ANSM - Mis à jour le : 19/01/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dexaméthasone................................................................................................................. 4,000 mg

Sous forme de phosphate sodique de dexaméthasone

Pour 1 mL de solution.

Excipients à effet notoire : 275 mg de maltitol liquide (E965), 98 mg de sorbitol (E420), 0,2 mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution buvable.

Solution incolore à jaunâtre à l’odeur de menthe.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DEXLIQ est indiqué dans :

· Infections et infestations : Méningite tuberculeuse, conjointement avec un traitement anti-infectieux exclusivement.

· Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) :

o Traitement palliatif des pathologies néoplasiques.

o Prophylaxie et traitement des vomissements induits par les cytostatiques, la chimiothérapie émétisante dans le cadre d’un traitement antiémétique.

o Traitement du myélome multiple symptomatique, de la leucémie aiguë lymphoïde/lymphoblastique, de la maladie de Hodgkin et du lymphome non hodgkinien, en association avec d'autres médicaments.

· Affections hématologiques et du système lymphatique : Purpura thrombopénique idiopathique chez l’adulte.

· Affections du système immunitaire : Traitement initial des affections auto-immunes telles que le lupus érythémateux disséminé.

· Affections endocriniennes : essai diagnostique de l’hyperfonction adrénocorticale (test de freinage à la dexaméthasone).

· Affections du système nerveux : Œdème cérébral (uniquement avec symptômes de pression intracrânienne mis en évidence par tomodensitométrie) causé par une tumeur cérébrale, une intervention neurochirurgicale ou un abcès cérébral.

· Affections vasculaires : Phases actives des vascularites systémiques, comme la périartérite noueuse (il convient de limiter la durée du traitement à deux semaines en cas de sérologie positive concomitante pour l'hépatite B).

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

o Exacerbations aiguës de l’asthme lorsque l’emploi d’un corticostéroïde oral est approprié.

o Croup.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Traitement initial des maladies cutanées étendues, sévères, aiguës, répondant aux glucocorticoïdes, par exemple l’érythrodermie ou le pemphigus vulgaire.

· Affections musculo-squelettiques et systémiques :

o Phase évolutive sévère d’une polyarthrite rhumatoïde active, par exemple formes destructrices évoluant rapidement et/ou manifestations extra-articulaires.

o Évolution systémique sévère d’une arthrite idiopathique juvénile (maladie de Still).

o Myosite.

· Actes médicaux et chirurgicaux : Prévention et traitement des vomissements postopératoires, dans le cadre d’un traitement antiémétique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

Considérations générales :

Il convient d’adapter la posologie en fonction de la réponse individuelle et de la nature de la maladie. Afin de réduire au maximum les effets indésirables, la dose efficace la plus faible possible doit être utilisée (voir rubrique 4.8 « Effets indésirables »).

La posologie initiale varie entre 0,5 mg et 9 mg par jour, en fonction de la maladie traitée. Dans les maladies plus sévères, des doses supérieures à 9 mg peuvent être nécessaires. Il convient de maintenir la posologie initiale ou de l’adapter jusqu’à ce que la réponse du patient soit satisfaisante. L’administration le soir, qui est utile pour atténuer la raideur matinale, et le fractionnement des doses, sont tous deux associés à une meilleure suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. En l’absence de réponse clinique satisfaisante après une période de temps raisonnable, arrêter le traitement par DEXLIQ et administrer un autre traitement.

Si la réponse initiale est favorable, il convient de déterminer la dose d’entretien en réduisant progressivement la dose jusqu’au niveau le plus bas requis pour maintenir une réponse clinique adéquate. Il est préférable que la posologie chronique ne dépasse pas 1,5 mg de DEXLIQ par jour.

L'apparition de signes indiquant la nécessité d’une adaptation posologique doit être surveillée chez les patients. Il peut s'agir de modifications de l'état clinique résultant de rémissions ou d’exacerbations de la maladie, d’une réactivité individuelle au médicament et de l’effet du stress (par exemple, chirurgie, infection, traumatisme). En cas de stress, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie de manière temporaire.

Si le médicament doit être arrêté après plus de quelques jours de traitement, il convient de réduire la dose progressivement.

Les équivalents suivants facilitent le passage à DEXLIQ à partir d'autres glucocorticoïdes :

Milligramme à milligramme, la dexaméthasone est approximativement équivalente à la bêtaméthasone, 4 à 6 fois plus puissante que la méthylprednisolone et la triamcinolone, 6 à 8 fois plus puissante que la prednisone et la prednisolone, 25 à 30 fois plus puissante que l’hydrocortisone et environ 35 fois plus puissante que la cortisone.

Traitement à long terme

Pour le traitement à long terme de plusieurs affections, après le traitement initial, le traitement par glucocorticoïdes doit être modifié, la dexaméthasone étant remplacée par la prednisone/prednisolone afin de réduire la suppression de la fonction du cortex surrénalien.

