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DANTRIUM 25 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 02/12/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

DANTRIUM 25 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Dantrolène sodique.............................................................................................................. 0,025 g

Pour une gélule.

Excipients à effet notoire : Lactose, amidon de blé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

DANTRIUM est indiqué dans le traitement des formes chroniques et sévères de spasticité des muscles squelettiques résultant de troubles tels que les accidents vasculaires cérébraux, les lésions de la moelle épinière, la paralysie cérébrale et la sclérose en plaques chez l’adulte et chez l’enfant de plus de 5 ans pesant 25 kg ou plus.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Pour chaque patient, l’instauration du traitement doit être progressive jusqu’à l’atteinte de la posologie individuelle optimale. Pour chaque patient, il est recommandé de rechercher la posologie minimale offrant une efficacité optimale. Le schéma recommandé d’augmentation des doses est présenté ci-dessous.

Adultes

L’augmentation des doses de DANTRIUM doit respecter le schéma suivant et ne doit pas être plus rapide :

· Semaine 1 : 25 mg une fois par jour

· Semaine 2 : 25 mg deux fois par jour

· Semaine 3 : 50 mg deux fois par jour

· Semaine 4 : 50 mg trois fois par jour

Une fois que la posologie optimale est atteinte, la dose quotidienne totale du patient devra être divisée en 2 à 4 doses individuelles afin d’obtenir des taux plasmatiques aussi uniformes que possible et de minimiser les effets indésirables.

Des doses supérieures à 200 mg ne doivent pas être administrées dans le cadre d'un traitement au long cours avec DANTRIUM. De manière temporaire, la dose peut être augmentée progressivement jusqu'à 400 mg par jour si des situations de tension ou de stress sont prévues chez le patient.

La dose doit être augmentée comme suit :

· Semaine 5 : 75 mg trois fois par jour

· Semaine 6 : 75 mg quatre fois par jour

· Semaine 7 : 100 mg quatre fois par jour

Toutefois, l’administration de doses supérieures à 200 mg par jour ne doit pas dépasser une durée de 2 mois.

Population pédiatrique

Schéma posologique pour les enfants de plus de 5 ans (à partir de 25 kg de masse corporelle).

· Pour chaque patient, il est recommandé de rechercher la posologie minimale offrant une efficacité optimale. Le schéma recommandé d’augmentation des doses est présenté ci-dessous :

· Semaine 1 : 1 gélule de 25 mg une fois par jour

· Semaine 2 : 1 gélule de 25 mg deux fois par jour

· Semaine 3 : 1 gélule de 25 mg trois fois par jour

· Semaine 4 : 2 gélules de 25 mg deux fois par jour

· Semaine 5 : 2 gélules de 25 mg trois fois par jour

· Semaine 6 : 3 gélules de 25 mg trois fois par jour

Pour les enfants pesant 50 kg ou plus, se référer à la posologie pour les adultes.

La dose peut être augmentée progressivement jusqu'à 200 mg par jour.

DANTRIUM est un traitement au long cours.

Si aucune amélioration n’est observée après 6 à 8 semaines, le traitement doit être interrompu.

En raison de l’expérience insuffisante concernant son utilisation et l’évaluation de sa tolérance, DANTRIUM ne peut être utilisé chez les enfants de moins de 5 ans.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Troubles hépatiques.

· Insuffisance respiratoire.

· Insuffisance cardiaque sévère due à une pathologie myocardique.

· Dans les cas où un tonus musculaire anormalement élevé est nécessaire pour permettre une meilleure fonction, une posture droite ou un équilibre pendant le mouvement.

· Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

· Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

DANTRIUM doit être utilisé avec prudence dans les situations suivantes :

En cas de sclérose latérale amyotrophique ou en présence de symptômes de paralysie bulbaire, car la parésie peut être accentuée par DANTRIUM.

Les patients souffrant de maladies cardiaques, en particulier ceux qui présentent des lésions myocardiques et/ou des arythmies cardiaques, doivent faire l'objet d'une surveillance médicale particulière.

Le dantrolène entraîne des lésions hépatiques allant de légères à sévères chez environ 9 patients traités sur 100 000, pour lesquels le taux de mortalité est de 10 à 20 %.

