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CABAZITAXEL TEVA SANTE 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 02/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CABAZITAXEL TEVA SANTE 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Cabazitaxel (sous forme d’acétate d’éthyle de cabazitaxel)....................................................... 10 mg

Pour un mL de solution à diluer pour perfusion

Un flacon de 6 mL de solution à diluer pour perfusion contient de l’acétate d’éthyle de cabazitaxel équivalant à 60 mg de cabazitaxel.

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 182 mg d'éthanol.

Un flacon de 6 mL de solution à diluer pour perfusion contient 1 092 mg d'éthanol (23 % en volume).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile).

La solution à diluer est une solution limpide, huileuse, jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

CABAZITAXEL TEVA SANTE en association à la prednisone ou la prednisolone est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

L'utilisation de CABAZITAXEL TEVA SANTE doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être administré sous contrôle d'un médecin expérimenté dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses. Les moyens et l'équipement pour le traitement de réactions d'hypersensibilité graves comme l’hypotension et le bronchospasme doivent être disponibles (voir rubrique 4.4).

Prémédication

La prémédication recommandée doit être effectuée au moins 30 minutes avant chaque administration de CABAZITAXEL TEVA SANTE avec les médicaments injectés par voie intraveineuse suivants afin de diminuer le risque et la sévérité de l’hypersensibilité :

· antihistaminique (dexchlorphéniramine 5 mg ou diphénhydramine 25 mg ou équivalent),

· corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent), et

· antagoniste H2 (ranitidine ou équivalent) (voir rubrique 4.4).

Une prophylaxie antiémétique est recommandée et peut être administrée par voie orale ou par voie intraveineuse si besoin.

Au cours du traitement, une hydratation adéquate du patient doit être garantie, pour prévenir des complications telles qu’une insuffisance rénale.

Posologie

La posologie recommandée de CABAZITAXEL TEVA SANTE est de 25 mg/m2 administrée par perfusion de 1 heure toutes les 3 semaines en association avec 10 mg par jour de prednisone ou prednisolone administrée par voie orale pendant tout le traitement.

Ajustements des doses

Une modification de la dose doit être effectuée chez les patients ayant présenté les effets indésirables suivants (les grades font référence aux critères de la terminologie commune des effets indésirables [CTCAE 4.0]) :

Tableau 1 — Modification de dose recommandée en cas d’effets indésirables chez des patients traités par cabazitaxel.

Effets indésirables

Modification de la dose

Neutropénie prolongée de grade ≥ 3 (de plus d’une semaine) malgré un traitement approprié incluant du G-CSF

Reporter le traitement jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit > 1 500 cellules/mm3, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Neutropénie fébrile ou infection neutropénique

Reporter le traitement jusqu’à amélioration ou normalisation, et jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit > 1 500 cellules/mm3, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Diarrhée de grade ≥ 3 ou diarrhées persistantes malgré un traitement approprié, incluant solutés et électrolytes de substitution

Retarder le traitement jusqu’à amélioration ou normalisation, puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Neuropathie périphérique de grade ≥ 2

Retarder le traitement jusqu’à amélioration puis réduire la dose de cabazitaxel de 25 mg/m2 à 20 mg/m2.

Si les patients continuent de présenter l’un de ces effets indésirables à 20 mg/m2, une réduction supplémentaire de la dose à 15 mg/m2 ou un arrêt de CABAZITAXEL TEVA SANTE doit être envisagé(e). Les données chez les patients à une dose inférieure à 20 mg/m2 sont limitées.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

Le cabazitaxel est largement métabolisé par le foie. Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou aspartate aminotransférase (ASAT) > 1,5 x LSN), doivent recevoir une dose réduite de cabazitaxel de 20 mg/m2. L’administration de cabazitaxel chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère doit être effectuée avec une attention particulière et la tolérance doit être surveillée étroitement.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 x LSN), la dose maximale tolérée (DMT) était de 15 mg/m2. Si le traitement est envisagé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, la dose de cabazitaxel ne doit pas excéder 15 mg/m2. Cependant, les données d’efficacité disponibles à cette dose sont limitées.

CABAZITAXEL TEVA SANTE ne doit pas être administré à des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance rénale

Le cabazitaxel est très peu excrété par le rein. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez des patients présentant une insuffisance rénale, ne nécessitant pas une hémodialyse. Compte-tenu de l’état des patients présentant une maladie rénale en phase terminale (clairance de la créatinine (CLCR < 15 mL/min/1,73 m2) et des données disponibles limitées, ces patients doivent être traités avec précaution et suivis étroitement pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé en cas d’utilisation du cabazitaxel chez les patients âgés (voir également rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Prise concomitante de médicaments

La prise concomitante de médicaments qui sont de puissants inducteurs ou de puissants inhibiteurs du CYP3A doit être évitée. Cependant, si certains patients nécessitent la co-administration d’un puissant inhibiteur du CYP3A, une réduction de dose du cabazitaxel de 25 % devra être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de CABAZITAXEL TEVA SANTE dans la population pédiatrique.

La sécurité et l’efficacité du cabazitaxel chez les enfants et chez les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

CABAZITAXEL TEVA SANTE est destiné à un usage intraveineux.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC et les kits de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisés.

CABAZITAXEL TEVA SANTE ne doit pas être mélangé avec des médicaments autres que ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· Hypersensibilité au cabazitaxel, aux autres taxanes, au polysorbate 80, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Nombre de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3.

· Insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN).

· Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Réactions d’hypersensibilité

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’initiation de la perfusion de cabazitaxel (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des réactions d’hypersensibilité, essentiellement pendant la première et la seconde perfusion. Les réactions d’hypersensibilité peuvent survenir dans les quelques minutes suivant l’initiation de la perfusion de cabazitaxel, ainsi des installations et équipements pour le traitement de l’hypotension et du bronchospasme doivent être disponibles. Des réactions sévères peuvent survenir, incluant rash/érythèmes généralisés, hypotension et bronchospasme. Les réactions d’hypersensibilité sévères nécessitent un arrêt immédiat du cabazitaxel et un traitement approprié. Les patients présentant une réaction d’hypersensibilité doivent arrêter le traitement par CABAZITAXEL TEVA SANTE (voir rubrique 4.3).

Myélosuppression

Une myélosuppression se manifestant par une neutropénie, anémie, thrombopénie, ou pancytopénie (voir « Risque de neutropénies » et « Anémie » en rubrique 4.4 ci-dessous) peut survenir.

Risque de neutropénies

Les patients traités par cabazitaxel peuvent recevoir une prophylaxie par G-CSF, conformément aux directives de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et/ou aux recommandations institutionnelles en vigueur, pour réduire le risque ou prendre en charge les complications des neutropénies (neutropénies fébriles, neutropénies prolongées ou infections neutropéniques).

Une prophylaxie primaire avec G-CSF doit être envisagée chez les patients présentant des facteurs de risque clinique important (âge > 65 ans, mauvais état général, épisodes précédents de neutropénie fébrile, champ d’irradiation antérieur extensif, mauvais état nutritionnel, ou autres comorbidités graves) qui les prédisposent à une augmentation des complications liées à une neutropénie prolongée. L’utilisation de G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et la sévérité des neutropénies.

