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MONOXYDE D’AZOTE SOL FRANCE 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 05/11/2020
MONOXYDE D’AZOTE SOL FRANCE 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Azote (N2) ...................................................................................................................... 999,200 ml
Une bouteille de gaz de 2 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 0.40 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°C.
Une bouteille de gaz de 5 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 0.94 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°
Une bouteille de gaz de 10 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 1.9 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°
Une bouteille de gaz de 20 litres remplie jusqu’à 200 bars fournit 3.8 m³ de gaz sous une pression de 1 bar à 15°
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gaz médicinal comprimé pour inhalation.
Gaz incolore et inodore.
4.1. Indications thérapeutiques
Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé est indiqué :
· en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel pour le traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ³ 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ou échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.
· pour le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonaire péri et postopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chez l’adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire de façon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite et l’oxygénation tissulaire.
4.2. Posologie et mode d'administration
Syndrome d’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote. Monoxyde d’azote SOL France, gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d’un spécialiste en néonatologie.
Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être utilisé chez des nouveau-nés ventilés susceptibles de nécessiter une assistance respiratoire pendant plus de 24 heures. Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être utilisé uniquement après optimisation de l’assistance respiratoire. Il ne doit être utilisé qu’après optimisation de l’assistance respiratoire comprenant l’optimisation des réglages pressions/volume courant et du recrutement alvéolaire (utilisation de surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d’expiration).
Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgie cardiaque
Toute prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecin expérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine de la chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services de réanimation et soins intensifs cardio-thoraciques dans lesquels le personnel soignant est formé à l’utilisation d’un système d’administration de monoxyde d’azote. Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être administré uniquement sur prescription d’un anesthésiste ou d’un spécialiste en soins intensifs.
Posologie
Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN)
La dose maximale recommandée de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé est de 20 ppm et cette dose ne doit pas être dépassée. Dès que possible, et dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, la dose sera diminuée à 5 ppm, pour être ajustée en fonction des besoins individuelle et en assurant le maintien d’une oxygénation artérielle suffisante avec cette dose plus faible. Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé sera maintenu à 5 ppm jusqu’à ce que la FiO2 (fraction d’oxygène dans l’air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60 (FiO2 < 0,60).
Le traitement peut être maintenu pendant une durée allant jusqu’à 96 heures ou jusqu’à restauration de la saturation artérielle en oxygène et la possibilité d’envisager une épreuve de sevrage du traitement par le monoxyde d’azote. La durée du traitement est variable, mais généralement inférieure à quatre jours. En cas d’absence de réponse au traitement par le monoxyde d’azote inhalé, voir la rubrique 4.4.
Sevrage
Une épreuve de sevrage de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé sera envisagée dès que la nécessité d’une assistance respiratoire diminue ou après 96 heures de traitement. La dose sera alors réduite à 1 ppm par intervalle de 30 minutes à une heure. Si l’oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm de monoxyde d’azote, la FiO2 sera augmentée de 10 % et l’administration de monoxyde d’azote sera interrompue en surveillant étroitement l’état clinique du nouveau-né et l’oxygenation sanguine. Si celle-ci diminue de plus de 20 %, le traitement par le monoxyde d’azote doit être repris à la dose de 5 ppm et l’arrêt du traitement ne sera réenvisagé qu’après 12 à 24 heures. Si le sevrage du traitement par le monoxyde d’azote n’est pas possible après 4 jours, des investigations complémentaires doivent être réalisées à la recherche d’une pathologie intercurrente.
Hypertension artérielle pulmonaire associée à une chirurgie cardiaque
Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ne doit être utilisé qu’après optimisation des moyens thérapeutiques conventionnels. Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé doit être administré sous surveillance étroite de l’état hémodynamique et de l’oxygénation sanguine du patient.
Nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans
La dose initiale de monioxyde d’azote inhalé préconisée dans cette tranche d’age est de 10 ppm. Si l’effet clinique obtenu n’est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 20 ppm. Il convient d’administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu’à 5 ppm.
Les données cliniques disponibles permettant d’étayer cette dose dans la tranche d’âge de 12 à 17 ans sont limitées.
Adultes
La dose initiale de monoxyde d’azote inhalé préconisée chez l’adulte est de 20 ppm. Si l’effet clinique obtenu n’est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 40 ppm. Il convient d’administrer la dose minimale efficace en essayant, si la pression artérielle pulmonaire et l’oxygénation artérielle systémique le permettent, de diminuer la dose jusqu’à 5 ppm.
