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CLASTOBAN 800 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

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ANSM - Mis à jour le : 04/02/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  Retour en haut de la page

CLASTOBAN 800mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  Retour en haut de la page

Clodronate disodique .......................................................................................................... 800 mg

Sous forme de clodronate disodique tétrahydraté................................................................ 1000 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  Retour en haut de la page

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, ovale, convexe, avec une barre de cassure sur une face. La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  Retour en haut de la page

4.1. Indications thérapeutiques  Retour en haut de la page

· Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable

· Traitement palliatif des ostéolyses d’origine maligne avec ou sans hypercalcémie, en complément du traitement spécifique de la tumeur (voir rubrique 4.4)

Dans les cas d’hypercalcémies, le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.

4.2. Posologie et mode d'administration  Retour en haut de la page

Posologie

Les comprimés doivent être pris en dehors des repas (voir rubrique. 4.5).

Selon l’indication et la dose utilisée, le traitement sera pris en une ou deux prises. Il faut de préférence prendre la dose journalière unique ou la première des deux doses de la journée le matin à jeun, avec un verre d’eau. Pendant l’heure suivant la prise, le patient ne doit ni manger, ni boire (sauf de l’eau plate), ni prendre aucun autre médicament par voie orale.

Dans le cas d’une posologie à deux prises par jour, la seconde dose doit être prise entre les repas (au moins deux heures après) et une heure avant la prise du repas suivant, d’une boisson (autre que de l’eau plate), ou d’un autre médicament.

CLASTOBAN étant éliminé principalement par voie rénale, une hydratation optimale doit être maintenue pendant le traitement.

Traitement palliatif des ostéolyses sans hypercalcémie :

La dose journalière recommandée est de 1600 mg en une seule prise. Si la dose prescrite est plus importante, il est recommandé de répartir la dose en deux prises.

Traitement des hypercalcémies malignes en relais de la forme injectable et traitement palliatif des ostéolyses d’origine maligne avec hypercalcémie :

Des doses de départ plus élevées devront être instaurées : de 2400 à 3200 mg/jour, réparties en plusieurs prises. En fonction de la réponse thérapeutique, ces doses seront progressivement diminuées jusqu’à 1600 mg.

Enfants : L’efficacité et la tolérance de ce médicament n’ont pas encore été établies chez l’enfant.

Sujets âgés : Aucun ajustement posologique particulier n’est nécessaire chez les sujets âgés. Chez les patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les essais cliniques, il n’y a eu aucun effet indésirable propre à cette tranche d’âge.

Insuffisants rénaux Le clodronate est essentiellement éliminé par voie rénale. Il faut donc l’utiliser avec prudence en cas d’insuffisance rénale. Les doses supérieures à 1600 mg ne doivent pas être prises en continu.

Il est recommandé de diminuer les doses selon le schéma ci-dessous selon le degré d’insuffisance rénale :

Degré d’insuffisance rénale

Clairance de la créatinine (ml/min)

Dose

Légère

50-80 ml/min

1600 mg/j (pas de diminution de dose)

Modérée

30-50 ml/min

1200 mg/j

Sévère*

< 30ml/min

800 mg/j

* Il n’y a pas de données de pharmacocinétique disponibles chez les patients insuffisants rénaux, présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, dans le cas d’un traitement oral par le clodronate. L’utilisation chez ce type de patient est à éviter à l’exception d’une utilisation à court terme, dans le cas d’une insuffisance rénale purement fonctionnelle due à une augmentation du taux de calcium sérique.

4.3. Contre-indications  Retour en haut de la page

· - Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· - Association avec un autre biphosphonate

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  Retour en haut de la page

Mises en garde spéciales

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour le patient.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates administré par voie intraveineuse et par voie orale. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes.

Un examen dentaire avec des soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l’état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n’y a pas de données disponibles suggérant qu’une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient basée sur l’évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant le traitement. Ceci est particulièrement important lorsque CLASTOBAN est utilisé en perfusion intraveineuse chez les patients présentant une hypercalcémie ou une insuffisance rénale car des atteintes rénales graves ont été rapportées, lors de l’administration par voie intraveineuse rapide de doses supérieures à celles préconisées.