La neutropénie est l’effet indésirable le plus fréquent du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Le suivi de la numération formule sanguine hebdomadaire est essentiel pendant le cycle 1 et avant chaque cycle de traitement par la suite, afin d’ajuster la dose, si besoin.

La dose doit être réduite en cas de neutropénie fébrile ou de neutropénie prolongée malgré un traitement approprié (voir rubrique 4.2).

Le traitement ne devra être repris chez ces patients que lorsque les neutrophiles seront ≥ 1 500/mm3 (voir rubrique 4.3).

Affections gastro-intestinales

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales, fièvre, constipation persistante, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale, et doivent être évalués et traités rapidement. Le traitement par cabazitaxel peut alors être repoussé ou arrêté si nécessaire.

Risque de nausées, vomissements, diarrhée et déshydratation

En cas de diarrhée après administration de cabazitaxel, les patients peuvent être traités par des médicaments anti-diarrhéiques habituellement utilisés. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater ces patients. Des diarrhées peuvent se produire plus fréquemment chez des patients ayant reçu une irradiation abdomino-pelvienne. Une déshydratation est plus fréquente chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Des mesures appropriées doivent être prises pour réhydrater les patients, les suivre et corriger leurs taux sériques d’électrolytes, notamment le potassium. Un report du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires pour des diarrhées de grade ≥ 3 (voir rubrique 4.2). Si des patients présentent des nausées ou vomissements, ils peuvent être traités par des antiémétiques habituellement utilisés.

Risque de réactions gastro-intestinales graves

Des hémorragies et des perforations gastro-intestinales (GI), des iléus, des colites, y compris d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par cabazitaxel (voir rubrique 4.8). Une attention est requise chez les patients les plus à risque de développer des complications gastro-intestinales : ceux souffrant de neutropénie, les patients âgés, en cas d’utilisation concomitante d’AINS, d’anti-agrégants plaquettaires ou d’anti-coagulants, et chez les patients ayant été antérieurement traités par radiothérapie pelvienne ou présentant une maladie gastro-intestinale, comme des ulcérations ou des saignements GI.

Neuropathie périphérique

Des cas de neuropathie périphérique, de neuropathie périphérique sensitive (par exemple, paresthésies, dysesthésies) et de neuropathie motrice périphérique ont été observés chez les patients recevant du cabazitaxel. Les patients sous traitement par cabazitaxel doivent informer leur médecin avant de poursuivre le traitement si des symptômes de neuropathie apparaissent, tels que douleur, brûlure, picotement, engourdissement ou faiblesse. Les médecins doivent évaluer la présence ou l'aggravation de la neuropathie avant chaque traitement. Le traitement doit être retardé jusqu'à amélioration des symptômes. La dose de cabazitaxel doit être réduite de 25 mg/m2 à 20 mg/m2 en cas de neuropathie périphérique de grade ≥ 2 persistante (voir rubrique 4.2).

Anémie

Des anémies ont été observées chez les patients recevant du cabazitaxel (voir rubrique 4.8). L’hémoglobine et l’hématocrite doivent être contrôlés avant le traitement par cabazitaxel ainsi que lorsque les patients présentent des signes ou symptômes d’anémie ou de perte de sang. Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant une hémoglobine < 10 g/dL et des mesures appropriées doivent être prises, selon la situation clinique.

Risque d’insuffisance rénale

Des troubles rénaux associés à des sepsis, des déshydratations sévères dues à des diarrhées, des vomissements et des uropathies obstructives ont été rapportés. Des insuffisances rénales incluant des cas d’issue fatale ont été observées. Des mesures appropriées doivent être prises pour en identifier la cause et traiter intensivement les patients si cela se produit.

Une hydratation adéquate doit être assurée tout au long du traitement par cabazitaxel. Le patient doit être informé de la nécessité de signaler immédiatement tout changement de diurèse quotidienne. La créatinine plasmatique doit être mesurée à l’initiation, à chaque bilan sanguin, et chaque fois que le patient rapporte une modification de sa diurèse. Le traitement par cabazitaxel doit être interrompu en cas de dégradation de la fonction rénale conduisant à une insuffisance rénale de grade ≥ 3 selon les CTCAE 4.0.

Affections respiratoires

Des pneumonies interstitielles/pneumopathies inflammatoires et des pneumopathies interstitielles diffuses ont été rapportées et peuvent être associées à une issue fatale (voir rubrique 4.8).

Si de nouveaux symptômes pulmonaires apparaissent ou si des symptômes pulmonaires s’aggravent, les patients doivent être étroitement surveillés, rapidement examinés, et traités de façon appropriée. L’interruption de traitement par cabazitaxel est recommandée jusqu’à ce que le diagnostic soit établi. Une prise en charge précoce peut permettre une amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du traitement par cabazitaxel doit être évalué avec attention.

Risque d’arythmie cardiaque

Des arythmies cardiaques ont été rapportées, plus fréquemment des tachycardies et des fibrillations auriculaires (voir rubrique 4.8).

Personnes âgées

Les personnes âgées (≥ 65 ans) peuvent être plus susceptibles de présenter des effets indésirables incluant des neutropénies et des neutropénies fébriles (voir rubrique 4.8).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Le traitement par CABAZITAXEL TEVA SANTE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN) (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La dose doit être réduite pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 x LSN) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interactions

La co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée car ils peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5). Si la co-administration avec un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut pas être évitée, une surveillance étroite de la toxicité et une réduction de dose du cabazitaxel devront être envisagées (voir rubriques 4.2 et 4.5).

La co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée car ils peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cabazitaxel (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Excipients

Ethanol

CABAZITAXEL TEVA SANTE contient 182 mg d’éthanol par mL de solution à diluer pour perfusion.

Ce médicament contient 1 092 mg d’alcool (éthanol) par flacon de 6 mL de solution à diluer pour perfusion, ce qui équivaut à 23 % en volume. La quantité dans 6 mL de ce médicament est équivalente à 27,6 mL de bière ou 11,04 mL de vin.

Contraception

Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement par cabazitaxel (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Des études in vitro ont montré que le cabazitaxel est principalement métabolisé par le CYP3A (80 % à 90 %) (voir rubrique 5.2).

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration répétée de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une diminution de la clairance du cabazitaxel de 20 % correspondant à une augmentation de l’ASC de 25 %. Par conséquent, l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (tels que kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) doit être évitée car une augmentation des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’administration concomitante d’aprépitant, un inhibiteur modéré du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur la clairance du cabazitaxel.

Inducteurs du CYP3A

L’administration répétée de rifampicine (600 mg une fois par jour), un inducteur puissant du CYP3A, a entraîné une augmentation de la clairance du cabazitaxel de 21 %, correspondant à une diminution de l’ASC de 17 %. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) doit être évitée car une diminution des concentrations plasmatiques du cabazitaxel peut survenir (voir rubriques 4.2 et 4.4). De plus, les patients doivent aussi s’abstenir de prendre du millepertuis.