Les effets du monoxyde d’azote inhalé sont rapides. La baisse de la pression artérielle pulmonaire et l’amélioration de l’oxygénation sont observées dans les 5 à 20 minutes qui suivent. En cas de réponse insuffisante, la dose peut être augmentée après un minimum de 10 minutes.
L’arrêt du traitement doit être envisagé s’il n’est pas observé d’effet physiologique bénéfique après une durée de traitement de 30 minutes.
Le traitement peut être instauré à tout moment dans la période péri-opératoire pour diminuer la pression vasculaire pulmonaire. Dans les études cliniques, le traitement a été débuté le plus souvent avant l’arrêt de la circulation extracorporelle. Le monoxyde d’azote inhalé a été administré pendant des périodes allant jusqu’à 7 jours en péri-opératoire, mais en pratique, les durées de traitement usuelles sont de 24 à 48 heures.
Sevrage
Les tentatives de sevrage du traitement par le monoxyde d’azote inhalé doivent débuter dès que l’état hémodynamique est stabilisé, et de façon conjointe avec le sevrage de l’assistance respiratoire et des traitements inotropes. L’administration du monoxyde d’azote inhalé doit être arrêtée progressivement par paliers successifs. La dose sera diminuée progressivement jusqu’à la dose de 1 ppm maintenue pendant 30 minutes sous étroite surveillance de la pression systémique et de la pression centrale avant d’arrêter l’administration. Le sevrage doit être tenté toutes les 12 heures au moins lorsque l’état clinique du patient est stable à une faible dose de monoxyde d’azote inhalé.
Un sevrage trop rapide du traitement par monoxyde d’azote inhalé entraîne un risque d’augmentation de la pression artérielle pulmonaire par effet rebond et l’instabilité hémodynamique qui en résulte.
Informations supplémentaires concernant les populations particulières :
Il n’existe aucune information significative permettant d’émettre des recommandations concernant un éventuel ajustement de la dose pour certaines populations particulières telles que les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou les sujets âgés. La prudence est requise dans ces populations.
La sécurité et l’efficacité du monoxyde d’azote en inhalation chez les nouveau-nés prématurés d’âge gestationnel inférieur à 34 semaines n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Voie inhalée.
Le profil de sécurité du monoxyde d’azote est lie aux modalités d’administration. Se conformer aux recommandations d’administration.
Le monoxyde d’azote est administré en inhalation aux patients en ventilation mécanique après dilution dans un mélange oxygène/air au moyen d’un système d’administration de monoxyde d’azote homologué pour utilisation clinique conformément aux normes de la Communauté européenne (marquage CE). Avant le début du traitement par le monoxyde d’azote, vérifier que le réglage du dispositif d’administration correspond à la concentration de la bouteille de gaz utilisée.
L’administration endotrachéale directe sans dilution doit être proscrite en raison du risque de lésions locales de la muqueuse au contact du gaz.
Le système d’administration doit permettre l’inhalation par le patient d’une concentration constante de monoxyde d’azote quelque soit le respirateur utilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entre le monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiter le risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le gaz inspiré (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). Il est ainsi recommandé d’administrer la dilution de monoxyde d’azote dans la portion inspiratoire du circuit de ventilation, au-delà de l’humidificateur.
La concentration en monoxyde d’azote doit mesurée en continu dans la partie inspiratoire du circuit proche du patient. La concentration en dioxyde d’azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site en utilisant un équipement de monitorage étalonné et homologué (marquage CE). (Voir ci-dessous surveillance de la formation de NO2). Pour la sécurité du patient, des seuils d’alarmes appropriés doivent être paramétrés pour MONOXYDE D’AZOTE SOL 800 ppm, gaz médicinal comprimé (± 2 ppm de la dose prescrite), le NO2 (1 ppm) et la FiO2 (± 0,05). En cas de variation inattendue de la concentration en monoxyde d’azote inhalé, le système d’administration doit être vérifié à la recherche d’un éventuel dysfonctionnement et l’analyseur doit être réétalonné.
La pression dans la bouteille de MONOXYDE D’AZOTE SOL 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d’une bouteille vide sans interruption ou modification du traitement. Des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité.
Le traitement par MONOXYDE D’AZOTE MESSER 800 ppm (V/V) gaz médicinal comprimé doit être disponible pour la ventilation manuelle, par exemple en cas d’aspiration, de transport du patient ou de réanimation
En cas de défaillance du système ou de panne d’alimentation électrique, une alimentation par batterie de secours et un système d’administration du monoxyde d’azote de réserve doivent être disponibles. L’alimentation électrique de l’équipement de monitorage doit être indépendante de celle du dispositif d’administration.
Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2)
Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’O2. Le monoxyde d’azote réagit avec l’oxygène pour former du dioxyde d’azote (NO2) en quantités variables, en fonction des concentrations de NO et d’O2. Le dioxyde d’azote est un gaz toxique qui peut provoquer une réaction inflammatoire au niveau des voies respiratoires. Sa formation doit donc être surveillée étroitement.
Immédiatement avant le début du traitement de chaque patient, le système doit être purgé de tout résidu de NO2 en utilisant une procédure adaptée.
La concentration en NO2 doit rester aussi faible que possible et toujours inférieure à 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 est supérieure à 0,5 ppm, le système d’administration doit être vérifié afin de détecter un éventuel dysfonctionnement, l’analyseur de NO2 doit être réétalonné et, si possible, la concentration en monoxyde d’azote inhalé et/ou la FiO2 doivent être diminuées.
Surveillance de la formation de méthémoglobine (MetHb)
Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement de la méthémoglobine et des nitrates. Les nitrates sont principalement excrétés par voie urinaire et la méthémoglobine est réduite par la méthémoglobine réductase.
L’activité de la MetHb réductase des nouveau-nés et nourrissons est inférieure à celle des adultes. Les concentrations sanguines en méthémoglobine doivent être contrôlées chez les nouveau-nés. Le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l’heure qui suit l’instauration du traitement par Monoxyde d’azote SOL France, gaz médicinal comprimé, en utilisant un analyseur qui différencie da façon fiable l’hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux est supérieur à 2,5 %, la dose de monoxyde d’azote inhalé doit être diminuée et l’administration de médicaments réducteurs tels que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu’une augmentation significative du taux de méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial au premier dosage est faible, il est conseillé de répéter le dosage de la méthémoglobine toutes les 12 à 24 heures.
Dans le cadre de la chirurgie cardiaque chez des patients adultes, le taux de méthémoglobine doit être mesuré dans l’heure qui suit le début du traitement par Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé. Si la fraction de méthémoglobine augmente jusqu’à une valeur susceptible de compromettre l’oxygénation adéquate, la dose de monoxyde d’azote inhalé doit être diminuée et l’administration d’un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée.
Limites d’exposition pour le personnel hospitalier
La limite maximale d’exposition (exposition moyenne) du personnel hospitalier au monoxyde d’azote a été fixée par la législation du travail et est de 25 ppm durant une période de 8 heures (30 mg/m3) et la limite correspondante pour le NO2 est de 2 à 3 ppm (4 à 6 mg/m3) dans la majorité des pays européens. Lors de l’extrapolation de ces limites à des unités de soins intensifs au sein desquelles du monoxyde d’azote en inhalation peut être administré durant une période de 24 heures, il est prudent de maintenir la concentration atmosphérique en NO2 au-dessous de 1,5 ppm.
La concentration en NO2 dans l’air ambiant doit être surveillée.
Formation des utilisateurs à l’administration de monoxyde d’azote
Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
Installation et branchement corrects
· Installation de la bouteille de gaz et branchement au circuit de respiration du patient ventilé
Utilisation
· Procédure de contrôle des vérifications à effectuer avant utilisation (série d’actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s’assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de toute trace de NO2)
· Réglage du dispositif pour l’administration du monoxyde d’azote à la concentration adaptée
· Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d’alerte minimaux et maximaux
· Utilisation du système d’administration manuelle de secours
· Procédures pour le remplacement correct des bouteilles de gaz et du système de purge
· Alarmes en cas de défaillance
· Calibration des moniteurs NO, NO2 et O2
· Procédures mensuelles de contrôle des performances du système
Pour les précautions et recommandations concernant le stiockage et la manipulation des bouteilles voir rubrique 6 ci-dessous.
Déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réductase (MetHb réductase) ou en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L’administration de monoxyde d’azote inhalé ne doit pas être interrompue brutalement en raison du risque d’effet rebond à l’origine d’une augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et de la diminution de l’oxygénation artérielle (PaO2). Le sevrage du monoxyde d’azote inhalé doit être effectué avec précaution (Voir rubrique 4 .2.). En cas de transfert de patients traités par monoxyde d’azote inhalé vers un autre centre de soins, les dispositions doivent être prises afin de garantir l’administration continue du monoxyde d’azote pendant le transport.