Le risque de lésions hépatiques semble être particulièrement accru à des doses quotidiennes supérieures à 300 mg, lors d'une thérapie prolongée, chez les femmes, chez les patients de plus de 30 ans ou ayant des antécédents de lésions hépatiques et lors de l'utilisation concomitante d'autres médicaments pouvant endommager le foie. Les lésions hépatiques peuvent être létales, en particulier chez les patients âgés. Chez les patients souffrant de sclérose en plaques, le risque de lésions hépatiques graves semble être accru.

Avant le début et pendant le traitement par DANTRIUM, les enzymes hépatiques doivent être surveillées à intervalles réguliers ; en particulier, l'ASAT et l'ALAT qui doivent être dosées fréquemment. Les patients pour lesquels le risque de lésions hépatiques est accru doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite. Si les valeurs sont en dehors de la norme ou si des symptômes de lésions hépatiques apparaissent, DANTRIUM doit être arrêté.

Certaines données montrent que lorsqu'une lésion hépatique survient, des taux élevés de bilirubine sérique sont corrélés à une progression sévère.

Pour réduire le risque de lésions hépatiques, la dose efficace la plus faible possible de DANTRIUM doit être utilisée.

DANTRIUM peut provoquer une photosensibilisation ; par conséquent, les patients doivent se protéger contre une forte exposition au soleil pendant le traitement.

Le traitement doit être arrêté si les patients développent un épanchement pleural ou péricardique ou une pleuropéricardite.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre DANTRIUM.

À des doses supérieures à 200 mg de dantrolène sodique par jour, une augmentation des effets indésirables est attendue.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

La prise concomitante de dépresseurs du système nerveux central (tels que les tranquillisants de type benzodiazépines, les antihistaminiques, les sédatifs)) et la consommation d'alcool doivent être évitées, car les effets indésirables avec DANTRIUM peuvent être accrus (en particulier l'effet dépresseur sur le système nerveux central et la faiblesse musculaire).

Avec l'administration concomitante :

· d’œstrogènes ou d'autres substances potentiellement hépatotoxiques, le risque de lésions hépatiques est accru.

· de myorelaxants non dépolarisants (vécuronium), l’effet de DANTRIUM peut être potentialisé.

· de métoclopramide, le taux et la vitesse d'absorption de DANTRIUM peuvent être augmentés et ainsi conduire à une augmentation de l'effet thérapeutique et des effets indésirables de DANTRIUM.

Chez les patients ayant une prédisposition à l’hyperthermie maligne qui recevaient du dantrolène sodique par voie intraveineuse, il a été observé que la co-administration d'antagonistes du calcium et/ou de bêta-bloquants entraînait une hyperkaliémie et une insuffisance cardiaque.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du dantrolène sodique chez la femme enceinte. Le dantrolène traverse la barrière placentaire et peut induire une hypotonie musculaire, en particulier au niveau de l’utérus. Les études chez l’animal sont insuffisantes sur le plan de la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation pendant la grossesse est contre-indiquée.

Allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant l’allaitement, car sa substance active, le dantrolène, est excrétée dans le lait maternel et des effets indésirables chez le nourrisson allaité ne peuvent être exclus, particulièrement pendant un traitement au long cours avec DANTRIUM. Si le traitement de la mère allaitante avec DANTRIUM est nécessaire, l’allaitement doit être arrêté.

Fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets du dantrolène sur la fertilité chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Administré par voie orale, les effets de DANTRIUM sur le système nerveux central, tels que la somnolence ou la confusion, peuvent altérer la réactivité au point de réduire la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Cela s'applique en particulier au début du traitement, lors de l'augmentation de la dose et en association avec l'alcool ou d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par système classe d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de système d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu fréquent

Lymphome lymphocytaire

Peu fréquent

Lymphome

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent

Anémie aplasique

Peu fréquent

Anémie

Peu fréquent

Leucopénie

Peu fréquent

Thrombopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Peu fréquent

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression

Fréquent

Etat confusionnel

Fréquent

Nervosité

Fréquent

Insomnie

Peu fréquent

Hallucination

Fréquence indéterminée

Désorientation

Affections du système nerveux

Très fréquent

Vertiges

Très fréquent

Somnolence

Fréquent

Céphalées

Fréquent

Troubles de la parole

Fréquent

Convulsions

Peu fréquent

Parésie accrue en cas de sclérose latérale amyotrophique ou en présence de symptômes de paralysie bulbaire