OATP1B1

In vitro, il a également été démontré que le cabazitaxel inhibe les protéines de transport OATP1B1 (polypeptides transporteurs d’anions organiques). Le risque d’interaction avec les substrats des OATP1B1 (par exemple, statines, valsartan, répaglinide) existe notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de la perfusion. Il est recommandé de respecter un intervalle de 12 heures avant la perfusion et d’au moins 3 heures après la fin de la perfusion avant d’administrer des substrats des OATP1B1.

Vaccinations

L’administration de vaccins vivants ou atténués chez des patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou fatales. La vaccination avec des vaccins atténués doit être évitée chez les patients recevant du cabazitaxel. Les vaccins tués ou inactifs peuvent être administrés. Cependant, la réponse à de tels vaccins peut être diminuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Contraception

En raison du risque génotoxique du cabazitaxel (voir rubrique 5.3), les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement par cabazitaxel.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du cabazitaxel chez la femme enceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3) et un passage de la barrière placentaire par le cabazitaxel (voir rubrique 5.3). Comme tous les autres produits cytotoxiques, le cabazitaxel peut nuire au fœtus chez les femmes enceintes exposées.

Le cabazitaxel n’est pas indiqué pour une utilisation chez les femmes.

Allaitement

Des données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).

Fertilité

Des études chez l’animal ont montré que le cabazitaxel affectait le système de reproduction chez les rats mâles et les chiens, sans aucun effet fonctionnel sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Toutefois, considérant l’activité pharmacologique des taxanes, le potentiel génotoxique par un mécanisme aneugène et l’effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans les études animales, l’effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chez l’Homme.

Les hommes traités par cabazitaxel sont invités à demander des conseils sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Le cabazitaxel a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer de la fatigue et des sensations vertigineuses. Il est recommandé aux patients présentant ces effets indésirables pendant le traitement de ne pas conduire de véhicules ou d’utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du cabazitaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone a été évaluée dans 3 études randomisées, en ouvert, contrôlées (TROPIC, PROSELICA et CARD) chez un total de 1 092 patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant été traités par cabazitaxel à 25 mg/m2 une fois toutes les 3 semaines. Les patients ont reçu une médiane de 6 à 7 cycles de cabazitaxel.

Les incidences de l’analyse combinée de ces 3 essais sont présentées ci-dessous et dans la liste sous forme de tableau.

Les effets indésirables les plus fréquents, quel que soit le grade, étaient l’anémie (99,0 %), la leucopénie (93,0 %), la neutropénie (87,9 %), la thrombopénie (41,1 %), la diarrhée (42,1 %), la fatigue (25,0 %) et l’asthénie (15,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents de grade ≥ 3 survenant chez au moins 5 % des patients étaient la neutropénie (73,1 %), la leucopénie (59,5 %), l’anémie (12,0 %), la neutropénie fébrile (8,0 %) et la diarrhée (4,7 %).

L’arrêt du traitement lié aux effets indésirables est survenu à des fréquences similaires dans les 3 études (18,3 % dans TROPIC, 19,5 % dans PROSELICA et 19,8 % dans CARD) chez les patients recevant du cabazitaxel. Les effets indésirables les plus fréquents (> 1,0 %) entraînant l’arrêt du cabazitaxel étaient l’hématurie, la fatigue et la neutropénie.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés dans le tableau 2 par classe de systèmes d’organes MedDRA et catégorie de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité. L’intensité des effets indésirables est gradée selon les CTCAE 4.0 (grade ≥ 3 = G ≥ 3). Les fréquences sont basées sur tous les grades et définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés et anomalies hématologiques avec le cabazitaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone de l’analysée combinée (n = 1 092)

Classe de systèmes d'organes

Effet indésirable

Tous grades

n (%)

Grade ≥ 3 n (%)

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Infections et infestations

Infection neutropénique/sepsis*

48 (4,4)

42 (3,8)

Choc septique

10 (0,9)

10 (0,9)

Sepsis

13 (1,2)

13 (1,2)

Cellulite

8 (0,7)

3 (0,3)

Infection des voies urinaires

103 (9,4)

19 (1,7)

Grippe

22 (2,0)

0

Cystite

22 (2,0)

2 (0,2)

Infection des voies aériennes supérieures

23 (2,1)

0

Zona

14 (1,3)

0

Candidose

11 (1,0)

1 (< 0,1)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropéniea*

950 (87,9)

790 (73,1)

Anémiea

1 073 (99,0)

130 (12,0)

Leucopéniea

1 008 (93,0)

645 (59,5)

Thrombopéniea

478 (44,1)

44 (4,1)

Neutropénie fébrile

87 (8,0)

87 (8,0)

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

7 (0,6)

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

192 (17,6)

11 (1,0)

Déshydratation

27 (2,5)

11 (1,0)

Hyperglycémie

11 (1,0)

7 (0,6)

Hypokaliémie

8 (0,7)

2 (0,2)

Affections psychiatriques

Insomnie

45 (4,1)

0

Anxiété

13 (1,2)

0

État confusionnel

12 (1,1)

2 (0,2)

Affections du système nerveux

Dysgueusie

64 (5,9)

0

Trouble du goût

56 (5,1)

0

Neuropathie périphérique

40 (3,7)

2 (0,2)

Neuropathie périphérique sensitive

89 (8,2)

6 (0,5)

Polyneuropathie

9 (0,8)

2 (0,2)

Paresthésie

46 (4,2)

0

Hypoesthésie

18 (1,6)

1 (< 0,1)

Sensations vertigineuses

63 (5,8)

0

Céphalées

56 (5,1)

1 (< 0,1)

Léthargie

15 (1,4)

1 (< 0,1)

Sciatique

9 (0,8)

1 (< 0,1)

Affections oculaires

Conjonctivite

11 (1,0)

0

Larmoiement augmenté

22 (2,0)

0

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes

7 (0,6)

0

Vertige

15 (1,4)

1 (< 0,1)

Affections cardiaques*

Fibrillation auriculaire

14 (1,3)

5 (0,5)

Tachycardie

11 (1,0)

1 (< 0,1)

Affections vasculaires

Hypotension

38 (3,5)

5 (0,5)

Thrombose veineuse profonde

12 (1,1)

9 (0,8)

Hypertension

29 (2,7)

12 (1,1)

Hypotension orthostatique

6 (0,5)

1 (< 0,1)

Bouffée de chaleur

23 (2,1)

1 (< 0,1)

Bouffée congestive

9 (0,8)

0

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

97 (8,9)

9 (0,8)

Toux

79 (7,2)

0

Douleur oropharyngée

26 (2,4)

1 (< 0,1)

Pneumonie

26 (2,4)

16 (1,5)

Embolie pulmonaire

30 (2,7)

23 (2,1)

Affections gastro-intestinales

Diarrhée

460 (42,1)

51 (4,7)

Nausées

347 (31,8)

14 (1,3)

Vomissements

207 (19,0)

14 (1,3)

Constipation

202 (18,5)

8 (0,7)