La fonction rénale, le taux sérique de créatinine, et le bilan phosphocalcique (calcémie et phosphorémie) doivent être surveillés régulièrement avant et pendant le traitement.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, CLASTOBAN doit être administré avec précaution, et une diminution de la dose peut être nécessaire puisque l’élimination du clodronate est essentiellement rénale (voir rubrique 4.2).

Précautions d’emploi

Hyperostéolyse d’origine maligne : le traitement par CLASTOBAN ne doit pas remettre en cause l’instauration du traitement spécifique.

Des élévations asymptomatiques et réversibles des transaminases sont survenues pendant les essais cliniques, sans autre modification du bilan hépatique. La surveillance des transaminases sériques est recommandée (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  Retour en haut de la page

Médicaments néphrotoxiques

L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.

Associations contre-indiquées

L’association avec d’autres bisphosphonates est contre indiquée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ AINS (voie générale, y compris les inhibiteurs de la cox-2) et acide acétylsalicylique (> 1 g par prise et/ou 3 g par jour) : risque d’addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l’AINS.

+ Estramustine : risque d’augmentation des concentrations plasmatiques d’estramustine par le clodronate. Surveillance clinique au cours de l’association.

+ Calcium

Pour les sels de calcium administrés par voie orale : diminution de l’absorption digestive des bisphosphonates.

Prendre les sels de calcium à distance des bisphosphonates (de 1 heure au minimum à plus de 2 heures si possible, selon le bisphosphonate).

+ Fer

Pour les sels de fer administrés par voie orale: diminution de l’absorption digestive des bisphosphonates. Prendre les sels de fer à distance des bisphosphonates (de 1 heure au minimum à plus de 2 heures si possible, selon le bisphosphonate).

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l’absorption digestive des bisphosphonates. Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance des bisphosphonates (de 1 heure au minimum à plus de 2 heures si possible, selon le bisphosphonate).

Associations à prendre en compte

+ Aminosides : risque d’addition des effets hypocalcémiants.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  Retour en haut de la page

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents.

Lorsqu’il est administré pendant la gestation, ce médicament est à l’origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s’observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d’action de la molécule, par chélation du calcium.

Bien que le clodronate passe la barrière placentaire chez l’animal, cette caractéristique n’est pas connue chez l’homme. En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetoxique du clodronate lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l’utilisation du clodronate est déconseillée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen contraceptif efficace. Cet élément ne constitue pas l’argument pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

Allaitement

L’excrétion du clodronate dans le lait maternel n’est pas connue. Le risque chez le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Il est recommandé d’arrêter l’allaitement pendant le traitement.

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal avec le clodronate n’ont pas mis en évidence de foetotoxicité, mais des doses élevées ont diminué la fertilité des mâles.

Il n’existe pas de donnée clinique sur l’effet du clodronate sur la fertilité chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  Retour en haut de la page

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  Retour en haut de la page

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées sont les nausées, les vomissements et les diarrhées. Ces réactions sont généralement légères et sont plus fréquentes lors d’un traitement par CLASTOBAN à fortes doses.

Système classe organe

Fréquent

De ≥ 1/100 à < 1/10

Rare

De ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypocalcémie asymptomatique

Hypocalcémie symptomatique

Augmentation des taux sériques de parathormone, associée à la baisse de la calcémie.

Augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines*

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée**

Nausées**

Vomissements**

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des taux de transaminases (habituellement dans les limites de la normale)

Augmentation des taux de transaminases au-delà de deux fois les valeurs normales non associée à une anomalie de la fonction hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Réactions d’hypersensibilité cutanée

Les termes MedDRA les plus appropriés ont été utilisés pour décrire les effets indésirables.

Expérience post commercialisation :

· Des cas isolés d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés principalement chez les patients ayant été précédemment traités par des amino-bisphosphonates tels que zoledronate et pamidronate (voir également rubrique 4.4).

· Après la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés (fréquence rare): fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates).