Réponse clinique absente ou insuffisante
Une certaine proportion des nouveau-nés traités pour hypoxémie réfractaire peuvent ne pas répondre au traitement par monoxyde d’azote. Si l'état clinique se dégrade sans réponse à l'administration de monoxyde d'azote ou si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement, il conviendra d'envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle. L’arrêt du traitement par monoxyde d’azote devra être très progressif (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration). Une dégradation de l’oxygénation et une élévation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n’a pas été observé de réponse clinique à l’administration de monoxyde d’azote.
L’efficacité du monoxyde d’azote inhalé chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique congénitale n’a pas été établie lors des essais cliniques.
Les hypertensions artérielles pulmonaires dues à un hyper-débit pulmonaire ne sont pas une indication au traitement par le monoxyde d’azote inhalé. Arrêt du traitement
Défaillance ventriculaire gauche :
L’administration de monoxyde d’azote inhalé n’est pas recommandée en cas de défaillance ventriculaire gauche. L’administration de monoxyde d’azote inhalé chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche et une pression capillaire pulmonaire (PCP) de base élevée expose au risque accru de développement d’insuffisance cardiaque.
En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l’inhalation de monoxyde d’azote entraine une augmentation du shunt gauche-droit consécutive à l’effet vasodilatateur pulmonaire du monoxyde d’azote au niveau des poumons. L'augmentation du débit sanguin pulmonaire qui en résulte peut entraîner une défaillance ventriculaire gauche chez l'insuffisant cardiaque et le nourrisson. Par conséquent, il est recommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou une échographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote.
Surveillance de l’hémostase
Les études conduites chez l’animal ont montré que le monoxyde d’azote peut interférer sur l’hémostase et induire une augmentation du temps de saignement. Les données disponibles chez l’Homme adulte sont contradictoires. Il n’a pas été observé d’augmentation de la fréquence de complications hémorragiques dans les études randomisées et contrôlées portant sur des nouveau-nés.
Il est recommandé de surveiller régulièrement l’hémostase et le temps de saignement en cas d’administration de monoxyde d’azote inhalé pendant plus de 24 heures chez les patients présentant des anomalies plaquettaires fonctionnelles ou quantitatives, un déficit en certains facteurs de la coagulation ou recevant un traitement anticoagulant.
Formation de méthémoglobine
Une proportion importante du monoxyde d’azote administré en inhalation est absorbée par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et les nitrates. Les taux sanguins méthémoglobine doive,nt doit être surveillés (Voir rubrique 4.2).
Formation de dioxyde d’azote (NO2)
Du dioxyde d’azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d’azote et de l’oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d’azote administrée devra être réduite si la concentration de dioxyde d’azote dépasse 0,5 ppm. (Voir rubrique 4.2.)
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.
Sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d’autres médicaments utilisés pour le traitement de l’insuffisance respiratoire ne peut être exclue.
Oxygène : En présence d’oxygène, le monoxyde d’azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques pour l’épithélium des bronchioles et la membrane alvéolo capillaire. Le dioxyde d’azote (NO2) est le principal composé formé. Il peut provoquer une inflammation et des lésions des voies respiratoires. Des données chez l’animal suggèrent également une sensibilité accrue aux infections respiratoires lors de l’exposition à de faibles concentrations de NO2. La concentration de NO2 doit être inférieure à 0,5 ppm lors de l’administration de monoxyde d’azote à des doses inférieures à 20 ppm. Si au cours du traitement par le monoxyde d’azote, la concentration de NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d’azote doit immédiatement être diminuée (voir rubrique 4.2 « Surveillance de la formation de dioxyde d’azote (NO2) »).
Donneurs de NO : Les composés chimiques dits « donneurs de monoxyde d’azote », tels que notamment le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, peuvent exercer un effet additif en termes de risque de méthémoglobinémie.
Inducteurs de la méthémoglobine : Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté en cas d’administration concomitante de substances méthémoglobinisantes (par exemple nitrites d’alkyles et sulfamides et prilocaïne) et de monoxyde d’azote. Par conséquent, Les produits connus pour entraîner une augmentation du taux de méthémoglobine doivent donc être utilisés avec prudence pendant le traitement par le monoxyde d’azote inhalé. La prilocaïne, qu’elle soit administrée en préparations orales, parentérales ou topiques, peut entrainer une méthémoglobinémie. La prudence est requise en cas d’administration concomitante de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé avec des médicaments contenant de la prilocaïne.
Des effets synergiques ont été rapportés lors de l’administration de vasoconstricteurs (almitrine, phényléphrine), de prostacyclines et d’inhibiteurs de la phosphodiestérase, sans augmentation des effets indésirables.