Affections allergiques autolimitantes aiguës ou exacerbations aiguës de troubles allergiques chroniques :

Le calendrier posologique suivant, combinant un traitement parentéral et oral, est suggéré (les volumes correspondant aux milligrammes de dexaméthasone sont indiqués sur la seringue pour administration orale) :

· Premier jour : Injection de phosphate sodique de dexaméthasone, 4 mg ou 8 mg par voie intramusculaire.

· Deuxième jour : 1 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable deux fois par jour.

· Troisième jour : 1 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable deux fois par jour.

· Quatrième jour : 0,5 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable deux fois par jour.

· Cinquième jour : 0,5 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable deux fois par jour.

· Sixième jour : 0,5 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable.

· Septième jour : 0,5 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable.

· Huitième jour : Réévaluation.

Ce calendrier est conçu pour garantir un traitement adéquat durant les épisodes aigus, tout en réduisant au maximum le risque de surdosage dans les cas chroniques.

Pression intracrânienne élevée :

Le traitement initial est généralement administré par injection. Lorsqu’un traitement d’entretien est requis, DEXLIQ doit être instauré dès que possible. Pour le traitement palliatif des patients présentant des tumeurs cérébrales récidivantes ou inopérables, la posologie d’entretien doit être calculée individuellement. Une posologie de 2 mg deux ou trois fois par jour peut être efficace. Il convient de toujours utiliser la posologie la plus faible nécessaire pour contrôler les symptômes.

Tests de freinage à la dexaméthasone :

· 1. Tests de dépistage du syndrome de Cushing :

2 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable doivent être administrés à 23h00. Des prélèvements sanguins sont ensuite effectués à 8h00 le lendemain matin, afin de doser le cortisol plasmatique.

Si une plus grande exactitude est requise, 0,5 mg de dexaméthasone sous forme de DEXLIQ 4 mg/mL, solution buvable doivent être administrés toutes les 6 heures pendant 48 heures. Le sang doit être prélevé à 8h00 pour le dosage du cortisol plasmatique le troisième matin.

L’excrétion des 17-hydroxycorticostéroïdes sera déterminée sur les urines de 24 heures.

Population pédiatrique

Il convient de limiter la posologie à une dose un jour sur deux, afin de réduire le retard de croissance et la suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Mode d’administration

Voie orale.

Le médicament est fourni avec une seringue graduée de 3 mL pour administration et un adaptateur à pression pour flacon/seringue. Chaque graduation individuelle correspond à 0,5 mg de dexaméthasone.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infection systémique, sauf si un traitement anti-infectieux spécifique est employé.

Infections fongiques systémiques.

Ulcère stomacal ou duodénal.

Infections parasitaires par des vers ronds tropicaux.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Il est possible de réduire au maximum les effets indésirables en utilisant la plus faible dose efficace pendant la période minimale et en administrant la dose quotidienne requise en une seule fois le matin ou, lorsque c’est possible, en une dose matinale un jour sur deux. Un examen fréquent des patients est nécessaire afin de titrer la dose de manière appropriée en fonction de l’activité de la maladie. Lorsqu'une réduction de la posologie est possible, celle-ci doit être progressive (voir rubrique 4.2 « Posologie et mode d'administration »).

Suppression surrénalienne

Une insuffisance adrénocorticale, qui est causée par le traitement par glucocorticoïdes, peut, selon la dose et la durée du traitement, persister pendant de nombreux mois et dans certains cas pendant plus d’un an, après l’arrêt du traitement. L'arrêt des corticostéroïdes après un traitement prolongé doit par conséquent toujours être progressif afin d'éviter une insuffisance surrénalienne aiguë, l'arrêt doit être progressif sur plusieurs semaines ou plusieurs mois en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez les patients ayant reçu des doses supérieures à la dose physiologique de corticostéroïdes systémiques (environ 1 mg de dexaméthasone) pendant plus de 3 semaines, l’arrêt ne doit pas être brutal.

La conduite à tenir pour la réduction posologique dépendra largement de la probabilité de récidive de la maladie due à la réduction de la dose de corticostéroïdes systémiques. Une évaluation clinique de l'activité de la maladie peut être nécessaire durant l’arrêt.

Si la récidive de la maladie est peu probable lors du retrait des corticostéroïdes systémiques, mais en cas d’incertitudes concernant la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), la dose de corticostéroïdes systémiques peut être réduite rapidement aux doses physiologiques. Une fois qu’une dose quotidienne de 1 mg de dexaméthasone est atteinte, la réduction posologique doit être plus lente, afin de permettre la récupération de l’axe HHS.

L’arrêt brutal d’un traitement par corticostéroïdes systémiques d’une durée de trois semaines au maximum est approprié si la récidive de la maladie est considérée comme peu probable.

Il est peu probable que l’arrêt brutal de doses allant jusqu’à 6 mg par jour de dexaméthasone pendant 3 semaines conduise à une suppression cliniquement importante de l'axe HHS chez la majorité des patients.