Douleur abdominale

105 (9,6)

15 (1,4)

Dyspepsie

53 (4,9)

0

Douleur abdominale haute

46 (4,2)

1 (< 0,1)

Hémorroïdes

22 (2,0)

0

Reflux gastro-œsophagien

26 (2,4)

1 (< 0,1)

Hémorragie rectale

14 (1,3)

4 (0,4)

Bouche sèche

19 (1,7)

2 (0,2)

Distension abdominale

14 (1,3)

1 (< 0,1)

Stomatite

46 (4,2)

2 (0,2)

Iléus*

7 (0,6)

5 (0,5)

Gastrite

10 (0,9)

0

Colite*

10 (0,9)

5 (0,5)

Perforation gastro-intestinale

3 (0,3)

1 (< 0,1)

Hémorragie gastro-intestinale

2 (0,2)

1 (< 0,1)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie

80 (7,3)

0

Sécheresse cutanée

23 (2,1)

0

Erythème

8 (0,7)

0

Altération des ongles

18 (1,6)

0

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur dorsale

166 (15,2)

24 (2,2)

Arthralgie

88 (8,1)

9 (0,8)

Douleur des extrémités

76 (7,0)

9 (0,8)

Spasmes musculaires

51 (4,7)

0

Myalgie

40 (3,7)

2 (0,2)

Douleur musculo-squelettique du thorax

34 (3,1)

3 (0,3)

Faiblesse musculaire

31 (2,8)

1 (0,2)

Douleur du flanc

17 (1,6)

5 (0,5)

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë

21 (1,9)

14 (1,3)

Insuffisance rénale

8 (0,7)

6 (0,5)

Dysurie

52 (4,8)

0

Colique rénale

14 (1,3)

2 (0,2)

Hématurie

205 (18,8)

33 (3,0)

Pollakiurie

26 (2,4)

2 (0,2)

Hydronéphrose

25 (2,3)

13 (1,2)

Rétention urinaire

36 (3,3)

4 (0,4)

Incontinence urinaire

22 (2,0)

0

Obstacle urétéral

8 (0,7)

6 (0,5)

Affections des organes de reproduction et du sein

Douleur pelvienne

20 (1,8)

5 (0,5)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

333 (30,5)

42 (3,8)

Asthénie

227 (20,8)

32 (2,9)

Fièvre

90 (8,2)

5 (0,5)

Œdème périphérique

96 (8,8)

2 (0,2)

Inflammation muqueuse

23 (2,1)

1 (< 0,1)

Douleur

36 (3,3)

7 (0,6)

Douleur thoracique

11 (1,0)

2 (0,2)

Œdème

8 (0,7)

1 (< 0,1)

Frissons

12 (1,1)

0

Malaise

21 (1,9)

0

Investigations

Poids diminué

81 (7,4)

0

Aspartate aminotransférase augmentée

13 (1,2)

1 (< 0,1)

Transaminases augmentées

7 (0,6)

1 (< 0,1)

a basé sur les valeurs du laboratoire

* voir rubrique détaillée ci-dessous

Description de certains effets indésirables

Neutropénies, et événements cliniques associés

L’utilisation du G-CSF a montré qu’elle limitait l’incidence et la sévérité des neutropénies (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’incidence des neutropénies de grade ≥ 3, basée sur les données de laboratoire variait de 44,7 % à 76,7 % en fonction de l’utilisation du G-CSF, l’incidence la plus faible étant rapportée lorsque la prophylaxie par G-CSF était utilisée. De même, l’incidence des neutropénies fébriles de grade ≥ 3 variait entre 3,2 % et 8,6 %.

Les complications de neutropénies (incluant neutropénies fébriles, infection neutropénique/sepsis et colite neutropénique) qui, dans certains cas, ont entrainé une issue fatale, ont été rapportées chez 4,0 % des patients lorsqu’une prophylaxie primaire par G-CSF était utilisée, et chez 12,8 % des patients dans le cas contraire.

Troubles cardiaques et arythmies

Dans l’analyse des données combinées, les événements cardiaques étaient rapportés chez 5,5 % des patients dont 1,1 % ont présenté des arythmies cardiaques de grade ≥ 3. L'incidence de la tachycardie dans le bras cabazitaxel était de 1,0 %, dont moins de 0,1 % était de grade ≥ 3. L'incidence de la fibrillation auriculaire était de 1,3 %. Des cas d’insuffisance cardiaque ont été rapportés pour 2 patients (0,2 %), dont un a été d’issue fatale. Une fibrillation ventriculaire fatale a été rapportée chez 1 patient (0,3 %), et un arrêt cardiaque chez 3 patients (0,5 %). Aucun de ces événements n’a été considéré comme relié par les investigateurs.

Hématuries

Dans l’analyse des données combinées, la fréquence des hématuries, quel que soit le grade, était de 18,8 % à la dose de 25 mg/m2 (voir rubrique 5.1). Lorsque cela était documenté, des facteurs de confusion tels que progression de la maladie, instrumentation, infection ou traitement par anticoagulant/AINS/acide acétylsalicylique ont été identifiés dans près de la moitié des cas.

Autres anomalies biologiques

Dans l’analyse des données combinées, l’incidence des anémies de grade ≥ 3, des augmentations des ASAT, ALAT, et bilirubine basés sur des examens biologiques étaient respectivement de 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % et 0,5 %.

Affections gastro-intestinales

Des colites (comprenant des entérocolites et des entérocolites neutropéniques) et des gastrites ont été observées. Des hémorragies gastro-intestinales, des perforations gastro-intestinales et des iléus (occlusions intestinales) ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires

Des cas de pneumonies interstitielles/pneumopathies inflammatoires et de pneumopathies interstitielles diffuses, parfois fatals, ont été rapportés à une fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections rénales et urinaires

Des cystites dues à un phénomène de rappel après radiothérapie, incluant des cystites hémorragiques, ont été peu fréquemment rapportées.

Population pédiatrique

Voir la rubrique 4.2

Autres populations particulières

Population âgée

Sur les 1 092 patients traités par cabazitaxel à la dose de 25 mg/m2 dans les études sur le cancer de la prostate, 755 patients étaient âgés de 65 ans ou plus, incluant 238 patients de plus de 75 ans.

Les effets indésirables non hématologiques suivants étaient rapportés avec un taux ≥ 5 %, chez des patients âgés de 65 ans ou plus, par rapport aux patients plus jeunes : fatigue (33,5 % vs 23,7 %), asthénie (23,7 % vs 14,2 %), constipation (20,4 % vs 14,2 %) et dyspnée (10,3 % vs 5,6 %). La neutropénie (90,9 % vs 81,2 %) et la thrombopénie (48,8 % vs 36,1 %) étaient également 5 % plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes. La neutropénie de grade ≥ 3 et la neutropénie fébrile étaient rapportées avec la plus grande différence de taux entre les deux groupes d’âge (respectivement 14 % et 4 % plus élevée chez les patients ≥ 65 ans par rapport aux patients < 65 ans) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Il n’y a pas d’antidote au cabazitaxel. Les complications prévisibles liées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables, tels qu’une myélosuppression et des troubles gastro-intestinaux.