L’administration de monoxyde d’azote inhalé avec la tolazoline, la dopamine, la dobutamine, des corticosteroides, des surfactants et en ventilation haute fréquence a été bien tolérée sans qu’il ne slit observée d’interaction.
L’utilisation concomitante avec d’autres vasodilatateurs (par exemple le sildénafil) n’a pas fait l’objet d’études approfondies. Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs sur la circulation pulmonaire, la pression artérielle pulmonaire et la fonction ventriculaire droite. La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante du monoxyde d’azote inhalé avec les autres vasodilatateurs agissant sur la GMPc et l’AMPc.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Il n’y a pas de données suffisantes concernant l’utilisation de NO2 chez la femme enceinte.
Les études animales sont insuffisantes (voir rubrique 5.3).
Le risque potentiel en clinique humaine n’est pas connu.
Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Le passage du monoxyde d’azote inhalé dans le lait maternel n’est pas connu. L’excrétion de Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé dans le lait n’a pas été étudiée chez les animaux. L’exposition de la femme au monoxyde d’azote pendant l’allaitement doit être évitée.
Fertilité
Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L’arrêt brutal du traitement par monoxyde d’azote inhalé peut provoquer un effet rebond se manifestant par une augmentation de la pression pulmonaire entrainant une diminution de l’oxygénation sanguine et de la pression artérielle systémique. L’effet rebond est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors de l’utilisation de monoxyde d’azote inhalé. Il peut être observé aussi bien en début qu’en fin de traitement. Dans une étude clinique (NINOS), l’incidence et la sévérité des événements indésirables : hémorragie intracrânienne, hémorragie de grade IV, leucomalacie périventriculaire, infarctus cérébral, convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, hémorragie intra-pulmonaire ou hémorragie gastro-intestinale - étaient similaires entre les différents groupes traités.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont issus de l’étude CINRGI, des données disponibles dans le domaine public et des données de pharmacovigilance depuis la commercialisation (le tableau ci-après reprend les effets indésirables survenus chez au moins 5 % des patients recevant du monoxyde d’azote inhalé dans le cadre de l’étude CINRGI). Les effets indésirables sont cités selon la convention MedDRA en matière de fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
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Classe de systèmes d’organes |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Fréquence indéterminée |
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Affections hématologiques et du système lymphatique |
Thrombocytopénie
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Méthémoglobinémie |
- |
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Affections du système nerveux |
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Céphalée* Vertiges* |
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Affections vasculaires |
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Hypotension |
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Pression artérielle pulmonaire élevée** |
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Hypotension** Bradycardie** |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Atélectasie |
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Hypoxie** Dyspnée* Gêne thoracique * Sécheresse de la gorge* |
* Données de pharmacovigilance, symptômes rapportés depuis la commercialisation chez le personnel soignant exposé accidentellement
**Données de pharmacovigilance, effets liés au sevrage brutal du monoxyde d’azote inhalé et aux erreurs de dosage liées au système d’administration. Un effet rebond rapide se manifestant notamment par une vasoconstriction pulmonaire et une hypoxie est observé après interruption brutale d’un traitement par le monoxyde d’azote inhalé et peut être à l’origine d’un collapsus cardiovasculaire.
Description de certains effets indésirables spécifiques
Le traitement par le monoxyde d’azote inhalé peut entraîner une méthémoglobinémie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Au cours des études cliniques, les concentrations de NO2 supérieure à 3 ppm ou les taux sanguins méthémoglobinémie supérieure à 7 % ont évolué favorablement après la réduction de la dose de monoxyde d’azote inhalé ou l’interruption du traitement.
En cas de persistance d’une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l’interruption du traitement, l’injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l’état clinique du patient.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Autres produits destinés au système respiratoire, code ATC : R07AX01.
Mécanisme d’action
Le monoxyde d’azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l’organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3’,5’-monophosphate cyclique ; ce qui entraîne une vasodilatation. Après inhalataion, le monoxyde induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
Effets pharmacodynamiques
Le monoxyde d’azote inhalé semble augmenter la pression partielle de l’oxygène dans le sang artériel (PaO2) en induisant une dilatation des vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, favorisant ainsi la redistribution du flux sanguin pulmonaire des régions du poumon où le rapport ventilation/perfusion (V/Q) est faible vers les régions présentant un rapport normal.
L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitive, liée à une anomalie congénitale, ou consécutive à une pathologie intercurrente telle que : syndrome d’inhalation de liquide méconial, pneumonie, sepsis, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) ou hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche au travers du canal artériel et du foramen ovale. Chez les nouveau-nés présentant une HTAPPN, le monoxyde d’azote inhalé peut améliorer l’oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité du monoxyde d’azote inhalé a été étudiée chez des nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d’étiologies diverses.