Dans les groupes de patients suivants, l’arrêt progressif du traitement par corticostéroïdes systémiques doit être envisagé même après des cures de 3 semaines ou moins :

Patients ayant reçu des cures répétées de corticostéroïdes systémiques, en particulier de durée supérieure à 3 semaines.

· Une cure de courte durée a été prescrite dans l’année suivant l’arrêt d’un traitement à long terme (plusieurs mois ou plusieurs années).

· Patients ayant d'autres causes d’insuffisance adrénosurrénalienne que le traitement par corticostéroïdes exogènes.

· Patients recevant des doses de corticostéroïdes systémiques supérieures à 6 mg de dexaméthasone par jour.

· Patients prenant des doses le soir de manière répétée.

Situations nécessitant une attention particulière

Le traitement par DEXLIQ ne doit être mis en œuvre que dans indications les plus sérieuses, et, si nécessaire, un traitement anti-infectieux ciblé supplémentaire doit être administré dans les cas suivants :

· Infections virales actives (herpès, zona, varicelle, kératite herpétique)

· Hépatite chronique active Ag HBs-positive

· Période allant d’environ 8 semaines avant à 2 semaines après l'administration de vaccins vivants

· Mycoses et parasitoses systémiques (par exemple, nématodes)

· Poliomyélite

· Lymphadénite après vaccination BCG

· Infections bactériennes aiguës et chroniques

· Antécédents de tuberculose (risque de réactivation). Utiliser uniquement sous protection tuberculostatique

En outre, le traitement par DEXLIQ ne doit être mis en œuvre qu’en cas d’indications sérieuses et, si nécessaires, un traitement spécifique supplémentaire doit être administré dans les cas suivants :

· Ulcères gastro-intestinaux

· Ostéoporose sévère

· Difficultés à réguler une pression artérielle élevée

· Difficultés à réguler un diabète malin

· Affections psychiatriques (y compris antécédents)

· Glaucome à angle fermé et à angle ouvert

· Ulcérations et lésions cornéennes

· Insuffisance cardiaque sévère

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques graves sont possibles.

Tendinite

Le risque de tendinite et de rupture du tendon est augmenté chez les patients traités de manière concomitante par glucocorticoïdes et fluoroquinolones.

Myasthenia gravis

Un myasthenia gravis préexistant peut présenter une détérioration au début du traitement par dexaméthasone.

Œdème cérébral ou pression intracrânienne élevée

Les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés en cas de blessure à la tête car il est probable qu’ils n’auront aucun bénéfice et pourront même être nocifs.

Perforation intestinale

En raison du risque de perforation intestinale, DEXLIQ ne doit être utilisé qu’en cas d’urgence et dans le cadre d’une surveillance appropriée dans les situations suivantes :

· Rectocolite hémorragique sévère avec menace de perforation

· Diverticulite

· Entéro-anastomose (postopératoire immédiat)

Les signes d’irritation péritonéale après une perforation gastro-intestinale peuvent être absents chez les patients recevant des doses élevées de glucocorticoïdes.

Maladie intercurrente et stress

Lors d’un traitement prolongé, toute maladie intercurrente, traumatisme, stress ou intervention chirurgicale nécessiteront une augmentation temporaire de la posologie ; si les corticostéroïdes ont été arrêtés après un traitement prolongé, il peut être nécessaire de les réintroduire temporairement.

Les patients stressés peuvent nécessiter des doses plus élevées de corticostéroïdes avant, pendant et après la période de situation stressante.

Pendant le traitement par DEXLIQ pour des conditions de stress physique spécifique (traumatisme, chirurgie, accouchement, etc.), une augmentation temporaire de la dose peut être nécessaire. Même en cas d’insuffisance adrénocorticale prolongée après l'arrêt du traitement, l’administration de glucocorticoïdes peut être nécessaire dans les situations physiquement stressantes. Une insuffisance adrénocorticale aiguë induite par le traitement peut être minimisée en réduisant lentement la dose jusqu’au moment planifié pour l’arrêt.

Effets anti-inflammatoires/immunosuppresseurs/Infection

Les corticoïdes peuvent exacerber les infections fongiques systémiques et ne doivent être utilisés qu’en cas de besoin pour contrôler des réactions médicamenteuses dues à l'amphotéricine. Dans certains cas, l’utilisation concomitante d'amphotéricine et d'hydrocortisone a été suivie d’une augmentation de volume du cœur et d’une insuffisance cardiaque.

L’administration de vaccins à virus vivant est contre-indiquée chez les personnes recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes. Si des vaccins viraux ou bactériens inactivés sont administrés à des sujets recevant des doses immunosuppressives de corticostéroïdes, il se peut que la réponse sérique attendue ne soit pas obtenue.

La suppression de la réponse inflammatoire et de la fonction immunitaire augmente la sensibilité aux infections et leur sévérité. Les manifestations cliniques peuvent être atypiques et des infections graves comme la septicémie et la tuberculose peuvent passer inaperçues et atteindre un stade avancé avant d’être diagnostiquées.

