes d’hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels et d’acouphènes. En présence d’une hypertension intracrânienne idiopathique, l’interruption du traitement par leuproréline doit être envisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude pharmacocinétique sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec l’acétate de leuproréline. Cependant, l’acétate de leuproréline étant un peptide essentiellement dégradé par les peptidases et non par les enzymes du cytochrome P-450, tel que mentionné dans des études spécifiques, et que la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est d’environ 46%, les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ne devraient pas survenir.

Étant donné qu’une thérapie par privation androgénique peut allonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de ZEULIDE 22,5 mg avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des produits capables d’induire une torsade de pointe, tels que les antiarythmiques de classe IA (ex : quinidine, disopyramide) ou de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), méthadone, moxifloxacine, antipsychotiques, etc. devra être soigneusement évaluée (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

ZEULIDE 22,5 mg n’est pas indiqué chez la femme.

L'injection d’acétate de leuproréline peut avoir des effets néfastes sur le fœtus lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

Par conséquent, un avortement spontané peut se produire si le médicament est administré pendant la grossesse.

Allaitement

ZEULIDE 22,5 mg ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.

Fertilité

Les études sur l'animal ont mis en évidence une reprotoxicité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de ZEULIDE 22,5 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques. L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée par des troubles visuels et des vertiges

4.8. Effets indésirables  

Le profil de sécurité suivant de ZEULIDE 22,5 mg est basé sur les résultats d’un essai clinique de phase III dans lequel des patients atteints d’un cancer de la prostate ont été traités par deux administrations intramusculaires successives de ZEULIDE 22,5 mg à 3 mois d'intervalle, avec un suivi total de 6 mois. La plupart des effets indésirables rapportés liés au traitement sont principalement sujets à l'action pharmacologique spécifique de l'acétate de leuproréline et associés aux traitements de suppression de la testostérone.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés liés à ZEULIDE 22,5 mg incluent des bouffées de chaleur, la fatigue, l’asthéniem l’hyperhidrose les nausées et la doleur osseuse.

Les effets indésirables suivants, rapportés lors d’études cliniques, ont été classés par système d’organes et par ordre décroissant de fréquence (très fréquents : ≥1/10 ; fréquents : ≥1/100 à <1/10 ; peu fréquents : ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rares : ≥ 1/10 000 à < 1/1000 ; très rares : < 1/10 000).

Tableau 1. Nombre et fréquence des effets indésirables pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg.

En termes de gravité, 84,7 % de l’ensemble des effets indésirables liés au traitement étaient légers ou modérés. Les effets indésirables les plus fréquents étaient des bouffées de chaleur (77,3%) ; 57,7% des bouffées de chaleur étaient rapportées comme légères et 17,2% (9 %) comme modérées. Cinq cas de bouffées de chaleur (3,1 %) étaient rapportés comme graves.

Un total de 38 effets indésirables locaux au point d’injection ont été signalés chez 24 patients (14,7 %) au cours de l’étude.

Les effets indésirables locaux suite à l’administration de ZEULIDE 22,5 mg sont ceux généralement rapportés avec d'autres médicaments similaires administrés par injection intramusculaire. La douleur, l'érythème et l'induration au niveau du point d'injection sont les effets indésirables qui ont été rapportés le plus fréquemment. Des effets peu fréquents étaient gêne au niveau du point d'injection, urticaire au point d'injection, chaleur au point d'injection, douleur au niveau d'un point de ponction vasculaire, arthralgie, douleur musculosquelettique et hémorragie au niveau du point d'injection (Tableau 2).

Tableau 2. Fréquence des patients présentant des effets indésirables locaux pendant le traitement par ZEULIDE 22,5 mg

*Les sujets peuvent entrer dans plusieurs catégories.

Ces évènements ont tous été rapportés comme non graves et de sévérité légère ou modérée. Aucun patient n’a arrêté le traitement à cause d’évènements indésirables locaux.