En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. Les patients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible après découverte du surdosage. D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, taxanes, Code ATC : L01CD04.

Mécanisme d’action

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans les cellules. Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l’assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l’inhibition de la mitose et l’interphase des fonctions cellulaires.

Effets pharmacodynamiques

Le cabazitaxel a fait preuve d’un large spectre d’activité antitumorale contre des tumeurs humaines au stade avancé greffées chez la souris. Le cabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, le cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité du cabazitaxel en association à la prednisone ou à la prednisolone, ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée, en ouvert, internationale, multicentrique (étude EFC6193), chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel.

La survie globale (SG) a été le critère principal d’efficacité de l’étude.

Les critères secondaires étaient la survie sans progression [SSP (définie comme le temps entre la randomisation et la progression tumorale), progression de l’antigène prostatique spécifique PSA, progression de la douleur ou le décès quelle qu’en soit la cause, selon l’événement d’origine], taux de réponse tumorale basé sur la réponse aux critères d’évaluation des tumeurs solides (RECIST), progression du PSA (définie comme une augmentation de ≥ 25 % chez les non-répondeurs au PSA ou > 50 % chez les répondeurs), réponse du PSA (baisse des taux de PSA sériques au moins de 50 %), progression de la douleur [évaluée à l’aide de l’échelle d’intensité de la douleur présente (PPI) issue du questionnaire McGill-Melzack et du score analgésique (AS)] et la réponse à la douleur (définie comme une réduction de plus de 2 points à partir de la PPI médiane initiale sans augmentation concomitante de l’AS, ou une diminution de ≥ 50 % d’utilisation d’analgésiques à partir de l’AS moyen initial sans augmentation concomitante de la douleur).

Un total de 755 patients ont été randomisés pour recevoir soit le cabazitaxel 25 mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines, pendant 10 cycles maximum avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n = 378), soit la mitoxantrone 12 mg/m2 par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines pendant 10 cycles maximum avec de la prednisone ou de la prednisolone 10 mg par jour par voie orale (n = 377).

Dans cette étude ont été inclus des patients âgés de plus de 18 ans présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, soit avec maladie mesurable selon les critères RECIST, soit non mesurable avec une élévation du niveau de PSA ou apparition de nouvelles lésions et un état général (statut de performance) de 0 à 2 selon l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Les patients devaient avoir un taux de neutrophiles > 1 500/mm3, un taux de plaquettes > 100 000/mm3, un taux d’hémoglobine > 10 g/dL, une créatinine < 1,5 x LSN, une bilirubine totale < 1 x LSN, et des ASAT et ALAT < 1,5 x LSN.

Les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive ou d’infarctus du myocarde dans les 6 derniers mois ou les patients présentant des arythmies cardiaques non contrôlées, une angine de poitrine et/ou une hypertension, n’ont pas été inclus dans cette étude.

Les données démographiques, incluant l’âge, l’ethnie et l’état général selon l’ECOG (0 à 2) ont été équilibrées dans les bras de traitement. Dans le groupe cabazitaxel, la moyenne d’âge était de 68 ans, écart (46–92) et la répartition ethnique était : 83,9 % Caucasiens, 6,9 % Asiatiques/Orientaux, 5,3 % Noirs et 4 % Autres.

Le nombre de cycles médian était de 6 dans le groupe cabazitaxel et de 4 dans le groupe mitoxantrone. Le nombre de patients ayant terminé le traitement à l’étude (10 cycles) était respectivement de 29,4 % dans le groupe cabazitaxel et de 13,5 % dans le groupe comparateur.

La survie globale était significativement plus longue avec le cabazitaxel qu’avec la mitoxantrone (15,1 mois versus 12,7 mois, respectivement), avec une réduction du risque de décès de 30 % par rapport à la mitoxantrone (voir tableau 3 et figure 1).

Un sous-groupe de 59 patients a préalablement reçu une dose cumulative de docétaxel < 225 mg/m2 (29 patients dans le bras cabazitaxel, 30 patients dans le bras mitoxantrone). Il n'y a pas eu de différence significative de la survie globale dans ce groupe de patients (HR [IC à 95 %] 0,96 [0,49–1,86]).

Tableau 3 — Efficacité du cabazitaxel dans l’étude EFC6193, dans le traitement des patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

cabazitaxel + prednisone

n = 378

mitoxantrone + prednisone

n = 377

Survie Globale

Nombre de patients décédés (%)

234 (61,9 %)

279 (74 %)

Survie médiane (mois) (IC à 95 %)

15,1 (14,1‑16,3)

12,7 (11,6‑13,7)

Hazard Ratio (HR)1 (IC à 95 %)

0,70 (0,59‑0,83)

Valeur de p

< 0,0001

1 HR estimé selon le modèle de Cox ; un hazard ratio inférieur à 1 est en faveur du cabazitaxel

Figure 1 : Courbes de survie globale de Kaplan Meier (EFC6193)

Il y a eu une amélioration de la SSP dans le bras cabazitaxel par rapport au bras mitoxantrone : respectivement 2,8 mois (2,4–3,0) versus 1,4 mois (1,4–1,7), HR (IC à 95 %) 0,74 (0,64–0,86), p < 0,0001.

Il y a eu un taux de réponse tumorale significativement plus élevé de 14,4 % (IC à 95 % : 9,6–19,3) chez les patients dans le bras cabazitaxel par rapport à 4,4 % (IC à 95 % : 1,6–7,2) chez les patients dans le bras mitoxantrone, p = 0,0005.

Les critères secondaires PSA étaient positifs dans le bras cabazitaxel. Il y a eu une progression médiane du PSA de 6,4 mois (IC à 95 % : 5,1–7,3) pour les patients dans le bras cabazitaxel, par rapport à 3,1 mois (IC à 95 % : 2,2–4,4) dans le bras mitoxantrone, HR 0,75 mois (IC à 95 % : 0,63–0,90), p = 0,0010. La réponse du PSA a été de 39,2 % chez les patients du bras cabazitaxel (IC à 95 % : 33,9–44,5) versus 17,8 % chez les patients du bras mitoxantrone (IC à 95 % : 13,7–22,0), p = 0,0002.

Il n’y a pas eu de différence statistique entre les deux bras de traitement concernant la progression de la douleur et la réponse à la douleur.

Dans une étude de phase III, de non-infériorité, multicentrique, internationale, randomisée, en ouvert (étude EFC11785), 1 200 patients présentant un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration, précédemment traités par un traitement à base de docétaxel, ont été randomisés pour recevoir du cabazitaxel soit à la dose de 25 mg/m2 (n = 602) soit à la dose de 20 mg/m2 (n = 598). La survie globale (SG) était le critère principal d’efficacité.