Un traitement antimicrobien approprié doit accompagner le traitement par glucocorticoïdes lorsqu’il est nécessaire, par exemple dans la tuberculose et les infections virales et fongiques de l'œil.

Le traitement par DEXLIQ peut masquer les symptômes d’une infection existante ou en développement, rendant le diagnostic plus difficile. Il existe un risque de baisse de la résistance et d'incapacité à localiser l’infection chez les patients sous corticostéroïdes.

La varicelle est particulièrement préoccupante, car cette pathologie normalement mineure peut être fatale chez les patients immunodéprimés. Il est doit être conseillé aux patients (ou aux parents d’enfants) sans antécédents certains de varicelle d'éviter les contacts personnels étroits avec la varicelle ou le zona et, en cas d’exposition, ils doivent consulter un médecin en urgence. Une immunisation passive par immunoglobuline varicelle/zona (VZIG) est nécessaire par les patients non immunisés exposés qui reçoivent des corticostéroïdes systémiques ou les ont utilisés au cours des trois mois précédents ; celle-ci doit être administrée dans les dix jours suivant l’exposition à la varicelle. Si un diagnostic de varicelle est confirmé, la maladie nécessite des soins spécialisés et un traitement en urgence. Les corticostéroïdes ne doivent pas être arrêtés et une augmentation de la dose peut être nécessaire.

La rougeole peut avoir une évolution plus grave et même mortelle chez les patients immunodéprimés. Chez ces patients, enfants ou adultes, une attention particulière est nécessaire afin d'éviter l'exposition à la rougeole. En cas d’exposition, une prophylaxie par un mélange d’immunoglobulines intramusculaires (IG) peut être indiquée. Il doit être conseillé aux patients exposés de consulter un médecin en urgence.

Les corticostéroïdes peuvent activer une amibiase ou une strongyloïdose latentes ou exacerber une maladie active. L'activation d’une maladie latente ou une exacerbation d’infections intercurrentes sont possibles en présence d’agents pathogènes, notamment pour celles causées par Amoeba, Candida, Cryptococcus, Mycobacterium, Nocardia, Pneumocystis ou Toxoplasma. Il est recommandé de les soigner avant de démarrer le traitement par corticostéroïdes, en particulier chez les patients ayant séjourné dans des régions tropicales ou ceux qui présentent une diarrhée inexpliquée.

Un rapport montre que l’utilisation de corticostéroïdes dans le paludisme cérébral est associée à un coma prolongé et une incidence plus élevée des pneumonies et des hémorragies gastro-intestinales, et par conséquent les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés dans le paludisme cérébral.

Réactions psychiatriques

Les patients et/ou soignants doivent être avertis des réactions indésirables psychiatriques potentiellement sévères pouvant survenir avec les stéroïdes systémiques (voir rubrique 4.8). Les symptômes apparaissent généralement dans les jours ou les semaines suivant le début du traitement. Les risques peuvent être supérieurs avec des doses élevées/en cas d’exposition systémique (voir aussi la rubrique 4.5 relatives aux interactions pharmacocinétiques pouvant accroître le risque d’effets secondaires), bien que le niveau de dose ne permette pas de prédire l'apparition, le type, la sévérité ou la durée des réactions. La plupart des réactions s’estompent après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement, bien qu’un traitement spécifique puisse être nécessaire.

Les patients/soignants doivent être encouragés à consulter un médecin en cas de développement de symptômes psychologiques inquiétants, en particulier si une dépression ou des idées suicidaires sont suspectées. Les patients/soignants doivent également être avertis des troubles psychiatriques possibles pouvant survenir pendant ou immédiatement après la réduction de la dose/l’arrêt des stéroïdes systémiques, bien que ces réactions aient rarement été observées.

Une attention particulière est requise en cas d'utilisation de corticostéroïdes systémiques chez des patients présentant des troubles affectifs sévères actuels ou des antécédents de troubles affectifs sévères, chez eux ou leurs proches au premier degré. Cela inclut une dépression ou un trouble maniacodépressif, et une précédente psychose stéroïdienne.

Affections oculaires

L’utilisation prolongée de corticostéroïdes peut entraîner une cataracte sous-capsulaire, un glaucome avec lésions possibles des nerfs optiques, une choriorétinopathie pouvant entraîner une altération de la vision avec perte de vision, et peut accroître l'établissement d’infections oculaires secondaires dues à des champignons ou des virus. Une attention particulière est requise lors du traitement de patients atteints de glaucome (ou ayant des antécédents familiaux de glaucome), ainsi que de patients présentant un herpès oculaire, en raison d’une perforation cornéenne possible.