Dans l’essai NINOS, 235 nouveau-nés présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100 % d’O2 avec (n=114) ou sans (n=121) monoxyde d’azote. Pour la plupart, la dose initiale était de 20 ppm suivie d’une diminution progressive dès que possible. La durée médiane d’exposition était de 40 heures. L’objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d’azote inhalé réduirait l’incidence des décès et/ou le recours à l’oxygénation extracorporelle (ECMO). Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d’azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l’ECMO (critère de jugement principal défini a priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d’azote (46 % contre 64 %, p=0,006). Les données disponibles suggèrent l’absence de bénéfice supplémentaire avec la dose plus élevée de monoxyde d’azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi des enfants entre 18 et 24 mois révèlent des résultats similaires parmi les deux groupes en termes d’évaluation mentale, motrice, auditive et neurologique.
Dans l’essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes pour recevoir du monoxyde d’azote inhalé (n=97) ou de l’azote (placebo, n=89). La dose initiale était de 20 ppm, diminuée ensuite à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d’exposition était de 44 heures. Le critère d’évaluation principal défini a priori, était le recours à l’oxygénation extracorporelle (ECMO). Le nombre de nouveau-nés ayant nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle était significativement plus faible dans le groupe monoxyde d’azote inhalé que dans le groupe témoin (31 % contre 57 %, p<0,001). Une amélioration significative de l’oxygénation, évaluée par la PaO2, l’index d’oxygénation (IO) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe monoxyde d’azote inhalé (p<0,001 pour tous ces critères). Sur les 97 patients traités par le monoxyde d’azote inhalé, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %) en raison d’un taux de méthémoglobine supérieur à 4 %. La fréquence et le nombre des événements indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l’étude.
Chez les patients subissant une intervention de chirurgie cardiaque, une augmentation de la pression artérielle pulmonaire due à la vasoconstriction pulmonaire est fréquemment observée. Il a été démontré que le monoxyde d’azote inhalé réduisait de manière sélective la résistance vasculaire pulmonaire et la pression artérielle pulmonaire élevée ; ce qui peut augmenter la fraction d’éjection ventriculaire droite. Ces effets entraînent à leur tour une amélioration de la circulation sanguine et de l’oxygénation dans la circulation pulmonaire.
Dans l’essai INOT27, 795 nouveau-nés prématurés (d’âge gestationnel < 29 semaines) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes pour recevoir du monoxyde d’azote inhalé (n=395) à une dose de 5 ppm ou de l’azote (placebo ; n=400) dès les premières 24 heures de la vie et poursuivi pendant une durée allant d’au moins 7 jours jusqu’à 21 jours. Le résultat principal sur le critère d’efficacité combiné de décès ou dysplasie broncho-pulmonaires (DBP) à l’âge gestationnel de 36 semaines n’était pas significativement différent entre les groupes, même après ajustement sur l’âge gestationnel (p = 0,40) ou le poids de naissance (p = 0,41). La survenue d’hémorragie intraventriculaire était de 114 cas (28,9 %) parmi les nouveau-nés traités par NOi comparé à 91 cas (22,9 %) parmi les nouveau-nés du groupe témoin. Le nombre total de décès à la 36ème semaine était légèrement plus élevé dans le groupe NOi : 53/395 (13,4 %) comparé au groupe témoin 42/397 (10,6 %). L’étude INOT25, visant à évaluer les effets du monoxyde d’azote chez des nouveau nés prématurés hypoxiques, n’a pas montré d’amélioration des nouveau-nés vivants et ne présentant pas de DBP. Aucune différence dans l’incidence d’hémorragie intraventriculaire ou de décès n’a cependant été observée dans cette étude. . L’étude BALLR1, visant également à évaluer les effets du monoxyde d’azote chez des nouveau nés prématurés, mais en instaurant le traitement à l’âge de 7 jours et à une dose de 20 ppm, a montré une augmentation significative du nombre de nouveau nés vivants ne présentant pas de DBP à l’âge gestationnel de 36 semaines (121 [45 %] comparé à 95 [35,4 %] ; p < 0,028). Il n’a pas été observé d’augmentation des effets indésirables dans cette étude.
Le monoxyde d’azote réagit chimiquement avec l’oxygène pour former du dioxyde d’azote.