L’étude a atteint son objectif principal en démontrant la non-infériorité du cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 comparée à la dose de 25 mg/m2 (voir tableau 4). Un pourcentage significativement plus élevé (p < 0,001) de patients a montré une réponse du PSA dans le groupe 25 mg/m2 (42,9 %) par rapport au groupe 20 mg/m2 (29,5 %). Un risque de progression du PSA significativement plus élevé a été observé chez les patients traités à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2 (HR 1,195 ; IC à 95 % : 1,025 à 1,393). Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative en ce qui concerne les autres critères secondaires (SSP, réponse tumorale et réponse à la douleur, progression de la tumeur et progression de la douleur et quatre sous-catégories du questionnaire FACT-P [Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate]).

Tableau 4 — Survie globale dans l’étude EFC11785 dans le bras cabazitaxel 25 mg/m2 versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 (analyse en intention de traiter) — Critère principal d’efficacité

CBZ20+PRED

n = 598

CBZ25+PRED

n = 602

Survie globale

Nombre de décès, n (%)

497 (83,1 %)

501 (83,2 %)

Survie médiane (IC à 95 %) (mois)

13,4 (12,19 à 14,88)

14,5 (13,47 à 15,28)

Hazard Ratioa

versus CBZ25+PRED

1,024

-

ICS unilatérale à 98,89 %

1,184

-

ICI unilatérale à 95 %

0,922

-

CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednisone/prednisolone IC = intervalle de confiance, ICI = limite inférieure de l’intervalle de confiance, ICS = limite supérieure de l’intervalle de confiance

a Le hazard ratio est estimé à l’aide d’un modèle de régression de Cox, à risque proportionnel. Un hazard ratio < 1 indique un risque plus faible avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2 par rapport à la dose de 25 mg/m2.

Le profil de sécurité du cabazitaxel 25 mg/m2 dans l’étude EFC11785 était qualitativement et quantitativement similaire à celui observé dans l’étude EFC6193. L’étude EFC11785 a mis en évidence un meilleur profil de sécurité avec le cabazitaxel à la dose de 20 mg/m2.

Tableau 5 — Résumé des données de sécurité dans le bras cabazitaxel 25 mg/m2 versus bras cabazitaxel 20 mg/m2 dans l’étude EFC11785

CBZ20+PRED

n = 580

CBZ25+PRED

n = 595

Nombre médian de cycles/durée médiane de traitement

6/18 semaines

7/21 semaines

Nombre de patients avec réduction de dose

n (%)

De 20 à 15 mg/m2 : 58 (10,0 %)

De 15 à 12 mg/m2 : 9 (1,6 %)

De 25 à 20 mg/m2 : 128 (21,5 %)

De 20 à 15 mg/m2 : 19 (3,2 %)

De 15 à 12 mg/m2 : 1 (0,2 %)

Effets indésirables de tous gradesa (%)

Diarrhée

30,7

39,8

Nausées

24,5

32,1

Fatigue

24,7

27,1

Hématurie

14,1

20,8

Asthénie

15,3

19,7

Diminution de l’appétit

13,1

18,5

Vomissements

14,5

18,2

Constipation

17,6

18,0

Douleur dorsale

11,0

13,9

Neutropénie clinique

3,1

10,9

Infection des voies urinaires

6,9

10,8

Neuropathie périphérique sensitive

6,6

10,6

Dysgueusie

7,1

10,6

Effets indésirables de grade ≥ 3b (%)

Neutropénie clinique

2,4

9,6

Neutropénie fébrile

2,1

9,2

Anomalies hématologiquesc (%)

Neutropénie de grade ≥ 3

41,8

73,3

Anémie de grade ≥ 3

9,9

13,7

Thrombopénie de grade ≥ 3

2,6

4,2

CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = cabazitaxel 25 mg/m2, PRED = prednisone/prednisolone

a Effets indésirables tous grades confondus avec une incidence supérieure à 10 %

b Effets indésirables de grade ≥ 3 avec une incidence supérieure à 5 %

c Basées sur des valeurs de laboratoire

Dans une étude de phase IV prospective, multinationale, randomisée, contre comparateur actif, en ouvert, (LPS14201/étude CARD), 255 patients atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CPRCm) précédemment traités, quel que soit l’ordre, par un traitement à base de docétaxel et d’agent ciblant les récepteurs androgéniques (ARTA) (abiratérone ou enzalutamide, avec une progression de la maladie dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement), ont été randomisés pour recevoir soit le cabazitaxel 25 mg/m2 toutes les 3 semaines plus prednisone/prednisolone 10 mg par jour (n = 129) soit l’ARTA (abiratérone 1 000 mg une fois par jour plus prednisone/prednisolone 5 mg deux fois par jour ou enzalutamide 160 mg une fois par jour) (n = 126). La survie sans progression radiographique (SSPr) définie par le Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) était le critère d’évaluation principal.

Les critères d’évaluation secondaires incluaient la survie globale, la survie sans progression, la réponse du PSA et la réponse tumorale.

Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. A l’inclusion, l’âge médian global était de 70 ans, 95 % des patients avaient un score de performance ECOG entre 0 et 1 et le score de Gleason médian était de 8. Soixante-et-un pour cent (61 %) des patients avaient reçu l’ARTA après le docétaxel.

L’étude a atteint le critère d’évaluation principal : la SSPr était significativement plus longue avec le cabazitaxel par rapport à l’ARTA (8,0 mois versus 3,7, respectivement), avec une réduction du risque de progression radiographique de 46 % par rapport à l’ARTA (voir tableau 6 et figure 2).

Tableau 6 — Efficacité du cabazitaxel dans l’étude CARD dans le traitement des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (analyse en intention de traiter) — Survie sans progression radiographique (SSPr)

Cabazitaxel + prednisone/prednisolone + G-CSF

n = 129

ARTA : abiratérone + prednisone/prednisolone ou enzalutamide

n = 126

Nombre d’événements à la date de gel des données (%)

SSPr médiane (mois) (IC à 95 %)

95 (73,6 %)

8,0 (5,7 à 9,2)

101 (80,2 %)

3,7 (2,8 à 5,1)

Hazard Ratio (HR) (IC à 95 %)

Valeur de p1

0,54 (0,40 à 0,73)

< 0,0001

1 test du Log-rank stratifié, seuil de significativité = 0,05

Figure 2 — Critère d’évaluation principal : courbe de Kaplan-Meier de la SSP radiographique (population ITT)

Les marques indiquent les données censurées.

Les analyses planifiées en sous-groupes de la SSPr basées sur des facteurs de stratification à la randomisation ont produit un hazard ratio de 0,61 (IC à 95 % : 0,39 à 0,96) chez les patients qui ont reçu l’ARTA antérieur avant le docétaxel et un hazard ratio de 0,48 (IC à 95 % : 0,32 à 0,70) chez les patients qui ont reçu l’ARTA antérieur après le docétaxel.

Le cabazitaxel était statistiquement supérieur aux comparateurs ARTA pour chaque critère d’évaluation secondaire clé protégé par alpha, incluant la survie globale (13,6 mois pour le bras cabazitaxel versus 11,0 mois pour le bras ARTA, HR 0,64, IC à 95 % : 0,46 à 0,89 ; p = 0,008), la survie sans progression (4,4 mois pour le bras cabazitaxel versus 2,7 mois pour le bras ARTA, HR 0,52 ; IC à 95 % : 0,40 à 0,68), la réponse confirmée du PSA (36,3 % pour le bras cabazitaxel versus 14,3 % pour le bras ARTA, p = 0,0003) et la meilleure réponse tumorale (36,5 % pour le bras cabazitaxel versus 11,5 % pour le bras ARTA, p = 0,004).