Troubles électrolytiques

Des doses moyennes et élevées d’hydrocortisone ou de cortisone peuvent provoquer une élévation de la pression artérielle, une rétention de sel et d’eau et une augmentation de l’excrétion de potassium, mais ces effets sont moins probables avec les dérivés de synthèse, sauf en cas d'utilisation à des doses élevées. Une restriction de l'apport alimentaire en sel et une supplémentation potassique peuvent être nécessaires avec le traitement par corticostéroïdes. Tous les corticostéroïdes augmentent l’excrétion du calcium.

Une attention particulière est requise lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale, une hypertension artérielle et une insuffisance cardiaque congestive.

Autres précautions

Un besoin plus élevé en insuline, ou antidiabétiques oraux, doit être pris en compte lors de l'administration de DEXLIQ à des sujets diabétiques.

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire durant le traitement par DEXLIQ, en particulier pendant l'administration de doses élevées et chez les patients ayant des difficultés à réguler une pression artérielle élevée.

En raison du risque de détérioration, les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère doivent faire l’objet d’une surveillance attentive.

Une bradycardie est possible chez les patients traités par des doses élevées de dexaméthasone.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de corticostéroïdes chez des patients ayant récemment été victimes d’un infarctus du myocarde, car une rupture myocardique a été signalée.

Les corticostéroïdes doivent être utilisés avec prudence chez les patients migraineux, car les corticostéroïdes peuvent provoquer une rétention hydrique.

Une crise hypertensive liée à un phéochromocytome, pouvant être fatale, a été décrite après l'administration de corticostéroïdes systémiques. Les corticostéroïdes ne doivent être administrés aux patients présentant un phéochromocytome suspecté ou identifié qu'après une évaluation appropriée du rapport risque/bénéfice.

Des examens médicaux réguliers (incluant un contrôle de la vision tous les trois mois) sont conseillés lors du traitement à long terme par DEXLIQ.

Aux doses élevées, il convient de veiller à un apport suffisant en calcium, de limiter l'apport de sodium et de surveiller les taux sériques de potassium. Selon la durée et la posologie du traitement, une influence négative sur le métabolisme calcique peut être attendue et une prophylaxie de l’ostéoporose est donc recommandée. Cela s’applique avant tout aux facteurs de risque coexistants, comme la disposition familiale, l’âge, la ménopause, un apport insuffisant en protéines et en calcium, un tabagisme important, une consommation excessive d'alcool, ainsi qu’un niveau insuffisant d'activité physique. La prévention consiste en un apport suffisant en calcium et en vitamine D et une augmentation de l’activité physique. Un traitement médical supplémentaire doit être envisagé en cas d'ostéoporose préexistante.

Les risques suivants doivent être envisagés en cas d’interruption ou d'arrêt de l’administration de glucocorticoïdes à long terme :

· Exacerbation ou récidive de la maladie sous-jacente, insuffisance surrénalienne aiguë, syndrome de retrait des corticostéroïdes.

· Certaines maladies virales (varicelle, rougeole) chez les patients traités par glucocorticoïdes peuvent être très sévères.

· Les enfants et les personnes immunodéprimées n’ayant pas eu la varicelle ou la rougeole sont exposés à un risque particulier. En cas de contact avec des personnes infectées par le virus de la varicelle ou de la rougeole durant le traitement par DEXLIQ, un traitement préventif doit être instauré si nécessaire.

Symptômes de retrait

L’arrêt des corticostéroïdes après un traitement prolongé peut engendrer des symptômes de retrait, incluant une fièvre, une myalgie, une arthralgie et un malaise. Cela peut se produire même chez des patients ne présentant pas de signes d’insuffisance surrénalienne.

Nouveau-nés prématurés

Les données disponibles tendent à indiquer des événements indésirables sur le neurodéveloppement à long terme après un traitement précoce (moins de 96 heures) de nourrissons prématurés présentant une pneumopathie chronique à des doses de départ de 0,25 mg/kg deux fois par jour.

Population pédiatrique

Les corticostéroïdes provoquent une inhibition dose-dépendante de la croissance chez les nourrissons, les enfants et les adolescents, pouvant être irréversible. Par conséquent, durant le traitement à long terme par DEXLIQ, l’indication doit être très fortement présente chez les enfants et leur croissance doit être contrôlée régulièrement.

Population âgée

Les effets indésirables des corticostéroïdes systémiques peuvent avoir des conséquences graves, en particulier à un âge avancé, incluant notamment l’ostéoporose, l’hypertension artérielle, l’hypokaliémie, le diabète, la sensibilité aux infections et l’atrophie cutanée. Une surveillance clinique étroite est requise afin d'éviter les réactions engageant le pronostic vital.

Remarque concernant le dopage

L'utilisation de tests de dépistage du dopage lors de la prise de DEXLIQ peut conduire à des résultats positifs.

Avertissements concernant les excipients

Ce médicament contient du maltitol liquide et du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de petites quantités d'éthanol, moins de 100 mg pour 10 mg de dexaméthasone.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets des autres médicaments sur la dexaméthasone

La dexaméthasone est métabolisée via le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). L’administration concomitante de dexaméthasone avec des inducteurs du CYP3A4, comme la phénytoïne, les barbituriques, l’éphédrine, la rifabutine, la carbamazépine et la rifampicine, peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de dexaméthasone et une augmentation de la dose peut être nécessaire. L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 comme le kétoconazole, le ritonavir et l’érythromycine peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de dexaméthasone.