D’autres évènements indésirables ayant été rapportés avec le traitement par acétate de leuproréline incluent : un œdème périphérique, une embolie pulmonaire, des palpitations, une myalgie, une faiblesse musculaire, des frissons, une dyspnée, des vertiges périphériques, une éruption cutanée, l’amnésie, des troubles de la vision et une sensibilité cutanée. L’infarctus d’un adénome hypophysaire existant a rarement été rapporté suite à l’administration des agonistes de la GnRH à action de longue durée et de courte durée. De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés. Des variations de la tolérance au glucose ont été rapportées.

Modifications de la densité osseuse

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant été traités par un agoniste de la GnRH. On peut s'attendre à ce qu'un traitement de longue durée par leuproréline entraîne des signes croissants d'ostéoporose. Se reporter à la rubrique 4.4 pour des informations sur l'augmentation du risque de fracture liée à une ostéoporose.

Exacerbation des signes et symptômes de la maladie

Le traitement par leuproréline peut entraîner une exacerbation des signes et des symptômes de la maladie au cours des premières semaines de traitement. Une aggravation de conditions comme des métastases vertébrales et/ou une obstruction urinaire ou une hématurie peuvent entraîner des troubles neurologiques comme de la faiblesse et/ou une paresthésie des membres inférieurs ou une aggravation des symptômes urinaires (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Il n’y a aucune expérience clinique des effets d’un surdosage significatif de ZEULIDE 22,5 mg ou d’acétate de leuproréline. Lors d’essais cliniques dans lesquels de l’acétate de leuproréline était administré quotidiennement en injection sous-cutanée chez des patients atteints d’un cancer de la prostate, des doses atteignant 20 mg/jour pendant deux ans n’ont causé aucun effet indésirable en dehors de ceux observés avec une dose de 1 mg/jour.

Dans des études menées sur des animaux, des doses allant jusqu’à 500 fois la dose humaine recommandée ont provoqué une dyspnée, une baisse de l’activité et une irritation locale au point d’injection. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé et sera traité de façon symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Traitement endocrinien. Hormones et agents associés. Analogues de la gonadolibérine, code ATC : L02AE02.

Mécanisme d’action

La dénomination chimique de l'acétate de leuproréline est 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-éthylamide.

L’acétate de leuproréline est inactif lorsqu’il est administré par voie orale en raison de sa faible perméabilité membranaire et son inactivation presque complète par les enzymes protéolytiques de l’intestin.

L’acétate de leuproréline possède de puissantes propriétés d’agoniste de la GnRH lorsqu’il est administré sur une courte durée et de manière intermittente ; cependant, lorsqu’il est administré sur une longue durée en continu, les analogues de la GnRH, induisent l’inhibition de la sécrétion de gonadotrophine et la suppression de la stéroïdogenèse testiculaire.

Effets pharmacodynamiques

Lorsqu’il se lie aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, l’acétate de leuproréline induit d’abord une augmentation des concentrations sériques de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), puis entraîne une augmentation significative des taux de testostérone et de dihydrotestostérone. Néanmoins, cinq à huit jours après leur administration, les analogues de la GnRH induisent une désensibilisation du complexe GnRH-récepteur et/ou une régulation négative de l'hypophyse antérieure. Étant donné qu’il y a moins de récepteurs sur la surface des cellules, la stimulation cellulaire diminue et une quantité inférieure de gonadotrophine est synthétisée et sécrétée. Après plusieurs semaines de traitement par l’agoniste de la GnRH, la sécrétion de LH et de FSH finit par être supprimée. Ainsi, les cellules de Leydig des testicules cessent de produire de la testostérone, et la concentration sérique de testostérone diminue jusqu'à atteindre un niveau correspondant au taux de castration (moins de 0,5 ng/mL) environ deux à quatre semaines après le début du traitement.