Peu fréquent

Dysgueusie

Fréquence indéterminée

Hypotonie

Affections oculaires

Fréquent

Déficience visuelle

Peu fréquent

Diplopie

Peu fréquent

Larmoiement accru

Affections cardiaques

Fréquent

Péricardite

Peu fréquent

Insuffisance cardiaque

Peu fréquent

Tachycardie

Peu fréquent

Pleuropéricardite

Fréquence indéterminée

Bradycardie

Affections vasculaires

Peu fréquent

Phlébite

Peu fréquent

Fluctuation de la pression artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Dépression respiratoire

Fréquent

Insuffisance respiratoire

Peu fréquent

Dyspnée

Très rare

Sensation de suffocation

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Crampes abdominales

Fréquent

Nausées

Fréquent

Vomissements

Peu fréquent

Constipation (évoluant rarement vers des signes d'obstruction intestinale)

Peu fréquent

Dysphagie

Peu fréquent

Hémorragie gastro-intestinale

Peu fréquent

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

Hypersécrétion salivaire

Fréquence indéterminée

Dyspepsie

Fréquence indéterminée

Sécheresse buccale

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hépatotoxicité/hépatite

Fréquent

Ictère

Fréquent

Cholestase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Éruption cutanée

Fréquent

Dermatite acnéiforme/acné de type éruption cutanée/acné

Peu fréquent

Hyperhidrose

Peu fréquent

Croissance anormale des cheveux

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Réaction de photosensibilité

Très rare

Urticaire

Très rare

Eczéma

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent

Faiblesse musculaire

Peu fréquent

Mal de dos

Peu fréquent

Myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent

Incontinence urinaire

Peu fréquent

Pollakiurie

Peu fréquent

Cristallurie

Peu fréquent

Hématurie

Peu fréquent

Rétention urinaire

Très rare

Troubles de la miction

Fréquence indéterminée

Chromaturie

Fréquence indéterminée

Nycturie

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Dysfonction érectile

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue

Très fréquent

Malaise

Très fréquent

Asthénie

Fréquent

Frissons

Fréquent

Fièvre

Investigations

Fréquent

Tests de la fonction hépatique anormaux

De plus, les effets indésirables spécifiques suivants ont été observés avec l'utilisation de DANTRIUM :

· Apparition de convulsions cérébrales, en particulier chez les enfants atteints de paralysie cérébrale ;

· Pleuropéricardite et épanchement péricardique, (avec éosinophilie associée)

· Épanchement pleural (avec éosinophilie associée),

· Diarrhée (pouvant être sévère et nécessitant l'arrêt temporaire du traitement).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Les symptômes pouvant survenir en cas de surdosage sont les suivants : faiblesse musculaire, hypotonie gênante, troubles visuels (diplopie), troubles de la conscience (léthargie, coma), fatigue, vertiges, vomissements, diarrhée, tachycardie, hypo- ou hypertension, prurit, réactions hépatotoxiques indésirables.

En cas d'intoxication, assurer si possible une vidange gastrique et prévoir des mesures générales d’assistance cardiaque et respiratoire. Administrer des solutés de dilution en perfusion intraveineuse de façon à éviter un risque de cristallurie.

En cas de surdosage avec le dantrolène, l’intérêt de la dialyse n’est pas connu et il n'existe pas d’antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : myorelaxants à action directe, code ATC : M03CA01.

Le dantrolène sodique découple l’excitation nerveuse et la contraction des muscles squelettiques, probablement en interférant avec la libération de calcium au niveau du réticulum sarcoplasmique.

Son action est sélective et n’a pas d’influence sur la transmission neuromusculaire ni aucun effet mesurable sur la membrane excitable.

Aux doses thérapeutiques, les muscles lisses et le myocarde ne sont pas affectés par DANTRIUM.

Les essais in vitro sur l’animal ont indiqué que des effets sur les muscles lisses et le myocarde peuvent survenir à des doses bien supérieures aux doses thérapeutiques ; cependant, les résultats étant contradictoires, aucune conclusion définitive ne peut être faite concernant de tels effets chez l’Homme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

L'absorption gastro-intestinale du dantrolène sodique est d'environ 70 % et conduit à des concentrations plasmatiques dépendantes de la dose. Après l'administration de 25 mg de dantrolène sodique, les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes après 3 à 4 heures et étaient de 0,22 µg/mL. La biodisponibilité absolue était de 83,6 % en moyenne.