Ces interactions peuvent également interférer avec les tests de freinage à la dexaméthasone, qui doivent par conséquent être interprétés avec prudence durant l’administration de substances influant sur le métabolisme de la dexaméthasone.

Le kétoconazole peut accroître les concentrations plasmatiques de dexaméthasone par inhibition du CYP3A4, mais il peut aussi supprimer la synthèse des corticostéroïdes dans les surrénales et provoquer ainsi une insuffisance surrénalienne à l'arrêt du traitement par corticostéroïdes.

L’éphédrine peut accroître la clairance métabolique des corticostéroïdes, entraînant une diminution des taux plasmatiques. Une augmentation de la dose de corticostéroïdes peut être nécessaire.

Des résultats faussement négatifs du test de freinage à la dexaméthasone ont été signalés chez des patients traités par indométacine.

Antibiotiques : Les antibiotiques de type macrolides ont été associés à une baisse significative de la clairance des corticostéroïdes.

Anticholinestérases : L’utilisation concomitante d’agents anticholinestérase et de corticostéroïdes peut produire une faiblesse sévère chez les patients atteints de myasthenia gravis. Si possible, les agents anticholinestérase doivent être arrêtés au moins 24 heures avant le début du traitement par corticostéroïdes.

Colestyramine : La colestyramine peut diminuer l'absorption de la dexaméthasone.

Estrogènes, y compris contraceptifs oraux : Les estrogènes peuvent diminuer le métabolisme hépatique de certains corticostéroïdes, augmentant ainsi leurs effets.

Aminoglutéthimide : Diminution de l’efficacité de la dexaméthasone, en raison de l'augmentation de son métabolisme. Une adaptation de la posologie de la dexaméthasone peut être nécessaire.

Traitements gastro-intestinaux locaux, antiacides, charbon : Une diminution de l'absorption digestive des glucocorticoïdes a été rapportée avec la prednisolone et la dexaméthasone. Par conséquent, les glucocorticoïdes doivent être pris séparément des traitements gastro-intestinaux locaux, des antiacides ou du charbon, avec un intervalle d’au moins deux heures entre les traitements.

Effets de la dexaméthasone sur les autres médicaments

La dexaméthasone est un inducteur modéré du CYP3A4. L’administration concomitante de dexaméthasone avec des substances métabolisées via le CYP3A4 peut conduire à une augmentation de la clairance et une diminution des concentrations plasmatiques de ces substances.

La clairance rénale des salicylates est augmentée par les corticostéroïdes et par conséquent, la posologie des salicylates doit être réduite lors du retrait des stéroïdes.

Les corticostéroïdes ont une action antagoniste sur les effets souhaités des agents hypoglycémiants (y compris l’insuline), des antihypertenseurs et des diurétiques.

Les effets hypokaliémiques de l'acétazolamide, des diurétiques de l'anse, des diurétiques thiazidiques, de l’injection d'amphotéricine B, des agents de déplétion potassique, des (glucominéralo)corticoïdes, du tétracosactide et de la carbonoxolone sont renforcés. L’hypokaliémie prédispose à l'arythmie cardiaque, en particulier aux « torsades de pointes », et augmente la toxicité des glycosides cardiaques. L’hypokaliémie doit être corrigée avant le début du traitement par corticostéroïdes. En outre, l’utilisation concomitante d'amphotéricine B et d'hydrocortisone a dans certains cas été suivie d’une augmentation de volume du cœur et d’une insuffisance cardiaque.

Médicaments contre les ulcères : La carbénoxolone augmente le risque d’hypokaliémie.

Chloroquine, hydroxychloroquine et méfloquine : Risque accru de myopathies et de cardiomyopathies.

L’administration concomitante d'IEC augmente le risque d'affections hématologiques.

Les corticostéroïdes peuvent avoir un impact sur les effets hypotenseurs des médicaments antihypertenseurs. La dose de traitement antihypertenseur peut nécessiter une adaptation durant le traitement par dexaméthasone.

Le risque de tendinite et de rupture du tendon est augmenté chez les patients traités de manière concomitante par glucocorticoïdes et fluoroquinolones.

Atropine et autres anticholinergiques : Des augmentations de la pression intraoculaires peuvent être notées durant l’administration concomitante avec la dexaméthasone.

Myorelaxants non dépolarisants : l’effet myorelaxant peut durer plus longtemps.

Somatotropine : l’effet de l’hormone de croissance peut être réduit.

Protiréline : Une augmentation réduite de la TSH peut être notée durant l'administration de protiréline.

Le sultopride a été lié à des arythmies ventriculaires, en particulier à des torsades de pointes. Cette association n’est pas recommandée.