Efficacité et sécurité cliniques

Lors d’une étude clinique ouverte, multicentrique, à dose multiple portant sur ZEULIDE 22,5 mg, 163 patients atteints d’un cancer de la prostate, ont été recrutés. Les objectifs étaient de déterminer l’efficacité et la sécurité de ZEULIDE 22,5 mg lorsqu’il est administré à des patients qui pourraient se bénéficier d'un traitement par privation androgénique. ZEULIDE 22,5 mg a été administré par voie intramusculaire à raison de deux doses tous les 3 mois.

Les taux de testostérone étaient surveillés pendant 168 jours à divers points de temps. Le programme d'échantillonnage pour le dosage de la testostérone était le suivant : Jours 0 (1 h et 4 h), 2e, 14e, 28e, 56e, 84e avant administration, 84e (1 h et 4 h), 86e, 112e et 168e. Le critère d'efficacité primaire a été défini comme un taux de testostérone ≤ 50 ng/mL et une absence de données manquantes aux 28e, 84e et 168e jour. Pour chaque patient, si le taux de testostérone était supérieur à 0,5 ng/mL ou si les données de taux de testostérone étaient manquantes pour les points de temps essentiels (28e, 84e et 168e jours), le patient a été classé comme échec de traitement, sauf si les données manquantes étaient dues à un événement non lié au médicament de l'étude (par exemple le décès). Spécifiquement, si des données concernant un point de temps (28e, 84e et 168e jours) étaient manquantes à cause d'un événement indésirable lié au médicament ou au traitement de l'étude, le patient a été classé comme échec de traitement.

Après la première injection, le taux moyen de testostérone avait augmenté rapidement par rapport au taux de ligne de base (4,09 ±1,79 ng/mL), pour atteindre un pic (Cmax) de 6,33 ±3,40 ng/mL le deuxième jour. Après le pic, le taux de testostérone diminuait, et 98,8 % (159/161) des patients évaluables ont obtenu une castration médicamenteuse au Jour 28 (définie par un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL). A ce jour, 77,0 % des patients ont atteint le critère plus strict d'un taux de testostérone ≤ 0,2 ng/mL. (Figure 1). Au jour 168, 99,4 % des patients évaluables (150/151) présentaient un taux de testostérone inférieur à 0,5 ng/mL et 90,7 % présentaient un taux ≤ 0,2 ng/mL.

Selon la définition du critère d'évaluation primaire (voir la définition ci-dessus), la proportion des patients maintenant une castration médicamenteuse pendant toute la durée de l'étude était de 98,1 % (158/161).

Figure 1. Taux plasmatique moyen de testostérone (± écart-type) avec 2 administrations IM consécutives de ZEULIDE 22,5 mg à 3 mois d'intervalle

Les résultats d'une analyse de sensibilité effectuée en considérant un unique échappement du taux de testostérone ou les données manquantes comme des échecs ont montré un taux de castration d'environ 92 % ou même supérieur pour chaque point de temps (28e jour, 97,5 % (157/161); 56e jour, 93,2 % (150/161); 84e jour avant administration, 96,9 % (156/161); 84e jour 1 h après administration, 91,9 % (148/161); 84e jour 4 h après administration, 91,9 % (148/161); 86e jour, 93,8 % (151/161); 112e jour, 92,5 % (149/161); 168e jour, 93,2 % (150/161)).

La fréquence des réponses immédiatement après la seconde administration a été de 6,8 % (11/161) et la fréquence des réponses de dépassement du taux de testostérone a été de 6,2 % (10/161). Aucune réponse isolée ná été associée à une augmentation de LH, à des symptômes cliniques ou à l'augmentation de PSA.

Aucun événement indésirable lié au médicament indiquant une augmentation du taux de testostérone (rétention urinaire, compression de la moelle épinière ou exacerbation de la douleur dans osseuse) n'a été rapporté chez les patients présentant un échappement de testostérone.