Distribution

Le dantrolène est lié de manière réversible à l'albumine plasmatique ; la valeur de la constante de liaison in vitro a été établie à 4,3x10-4M-1. Pour le passage transplacentaire du dantrolène, un facteur de 0,4 a été mesuré.

Biotransformation

Le métabolisme dans le foie se fait par 5-hydroxylation au niveau du cycle hydantoïne, ainsi que par réduction du groupe nitro en groupe amine suivie d’une acétylation.

La substance mère et les métabolites sont principalement excrétés par les voies rénale et biliaire, l'excrétion rénale se produisant à un ratio de 79 % de 5-hydroxy-dantrolène, 17 % d'acétylamino-dantrolène et 1 à 4 % de dantrolène inchangé. Le métabolite 5-hydroxy-dantrolène est pharmacologiquement actif, tandis que l'acétylamino-dantrolène ne présente aucun effet myorelaxant.

Élimination

La clairance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 L/h. La demi-vie biologique moyenne chez l'adulte est de 8,7 heures après une dose par voie orale de 100 mg. Chez les enfants atteints de spasticité chronique, une demi-vie d'élimination de 7,3 heures a été constatée.

La durée et l'intensité de la relaxation des muscles squelettiques chez les patients dépendent des concentrations sanguines en dantrolène sodique.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Toxicité aiguë

Les données non cliniques sur l’administration intraveineuse ne sont pas disponibles. À la suite d’une administration intrapéritonéale, la DL50 est d’environ 800 mg/kg de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 128 mg/kg) et à la suite d’une administration orale, la DL50 est d’environ 3 g/kg chez les rats nouveau-nés (dose équivalente humaine 480 mg/kg). Aucune valeur de DL50 n’a pu être déterminée à la suite d’une administration orale chez des animaux adultes, pour cause de mortalité insuffisante.

Avec une administration intraveineuse subaigüe de dantrolène à des doses allant jusqu’à 20 mg/kg/jour, les seules observations ont été un moindre gain de masse corporelle chez le rat (dose équivalente humaine 3,2 mg/kg) et des modifications hépatiques chez le chien (dose équivalente humaine 10,8 mg/kg).

Toxicité chronique

Lors des études de toxicité chroniques chez le rat, le chien et le singe, l’administration orale de plus de 30 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg et 9,6 mg/kg respectivement) pendant 12 mois a entrainé une réduction de la croissance ou du gain de masse corporelle. Des effets hépatotoxiques et potentiellement une obstruction rénale ont été observés, ceux-ci étaient réversibles.

Mutagénicité

Le dantrolène sodique a produit des résultats positifs au test d’Ames avec S. typhimurium en présence et en l’absence d’activateur hépatique.

Carcinogénicité

Des doses de dantrolène sodique jusqu’à 60 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 9,6 mg/kg) pendant 18 mois ont conduit à une augmentation des néoplasmes hépatiques bénins, une augmentation des lymphangiomes hépatiques et des angiosarcomes hépatiques, et chez les femelles uniquement, une augmentation des tumeurs mammaires.

La pertinence de ces données en lien avec la pratique clinique n’est pas connue.

Toxicité reproductive

Chez les rats adultes mâles et femelles, le dantrolène administré par voie orale jusqu’à 45 mg/kg/jour (dose équivalente humaine 7,3 mg/kg/jour) n’a pas eu d’effets négatifs sur la fertilité ou la capacité générale de reproduction. L’administration de dantrolène à des rates (à 20 mg/kg/jour ou plus ; dose équivalente humaine 3,2 mg/kg/jour) et des lapines (à 45 mg/kg/jour ; dose équivalente humaine 14,5 mg/kg/jour) gravides a entrainé une augmentation de la formation unilatérale ou bilatérale de côtes surnuméraires chez les petits.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Lactose monohydraté, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, érythrosine (E127), oxyde de fer, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver dans les plaquettes, dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

50 gélules sous plaquettes (Polychlorure de vinyle/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

NORGINE B.V.

ANTONIO VIVALDISTRAAT 150

1083HP AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 321 560 0 9 : 50 gélules sous plaquettes (Polychlorure de vinyle/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.


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