Les patients prenant des AINS doivent être surveillés en raison d’une augmentation possible de l’incidence et/ou de la sévérité des ulcères gastriques. L’aspirine doit être utilisée avec prudence conjointement avec les corticostéroïdes dans l’hypoprothrombinémie.

Ciclosporine : Une activité accrue de la ciclosporine et des corticostéroïdes est possible lorsque tous deux sont utilisés conjointement. Des convulsions ont été signalées lors d’une utilisation simultanée.

Thalidomide : Le thalidomide doit être coadministré avec prudence, car une nécrolyse épidermique toxique a été décrite lors d’une utilisation concomitante.

Les corticostéroïdes peuvent également influer sur le test de réduction du nitro-bleu de tétrazolium utilisé pour la recherche des infections bactériennes et entraîner des résultats faussement négatifs.

Vaccins vivants atténués : Risque de maladie systémique fatale

Praziquantel : Diminution des concentrations plasmatiques de praziquantel avec un risque d'échec du traitement, en raison de l'augmentation de son métabolisme hépatique par la dexaméthasone.

Anticoagulants oraux : Impact possible du traitement par corticostéroïdes sur le métabolisme des anticoagulants oraux et sur les facteurs de coagulation. Aux doses élevées ou en cas de durée du traitement supérieure à 10 jours, il existe un risque de saignement spécifique au traitement par corticostéroïdes (muqueuse gastro-intestinale, fragilité vasculaire). Les patients prenant des corticostéroïdes associés à des anticoagulants oraux doivent être étroitement surveillés (investigations biologiques au 8e jour, puis toutes les 2 semaines pendant le traitement et après l'arrêt du traitement).

Insuline, sulfonylurées, metformine : Augmentation de la glycémie avec parfois une cétose diabétique, car les corticostéroïdes altèrent la tolérance aux glucides. Par conséquent, l'autosurveillance sanguine et urinaire par le patient doit être renforcée, en particulier au début du traitement.

Isoniazide : Une diminution des taux plasmatiques d’isoniazide a été associée à la prednisolone. Le mécanisme suggéré est une augmentation du métabolisme hépatique de l’isoniazide et une diminution du métabolisme hépatique des glucocorticoïdes. Les patients prenant de l’isoniazide doivent être étroitement surveillés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La dexaméthasone traverse le placenta. L'administration de corticostéroïdes à des animaux en gestation peut entraîner des anomalies du développement fœtal, incluant une fente palatine, un retard de croissance intra-utérine et des effets sur la croissance et le développement du cerveau. Il n’existe pas de données montrant que les corticostéroïdes augmentent l’incidence des anomalies congénitales, comme la fente labiale/palatine dans l’espèce humaine (voir rubrique 5.3). Le traitement par corticostéroïdes à long terme ou répété durant la grossesse augmente le risque de retard de croissance intra-utérine. Chez les nouveau-nés exposés aux corticostéroïdes au cours de la période prénatale, il existe un risque accru d'insuffisance surrénalienne qui, dans des circonstances normales, subit une régression postnatale spontanée et est rarement significative sur le plan clinique. La dexaméthasone ne doit être prescrite pendant la grossesse, et en particulier au cours du premier trimestre, que si les bénéfices l’emportent sur les risques pour la mère et l’enfant.

Allaitement

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe aucun risque connu pour les nourrissons. Néanmoins, une prudence supplémentaire doit être exercée en ce qui concerne leur indication durant la grossesse. Si l'affection concernée nécessite des doses plus élevées, le traitement doit être arrêté.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur l’influence de la dexaméthasone sur la fertilité animale ou humaine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DEXLIQ n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

L’incidence des effets indésirables anticipés, comme la suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, est corrélée avec l'activité relative de la substance, la dose, l’heure d'administration et la durée du traitement. Durant un traitement à court terme, conformément aux recommandations posologiques et avec une étroite surveillance des patients, le risque d’effets secondaires est faible.

Les effets secondaires habituels du traitement à court terme par dexaméthasone (jours/semaines) incluent une prise de poids, des troubles psychologiques, une intolérance au glucose et une insuffisance adrénocorticale transitoire. Le traitement à long terme par dexaméthasone (mois/années) entraîne généralement une obésité centrale, une fragilité cutanée, une atrophie musculaire, une ostéoporose, un retard de croissance et une insuffisance suprarénale à long terme (voir aussi rubrique 4.4).

* Voir aussi rubrique 4.4

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance adrénocorticale

Une insuffisance adrénocorticale, qui est causée par le traitement par les glucocorticoïdes, peut, selon la dose et la durée du traitement, persister pendant de nombreux mois et dans certains cas pendant plus d’un an, après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Modifications psychologiques

Les modifications psychologiques se manifestent sous diverses formes, la plus fréquente étant l’euphorie. Une dépression, des réactions psychotiques et des tendances suicidaires peuvent aussi apparaître. Ces maladies peuvent être graves. Elles apparaissent généralement dans les jours ou les semaines suivant le début du traitement. Leur apparition est plus probable aux doses élevées. La plupart de ces problèmes disparaissent si la dose est réduite ou le médicament est arrêté (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Infections

Le traitement par dexaméthasone peut masquer les symptômes d’une infection existante ou en développement, rendant le diagnostic plus difficile, et peut conduire à un risque accru d'infection (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Perforation intestinale

Les corticostéroïdes peuvent être associés à un risque accru de perforation du colon dans la rectocolite hémorragique sévère avec menace de perforation, diverticulite et entéro-anastomose (postopératoire immédiate).