Les critères d'efficacité secondaires incluaient la détermination des concentrations sériques de LH, de FSH et de PSA. Le 14e jour après la première injection de ZEULIDE 22,5 mg, les concentrations sériques moyennes de LH et de FSH étaient atteint un niveau inférieur à celui des concentrations basales. Les concentrations étaient restées largement en dessous des valeurs de départ du 28e jour jusqu'à la fin de l'étude. Pendant le traitement, les taux sériques moyens de PSA ont graduellement diminué (premier mois) puis sont restés constamment en dessous du taux basal jusqu'à la fin de l'étude. Cependant une variation importante entre les individus en termes de concentrations de PSA a été observée tout au long de l'étude.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après deux injections consécutives de ZEULIDE 22,5 mg, administrées à un intervalle de 3 mois, le taux plasmatique maximal d'acétate de leuproréline observé chez un échantillon de patients avec cancer de la prostate (N=30) était similaire au cours des deux cycles. Après la première administration (Jours 0–84), la Cmax était de 46,79 ± 18,008 ng/mL. Le délai moyen avant Cmax (Tmax) était de 0,07 jours, soit 1,68 h (plage 1,008–4,008 h).

Distribution

Aucune étude de distribution du médicament n’a été réalisée avec ZEULIDE 22,5 mg. Cependant, chez des volontaires sains de sexe masculin, le volume moyen de distribution de l’acétate de leuproréline à l'état d'équilibre après une administration intraveineuse en bolus de 1,0 mg était de

27 L. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques humaines varie entre 43 % et 49 %.

Élimination

Aucune étude de biotransformacion ou d’elimination du médicament n’a été réalisée sur ZEULIDE 22,5 mg. Cependant, suite à l’administration d’acétate de leuproréline chez 3 patients, moins de 5 % de la dose a été récupérée sous forme de substance mère et de métabolite M-I dans l’urine. La leuproréline devrait être métabolisée en peptides inactifs plus petits pouvant être excrétés ou catabolisés ultérieurement. Chez des volontaires de sexe masculin sains, l'administration intraveineuse en bolus de 1 mg d’acétate de leuproréline a entraîné une clairance systémique moyenne de 7,6 L/h, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 3 heures selon un modèle à deux compartiments.

Après l'administration d'acétate de leuproréline à 3 patients, moins de 5 % de la dose était récupérée sous forme de molécule mère et de métabolite M-I dans l'urine.

Populations particulières

Insuffisance rénale/hépatique

La pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et rénale n’a pas été déterminée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement conduites avec l’acétate de leuproréline, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Comme attendu aux vues des propriétés pharmacologiques connues, les études non cliniques ont montré des effets réversibles sur le système de reproduction. Dans les études de toxicité pour la reproduction, l'acétate de leuproréline n’a présenté aucune tératogénicité. Cependant, une embryotoxicité/létalité a été observée chez le lapin.

Des études de cancérogénicité réalisées chez le rat avec l’acétate de leuproréline administré par voie sous-cutanée (0,6 à 4 mg/kg/jour), ont montré une augmentation dose-dépendante des adénomes hypophysaires. De plus, une augmentation significative mais non dose-dépendante des adénomes langeaisiens du pancréas chez la femelle et des adénomes des cellules interstitielles testiculaires chez le mâle a été observée, en regardant l’incidence la plus élevée dans le groupe recevant de faibles doses. L’administration d’acétate de leuproréline a entraîné l’inhibition de la croissance de certaines tumeurs hormonodépendantes (tumeurs prostatiques chez des rats Noble et Dunning et tumeurs mammaires induites par le DMBA chez des rats femelles). Aucun effet semblable n’a été observé dans les études de cancérogénicité réalisées chez la souris. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 22,5 mg.