Le profil de sécurité du cabazitaxel 25 mg/m2 observé dans l’étude CARD était globalement cohérent avec celui observé dans les études TROPIC et PROSELICA (voir rubrique 4.8). L’incidence d’événements indésirables de grade ≥ 3 était de 53,2 % dans le bras cabazitaxel versus 46,0 % dans le bras ARTA. L’incidence d’événements indésirables graves de grade ≥ 3 était de 31,7 % dans le bras cabazitaxel versus 37,1% dans le bras ARTA. L’incidence de patients ayant arrêté définitivement le traitement à l’étude en raison d’événements indésirables était de 19,8 % dans le bras cabazitaxel versus 8,1 % dans le bras ARTA. L’incidence de patients présentant un événement indésirable fatal était de 5,6 % dans le bras cabazitaxel versus 10,5 % dans le bras ARTA.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant du cabazitaxel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Le cabazitaxel a été évalué dans une étude en ouvert, multicentrique de phase I/II conduite chez 39 patients pédiatriques (âgés de 4 à 18 ans pour la phase I et âgés de 3 à 16 ans pour la phase II). La phase II n’a pas démontré l’efficacité du cabazitaxel administré en monothérapie dans la population pédiatrique présentant des gliomes infiltrants du tronc cérébral (GITC) récidivants ou réfractaires et des gliomes de haut grade (GHG) traités à la dose de 30 mg/m2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 170 patients incluant des patients présentant des tumeurs solides avancées (n = 69), un cancer du sein métastatique (n = 34) et un cancer de la prostate métastatique (n = 67). Ces patients ont reçu du cabazitaxel à des doses de 10 à 30 mg/m2 une fois par semaine ou toutes les 3 semaines.

Absorption

Après une administration intraveineuse d’une heure de cabazitaxel à 25mg/m2 chez des patients présentant un cancer de la prostate métastatique (n = 67), la Cmax était de 226 ng/mL (coefficient de variation [CV] : 107 %) et était atteinte à la fin d’une perfusion de 1 heure (Tmax). L’ASC moyenne était de 991 ng.h/mL (CV : 34 %).

Aucune déviation majeure proportionnelle à la dose n’a été observée de 10 à 30 mg/m2 chez des patients présentant des tumeurs solides avancées (n = 126).

Distribution

Le volume de distribution (VSS) était de 4 870 L (2 640 L/m2 pour un patient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m2) à l’état d’équilibre.

In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines était de 89–92 % et n’était pas saturable jusqu’à 50 000 ng/mL, ce qui couvre les concentrations maximales observées dans les études cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à l’albumine sérique humaine (82,0 %) et aux lipoprotéines (87,9 % pour le HDL, 69,8 % pour le LDL, et 55,8 % pour le VLDL). Le rapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humain varie entre 0,90 et 0,99, indiquant que le cabazitaxel était distribué de façon égale entre le sang et le plasma.

Biotransformation

Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (> 95 %), principalement par l’isoenzyme CYP3A (80 % à 90 %). Le cabazitaxel est le principal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont été détectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de la O-déméthylation), avec le principal représentant 5 % de l’exposition de la molécule mère administrée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans les urines et fèces humaines.

A partir des études in vitro, le risque potentiel d’inhibition avec le cabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possible vis-à-vis des produits médicamenteux qui sont principalement des substrats du CYP3A. Cependant, une étude clinique a démontré que le cabazitaxel (25 mg/m2, administré en perfusion unique d’une heure) ne modifie pas les taux plasmatiques de midazolam, un substrat-test du CYP3A. Par conséquent, aux doses thérapeutiques, la co-administration de substrats du CYP3A et de cabazitaxel ne devrait pas avoir d’impact clinique.

Il n’y a pas de risque potentiel d’inhibition des produits médicamenteux qui sont des substrats d’autres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 et 2D6) de même qu’il n’y a pas de risque potentiel d’induction par le cabazitaxel sur des produits médicamenteux substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A. Le cabazitaxel n’a pas inhibé in vitro la principale voie de biotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine, qui est médiée par le CYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxel sur la warfarine n’est attendue in vivo.

In vitro, le cabazitaxel n’a pas inhibé les protéines multidrogues résistantes (MRP) : MRP1 et MRP2 ou le transporteur de cations organiques (OCT1). Le cabazitaxel inhibe le transport assuré par la P-glycoprotéine (P-gp) (digoxine, vinblastine), par les protéines résistantes au cancer du sein (BCRP) (méthotrexate) et par le polypeptide transporteur d’anions organiques OATP1B3 (CCK8) à des concentrations au moins 15 fois supérieures à ce qui est observé en clinique tandis qu’il inhibe le transport par OATP1B1 (estradiol-17β-glucuronide) à des concentrations seulement 5 fois supérieures à ce qui est observé en clinique. Par conséquent, le risque d’interaction avec les substrats des MRP, de l’OCT1, de la P-gp, de la BRCP et de l’OATP1B3 est peu probable in vivo à la dose de 25 mg/m2. Le risque d’interaction avec le transporteur OATP1B1 existe notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusqu’à 20 minutes après la fin de la perfusion (voir rubrique 4.5).

Elimination

Après 1 heure de perfusion intraveineuse de (14C)-cabazitaxel à 25mg/m2, environ 80 % de la dose administrée étaient éliminés en moins de 2 semaines. Le cabazitaxel est principalement éliminé dans les fèces en nombreux métabolites (76 % de la dose), tandis que l’excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites représente moins de 4 % de la dose (2,3 % comme produit inchangé dans les urines).

Le cabazitaxel avait une forte clairance plasmatique de 48,5 L/h (26,4 L/h/m2 pour un patient dont la surface corporelle moyenne est de 1,84 m2) et une demi-vie terminale longue de 95 heures.

Populations particulières

Patients âgés

Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients âgés de 65 ans et plus (57 patients âgés de 65 à 75 ans et 13 patients âgés de plus de 75 ans), aucun effet de l’âge sur les paramètres pharmacocinétiques du cabazitaxel n’a été observé.

Patients pédiatriques

La sécurité et l’efficacité du cabazitaxel n’ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Insuffisants hépatiques

Le cabazitaxel est éliminé principalement par métabolisation hépatique.

Une étude spécifique chez 43 patients présentant un cancer et une insuffisance hépatique a montré l’absence d’influence de l’insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 x LSN ou ASAT > 1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 x LSN) sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée (DMT) du cabazitaxel était respectivement de 20 et 15 mg/m2.

Chez 3 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 x LSN), une baisse de 39 % de la clairance a été observée comparativement aux patients présentant une insuffisance hépatique légère, montrant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT du cabazitaxel chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’a pas été établie.