Les signes d’irritation péritonéale après une perforation gastro-intestinale peuvent être absents chez les patients recevant des doses élevées de glucocorticoïdes (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Affections cardio-vasculaires

Une bradycardie, une détérioration d’une insuffisance cardiaque sévère et des difficultés à réguler une pression artérielle élevée sont possibles. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de corticostéroïdes chez des patients ayant récemment été victimes d’un infarctus du myocarde, car une rupture myocardique a été signalée (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Population pédiatrique

Les corticostéroïdes causent une inhibition dose-dépendante de la croissance chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescent, car les corticostéroïdes peuvent entraîner une fermeture précoce des épiphyses, pouvant être irréversible (voir rubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Les rapports de toxicité aiguë et/ou de décès après un surdosage des glucocorticoïdes sont rares. Aucun antidote n’est disponible. Le traitement n’est probablement pas indiqué en cas de réactions dues à une intoxication chronique, sauf si le patient présente une pathologie qui le rendrait inhabituellement sensible aux effets néfastes des corticostéroïdes. Dans ce cas, il convient de vider l’estomac et d’instaurer un traitement symptomatique selon les besoins. Les réactions anaphylactiques et d'hypersensibilité peuvent être traitées par adrénaline, ventilation artificielle en pression positive et aminophylline. Le patient doit être maintenu au chaud et au calme. La demi-vie biologique de la dexaméthasone dans le plasma est d’environ 190 minutes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : glucorticoïdes, code ATC : H02A B02.

La dexaméthasone est un glucorticoïde très puissant d'action prolongée ayant des propriétés négligeables de rétention sodique et donc particulièrement adapté à une utilisation chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et une hypertension artérielle. Son activité anti-inflammatoire est 7 fois supérieure à celle de la prednisolone et, comme les autres glucocorticoïdes, la dexaméthasone possède également des propriétés antiallergiques, antipyrétiques et immunosuppressives.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La dexaméthasone est bien absorbée après administration orale ; ses taux plasmatiques pics sont atteints entre 1 et 2 heures après ingestion et les variations interindividuelles sont importantes. Chez des sujets sains, une demi-vie plasmatique de 3 à 6 heures a été observée, tandis que dans les études de patients, elle peut être réduite à moins de 2 heures. La dexaméthasone est liée (à environ 77 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement les albumines. À la différence du cortisol, le pourcentage de liaison protéique de la dexaméthasone reste pratiquement inchangé lors de l’augmentation des concentrations de stéroïdes. Les corticoïdes sont rapidement distribués dans tous les tissus de l’organisme. La dexaméthasone est essentiellement métabolisée dans le foie, mais aussi dans les reins. La dexaméthasone et ses métabolites sont excrétés dans l’urine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études animales, une fente palatine a été observée chez les rats, les souris, les hamsters, les lapins, les chiens et les primates, mais pas chez les chevaux ni les moutons. Dans certains cas, ces divergences étaient combinées à des anomalies du système nerveux central et du cœur. Chez les primates, des effets dans le cerveau ont été observés après exposition. En outre, la croissance intra-utérine peut être retardée. Tous ces effets ont été observés aux doses élevées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Propylène glycol (E1520)

Maltitol liquide (E965)

Arôme menthe (menthe poivrée, menthe verte, menthol et éthanol)

Sorbitol liquide (non cristallisant) (E420)

Citrate de sodium (E331)

Édétate disodique

Sucralose

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

18 mois.

Après première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

À conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de la lumière.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre ambre (type III) contenant 30 mL ou 50 mL de solution buvable, fermée avec un bouchon à vis à l'épreuve des enfants avec système d’inviolabilité, avec revêtement (joint) en LDPE et adaptateur en LDPE.

Chaque flacon est fourni avec une seringue graduée de 3 mL pour administration orale. Le corps et le piston de la seringue sont constitués de LDPE. La seringue est graduée à intervalles de 0,5 mg et jusqu’à 10 mg.

Taille de conditionnement : 30 mL ou 50 mL.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE CTRS

63 RUE DE L’EST

92100 BOULOGNE-BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 334 4 6 : Flacon (verre ambré) de 30 mL avec bouchon de sécurité-enfant et seringue pour administration orale. Boîte de 1.

· 34009 301 334 6 0 : Flacon (verre ambré) de 50 mL avec bouchon de sécurité-enfant et seringue pour administration orale. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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