Le monoxyde d’azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d’azote réagit avec l’anion superoxyde (O2-), pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d’entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d’oxydoréduction. De plus, le monoxyde d’azote possède une affinité pour les métalloprotéines et il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d’azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d’azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu’il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies respiratoires.
L’Agence européenne du médicament (EMA) a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec du NOi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique des sujets atteints d’hypertension artérielle pulmonaire persistante et d’autres maladies cardiaques pulmonaires (voir la rubrique 4.2 pour des recommandations concernant l’utilisation pédiatrique).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La pharmacocinétique du monoxyde d’azote a été étudiée chez l’adulte. Après inhalation, le monoxyde d’azote est absorbé par voie systémique. La majeure partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se lie à l’hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et 100 %. A ce niveau de saturation en oxygène, le monoxyde d’azote se combine principalement à l’oxyhémoglobine pour former la méthémoglobine et des nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d’azote peut se lier à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d’azote et en méthémoglobine au contact de l’oxygène. Dans le poumon, le monoxyde d’azote peut réagir avec l’oxygène et l’eau pour former respectivement du dioxyde d’azote et des nitrites, qui réagissent avec l’oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les produits de dégradations du monoxyde d’azote retrouvés dans la circulation systémique sont de la méthémoglobine et des nitrates.
Biotransformation et Élimination
Le devenir de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d’exposition au monoxyde d’azote chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d’exposition au monoxyde d’azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes NOi 5 ppm et 20 ppm, mais ont atteints environ 5 % dans le groupe NOi 80 ppm. Des taux sanguins de méthémoglobine > 7 % ont été atteints uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des sujets. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (médiane : 8 heures) chez ces 13 patients, et la valeur n’a pas excédé 7 % pendant 40 heures chez un patient.
Les nitrates ont été identifiés comme le métabolite principal du monoxyde d’azote excrété dans l’urine, représentant plus de 70 % de la dose de monoxyde d’azote inhalée. Les nitrates sont éliminés du plasma par les reins à une vitesse proche du débit de filtration glomérulaire.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les études de toxicité après administration répétée de NO ont montré des anomalies fonctionnelles pulmonaires associées à une méthémoglobinémie qui constitue un marqueur biologique de toxicité pour le NO. Par ailleurs, l’inhalation de 10 ppm de NO, 2 heures par jour, 5 jours sur 7, pendant 5 à 30 semaines est responsable de l’apparition de lésions d’emphysème chez la souris.
Aucune mortalité n’a été rapportée chez des souris après une exposition de 10 ppm durant 6,5 mois ou 2,4 ppm durant toute leur vie.
La dose sans effets nocifs (NOAEL) chez le rat après exposition de 6 heures par jour pendant une période de 27 jours (du 2ème jour après la naissance jusqu’à l’arrêt) a été de 100 ppm. Dans cette étude, l’exposition de rats nouveau-nés/jeunes et adultes à 100 ppm de NO n’a pas démontré de toxicité sur le développement postnatal ni sur les performances de reproduction.
Il n’a pas été mené d’étude des fonctions de reproduction.
Un effet mutagène a été retrouvé avec certains tests in vitro mais pas d’effets clastogéniques in vivo.
Les propriétés mutagènes de ce gaz, semblent liées en partie aux peroxynitrites et à la désamination oxydative de l’acide désoxyribonucléique causée par le monoxyde d’azote sur la cellule cible.
Une faible incidence d’adénocarcinomes utérins observés chez les rats après une exposition quotidienne à la dose indiquée chez l’homme pendant deux ans, a été envisagée comme pouvant être liée au traitement.
Les matériaux suivants ne doivent pas être utilisés ni être présents dans aucun des équipements ou dispositifs utilisés pour l’administration de monoxyde d’azote : caoutchouc butylique, polyamide et polyuréthane.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre -10 et +50°C.
Toutes les réglementations relatives à la manipulation des récipients sous pression doivent être respectées.
Les bouteilles de gaz doivent être entreposées à l’intérieur dans des locaux bien ventilés ou à l’extérieur dans des abris ventilés, à l’abri de la pluie et du soleil direct.
Les bouteilles de gaz doivent être protégées de tout risque de choc ou de chute, des matériaux oxydants ou inflammables, de l’humidité, des sources de chaleur ou d’ignition.
Stockage dans le service de pharmacie
Les bouteilles de gaz doivent être conservées dans un local aéré bien ventilé, propre et fermé à clé, réservé au stockage des gaz à usage médical, où un emplacement séparé doit être réservé spécifiquement au stockage des bouteilles de monoxyde d’azote.