L'acétate de leuproréline ne s’est pas révélé mutagène lors de tests réalisés in vitro et in vivo. Aucune étude de mutagénicité n’a été réalisée avec ZEULIDE 22,5 mg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Excipients du lyophilisat (flacon) :

Polysorbate 80

Mannitol (E421)

Carmellose sodique (E466)

Citrate de triéthyle

Acide polylactique (PLA)

Excipients du solvant (seringue préremplie) :

Mannitol (E421)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Aucun solvant autre que le solvant stérile fourni pour ZEULIDE 22,5 mg ne peut être utilisé pour la reconstitution de la poudre de ZEULIDE 22,5 mg.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Une fois reconstitué avec le solvant, la suspension doit être administrée immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Le kit d’injection comprend :

o Un (1) flacon en verre de type I contenant 22,5 mg d'acétate de leuproréline sous forme de poudre lyophilisée, scellé à l'aide d'une capsule en élastomère et d'un bouchon en aluminium muni d'un capuchon amovible en plastique

o Une (1) seringue préremplie en verre de type I contenant 2 mL de solvant, munie d’un capuchon en élastomère.

o Un (1) adaptateur en polycarbonate / PEHD incluant une (1) aiguille stérile de calibre 20 gauge.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Mode d'administration

Le flacon de ZEULIDE 22,5 mg doit être reconstitué immédiatement avant l’administration du médicament par injection intramusculaire. Assurez-vous d'employer une technique aseptique.

La solution reconstituée est une suspension d’aspect laiteux, de couleur blanche.

Utilisez le solvant inclus dans le kit du produit. Aucun autre solvant ne peut être utilisé pour la reconstitution de ZEULIDE 22,5 mg.

Ce médicament est destiné à une seule injection. Toute solution restante non utilisée doit être éliminée.

Reconstituer ZEULIDE 22,5 mg conformément aux instructions suivantes. Lisez attentivement avant d'administrer le produit:

1		Retirer complètement la capsule du dessus du flacon pour faire apparaître le bouchon en caoutchouc. Vérifier qu'aucun morceau de la capsule ne reste sur le flacon.
2		Placer le flacon verticalement sur une table. Retirer l'opercule de la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon (MIXJECT). Ne pas retirer l'adaptateur pour flacon de la plaquette. Placer fermement la plaquette contenant l'adaptateur pour flacon sur le dessus du flacon et percer le flacon en position totalement verticale. Appuyer délicatement jusqu'à sentir que l'adaptateur est enclenché.
3		Apposez l’agrippoir ‑blanc sur la seringue jusqu’à ce qu’il s’enclenche. Dévissez le capuchon en caoutchouc de la seringue dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Puis enlevez l’emballage-coque du MIXJECT.
4		Attachez la seringue à l’adaptateur du flacon en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre dans l’ouverture sur le côté de l’adaptateur du flacon. Faire doucement tourner la seringue au maximum pour garantir une connexion étroite.
5		Tout en maintenant la seringue et le flacon bien attachés en position droite, appuyez doucement sur le piston pour transvaser tout le diluant dans le flacon.
6		La seringue toujours raccordée au flacon, secouez doucement le flacon pendant environ une minute jusqu’à obtenir une suspension uniforme d’un blanc laiteux. Pour éviter la séparation de la suspension, procédez aux étapes suivantes sans attendre.
7		Retournez le système MIXJECT de manière à ce que le flacon soit en haut. Saisissez fermement le système MIXJECT par la seringue et tirez doucement sur la tige du piston pour prélever le produit reconstitué dans la seringue. Du produit peut s’agglomérer en paquets sur la paroi du flacon. C’est normal.
8		Détachez l’adaptateur du flacon de l’assemblage MIXJECT-seringue : Saisissez fermement la seringue et tournez le flacon (en tenant le capuchon en plastique de l’adaptateur) dans le sens des aiguilles d’une montre.
9		Tenez la seringue DROITE. De l’autre main, tirez le capuchon de l’aiguille vers le haut. Appuyez sur le piston pour évacuer l’air de la seringue. La seringue contenant le produit est prête pour une administration immédiate.
10		Administrez l’injection intramusculaire en insérant l’aiguille selon un angle de 90 degrés dans la région glutéale. Veillez à ce que la quantité totale du produit soit injectée. Il faut alterner les points d’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3, RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 662 5 3 : poudre en flacon (verre) + 2 mL de solvant en seringue préremplie (verre), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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