D’après les données de sécurité et de tolérance, la dose du cabazitaxel doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.2, 4.4). CABAZITAXEL TEVA SANTE est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisants rénaux

Le cabazitaxel est très peu excrété par les reins (2,3 % de la dose). Une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients dont 14 patients inclus présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min) et 59 patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 mL/min), a montré qu’une insuffisance rénale légère à modérée n’avait pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Cela a été confirmé par une étude pharmacocinétique comparative chez des patients atteints d’une tumeur solide et présentant une fonction rénale normale (8 patients), une insuffisance rénale modérée (8 patients) et sévère (9 patients), ayant reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusion IV unique jusqu’à 25 mg/m2.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Des effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez le chien après l’administration d’une dose unique, durant 5 jours consécutifs, et un rythme hebdomadaire, à des niveaux d’exposition plus faibles que les niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents en clinique, étaient des nécroses artériolaires/périartériolaires dans le foie, des hyperplasies de la voie biliaire et/ou des nécroses hépatocellulaires (voir rubrique 4.2).

Des effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez le rat lors d’études de toxicité à doses répétées, à des niveaux d’exposition plus élevés que les niveaux d’exposition clinique et pouvant être pertinents en clinique, étaient des troubles oculaires caractérisés par un gonflement/une dégénérescence de la fibre optique sous-capsulaire. Ces effets étaient partiellement réversibles après 8 semaines.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec le cabazitaxel.

Le cabazitaxel n’a pas induit de mutations dans le test de mutation inverse bactérienne (Ames). Il n’était pas clastogénique dans les tests in vitro dans les lymphocytes humains (pas d’induction d’aberration structurale chromosomique mais augmentation du nombre de cellules polyploïdes) et a induit une augmentation des micronoyaux dans les tests in vivo chez les rats. Ces résultats de génotoxicité (par un mécanisme aneugène) sont inhérents à l’activité pharmacologique de la molécule (inhibition de la dépolymérisation de la tubuline).

Le cabazitaxel n’a pas d’incidence sur les performances d’accouplement ou la fertilité des rats mâles traités. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées, une dégénérescence de la vésicule séminale et une atrophie du tubule séminifère dans les testicules ont été observées chez le rat et une dégénérescence testiculaire (nécrose minime des cellules épithéliales uniques dans l’épididyme) a été observée chez les chiens. Les expositions chez les animaux étaient similaires ou plus faibles que celles observées chez les humains recevant des doses cliniquement pertinentes de cabazitaxel.

Le cabazitaxel a induit une toxicité embryo-fœtale chez le rat femelle traité par voie intraveineuse une fois par jour depuis le 6e jour gestationnel jusqu’au 17e, liée à une toxicité maternelle et consistant en des morts fœtales et une diminution du poids moyen fœtal associée à un retard dans l’ossification du squelette. Les expositions chez l’animal étaient plus basses que celles observées chez les humains recevant des doses cliniquement pertinentes de cabazitaxel. Le cabazitaxel passe la barrière placentaire chez le rat.

Chez les rats, le cabazitaxel et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel à une quantité pouvant aller jusqu’à 1,5 % de la dose administrée sur 24 heures.

Evaluation du risque environnemental

Les résultats des études d’évaluation du risque environnemental ont indiqué que l’utilisation du cabazitaxel n’aura pas de risque significatif sur l’environnement aquatique (voir rubrique 6.6 pour l’élimination des médicaments non utilisés).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Acide citrique, éthanol anhydre, polysorbate 80, macrogol.

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Les poches de perfusion en PVC ou les kits de perfusion en polyuréthane ne doivent pas être utilisés pour la préparation et l’administration de la solution pour perfusion.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

Flacons non ouverts

3 ans.

Après première ouverture

La solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Après la dilution dans le flacon/la poche pour perfusion

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion a été démontrée pendant 48 heures à 25°C (incluant 1 heure d’administration de la perfusion) et pendant 72 heures entre 2°C et 8°C (incluant 1 heure d’administration).

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

Flacon en verre incolore (type I) muni d’un bouchon en bromobutyle serti d’une capsule en aluminium avec un disque en polypropylène, contenant 6 mL de solution à diluer. Le flacon peut ou non être enveloppé d’une gaine de protection (un film de protection transparent incolore recouvrant le flacon [gainage] à titre de mesure de sécurité supplémentaire).

Chaque boîte contient 1 flacon à usage unique.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

CABAZITAXEL TEVA SANTE doit être préparé et administré seulement par un personnel formé à la manipulation des agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l’équipe soignante ne doivent pas manipuler le produit. Comme tous les autres agents antinéoplasiques, des précautions doivent être prises pendant la manipulation et la préparation de la solution de CABAZITAXEL TEVA SANTE, prenant en compte l’utilisation des dispositifs adaptés, des équipements de protection personnelle (comme des gants) et des procédures de préparation. En cas de contact cutané lors de chacune des étapes de manipulation de CABAZITAXEL TEVA SANTE, lavez immédiatement et soigneusement la peau avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec une muqueuse, lavez immédiatement et soigneusement avec de l’eau.

Lisez attentivement la TOTALITÉ de la rubrique avant d’effectuer la dilution. CABAZITAXEL TEVA SANTE requiert UNE dilution avant administration. Suivez les instructions de préparation mentionnées ci-dessous.

La procédure de dilution suivante de la solution pour perfusion doit être réalisée de manière aseptique.

Plus d’un flacon de la solution à diluer peut être nécessaire pour administrer la dose prescrite.

Dilution pour perfusion

Etape 1

Prélevez de façon aseptique la quantité requise de solution à diluer (10 mg/mL de cabazitaxel), avec une seringue graduée munie d’une aiguille. À titre d’exemple, une dose de 45 mg de CABAZITAXEL TEVA SANTE nécessiterait 4,5 mL de la solution à diluer.

Etape 2

Injectez le contenu de la seringue dans une poche stérile pour perfusion exempte de PVC contenant soit une solution de glucose à 5 % soit une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. La concentration de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,10 mg/mL et 0,26 mg/mL.

Etape 3

Retirez la seringue et mélangez le contenu de la poche ou du flacon de perfusion par rotation manuelle.

Etape 4

Comme tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution pour perfusion obtenue doit être inspectée visuellement avant utilisation. Comme la solution pour perfusion est hypersaturée, elle peut parfois cristalliser avec le temps. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utilisée et doit être éliminée.

La solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Toutefois, la durée de conservation peut être plus longue sous certaines conditions précisées dans la rubrique 6.3.

L’utilisation d’un filtre en ligne de pores de 0,22 micromètre de diamètre (également appelé 0,2 micromètre) est obligatoire lors de l’administration.

N’utilisez pas de poches de perfusion en PVC ni de kits de perfusion en polyuréthane pour la préparation et l’administration de CABAZITAXEL TEVA SANTE.

CABAZITAXEL TEVA SANTE ne doit pas être mélangé avec des médicaments autres que ceux mentionnés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

TEVA B.V.

SWENSWEG 5

2031 GA HAARLEM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 550 756 6 0 : 6 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation :{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


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