Stockage dans le service médical
Les bouteilles de gaz doivent être installées dans un local disposant d’un équipement approprié permettant de les entreposer en position verticale.
Transport des bouteilles de gaz
Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l’aide de matériel approprié afin de les protéger des risques de chocs et de chutes.
Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par le monoxyde d’azote les bouteilles de gaz doivent être séparées et arrimées solidement de manière à les maintenir en position verticale et d’éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention toute particulière doit également être portée à la fixation du manodétendeur afin d’éviter les risques de ruptures ou dysfonctionnements accidentelles.
Ne pas utiliser Monoxyde d’azote SOL France 800 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette de la bouteille de gaz.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Bouteilles de gaz d’une capacité de 2l, 5l, 10l et 20l.
Les bouteilles en alliage d’aluminium ont un corps peint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise.
Elles sont équipées d’un robinet à pression résiduelle en acier inoxydable, munies d’un raccord de sortie spécifique.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout l’équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d’azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Concernant le risque de corrosion, le système d’administration peut être divisé en deux zones : 1) du robinet de la bouteille de gaz à l’humidificateur (gaz sec) et 2) de l’humidificateur à l’orifice de ventilation (gaz humide susceptible de contenir du NO2). Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, le dioxyde d’azote en présence d’humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l’acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d’administration de monoxyde d’azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été largement utilisés avec du monoxyde d’azote pur et avec d’autres gaz corrosifs. Ils sont considérés comme suffisamment inertes pour que des études spécifiques ne soient pas requises.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation de MONOXYDE D’AZOTE SOL 800 ppm, gaz médicinal comprimé :
· vérifier le bon état du matériel avant utilisation
· fixer solidement les bouteilles de gaz dans le support à l’aide de chaînes ou de crochet afin d’éviter toute chute accidentelle
· ne pas utiliser si la pression à l’intérieur de la bouteille est inférieure à 20 bars
· ne jamais ouvrir brutalement un robinet, ouvrir le robinet lentement
· ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n’est pas protégé par un capuchon
· Utiliser un raccord spécifique de type ISO 5145 (2004) : n° 29 spécial pour NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30x2 15,2-20,8 DR
· avant chaque usage, purger à 3 reprises le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d’azote
· ne pas tenter de réparer un robinet défectueux
· ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint et endommager le dispositif d’administration
· les robinets des bouteilles de gaz ou de tout équipement annexe ne doivent jamais être lubrifiés et doivent toujours être exempts d’huiles et de graisse ;
· évacuer le gaz expiré à l’extérieur (éviter les endroits où il risque de s’accumuler). Avant usage, s’assurer que le local dispose d’un système de ventilation approprié pour évacuer les gaz en cas d’accident ou de fuite accidentelle.
· comme le monoxyde d’azote est incolore et inodore, il est recommandé d’utiliser un système de détection dans tous les locaux où il est susceptible d’être utilisé ou entreposé.
· il est interdit de fumer ou d’utiliser des sources d’inflammation dans le local où sont stockées les bouteilles de gaz ou près des orifices de ventilation
· après utilisation, fermer le robinet de la bouteille de gaz sans forcer et libérer la pression résiduelle dans le manodétendeur
· veiller que le robinet soit toujours bien fermé lorsque la bouteille n’est pas utilisée.
· Limites d’exposition pour le personnel hospitalier (voir la rubrique 4.2 : Posologie et voie d’administration)
Transport des bouteilles de gaz
Les bouteilles de gaz doivent être transportées à l’aide de matériel approprié afin de les protéger des risques de chocs et de chutes.
Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par le monoxyde d’azote les bouteilles de gaz doivent être séparées et arrimées solidement de manière à les maintenir en position verticale et d’éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention toute particulière doit également être portée à la fixation du manodétendeur afin d’éviter les risques de ruptures ou dysfonctionnements accidentelles.
Instruction pour l’élimination de la bouteille
Lorsque la bouteille de gaz est vide, ne pas la jeter. Les bouteilles de gaz vides seront collectées par le fournisseur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
8 rue du compas
ZI des Béthunes
95310 Saint Ouen l’Aumône
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 550 773 5 0 : Bouteilles en alliage d’aluminium avec un corps peint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Bouteilles de gaz d’une capacité de 5l.
· 34009 550 773 6 7 : Bouteilles en alliage d’aluminium avec un corps peint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Bouteilles de gaz d’une capacité de 10l.
· 34009 550 773 7 4 : Bouteilles en alliage d’aluminium avec un corps peint en blanc et une ogive peinte en bleu turquoise. Bouteilles de gaz d’une capacité de 20l.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
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