· Affections oculaires

Des cas d’uvéites ont été rapportés avec CLASTOBAN après la commercialisation. Les effets suivants ont été rapportés avec d’autres bisphosphonates : conjonctivite, épisclérite et sclérite. Un cas isolé de conjonctivite a été rapporté avec CLASTOBAN, chez un patient traité en association avec un autre bisphosphonate.

· Effets respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très rares : Perturbation de la fonction respiratoire chez les patients atteints d’asthme par allergie à l’aspirine. Réactions d’hypersensibilité se manifestant par des troubles respiratoires.

· Effets rénaux et urinaires :

Rares : Perturbation de la fonction rénale (augmentation du taux sérique de la créatinine et augmentation de la protéinurie) et lésions rénales graves, surtout après la perfusion intraveineuse rapide de fortes doses de clodronate (voir rubrique. 4.2). Des cas isolés d’insuffisance rénale et dans de rares cas d’évolution fatale ont été rapportés, notamment lors de l’utilisation concomitante d’AINS (voir rubrique 4.5).

· Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses :

Des douleurs sévères osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères ont été, très rarement, rapportées chez des patients prenant CLASTOBAN. Leur survenue varie de quelques jours à plusieurs mois après le début du traitement par CLASTOBAN.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  Retour en haut de la page

Symptômes:

Une augmentation de la créatinine sérique et des troubles rénaux a été constatée avec de hautes doses de clodronate par voie IV.

Traitement:

Le traitement de l'overdose doit être symptomatique. Une hydratation satisfaisante doit être assurée et la fonction rénale et les taux de calcium sérique doivent être surveillés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  Retour en haut de la page

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  Retour en haut de la page

Classe pharmacothérapeutique : BIPHOSPHONATES, code ATC : M05BA02

Le clodronate disodique appartient à la famille des bisphosphonates, dont l'action s'exerce spécifiquement sur l'os. Cette action sélective repose sur leur forte affinité pour les composants minéraux du tissu osseux et se traduit par une inhibition de l'activité ostéoclastique.

A des concentrations entraînant une inhibition de l'ostéolyse, le clodronate disodique n'a aucun effet sur la minéralisation normale de l'os.

Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés et chez les patients normocalcémiques, l'action anti-ostéolytique du clodronate disodique est démontrée par une diminution de l'excrétion urinaire du calcium et de l'hydroxyproline.

L'administration quotidienne de ce produit réduit la formation de nouvelles lésions ostéolytiques et ralentit l'extension des lésions osseuses existantes.

Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  Retour en haut de la page

Absorption

Comme les autres biphosphonates, l'absorption gastro-intestinale du clodronate est faible, d'environ 2%. Son absorption est rapide. Après une prise orale d'une dose unique de 800 mg, la concentration maximale observée est en moyenne de 575 ng/ml. Elle est atteinte dans un délai de 30 minutes environ.

Comme le clodronate a une forte affinité pour le calcium et les autres cations divalents, son absorption est fortement diminuée s'il est pris avec des aliments ou des médicaments contenant des cations divalents. Les études de pharmacocinétique ont montré une nette diminution de la biodisponibilité du clodronate lorsque celui-ci est administré au cours ou à proximité d'un repas. Il est recommandé de prendre le clodronate au moins une heure avant les repas. De plus, l'absorption gastro-intestinale du clodronate est sujette à une importante variabilité intra-individuelle de l'absorption. Il n'y a pas d'accumulation notable du clodronate après administration répétée.

Distribution et élimination

Le taux de liaison du clodronate aux protéines plasmatiques est faible et son volume de distribution est de 20-50 litres. L'élimination du clodronate à partir du sérum se fait en deux phases distinctes: une phase de distribution, dont la demi-vie est d'environ 2 heures et une phase d'élimination terminale qui correspond à la libération du clodronate à partir du tissu osseux. Le clodronate est essentiellement éliminé par voie rénale. Environ 80 % de la dose absorbée se retrouvent dans les urines en l'espace de quelques jours. Le clodronate fixé aux os (environ 20 % de la quantité absorbée) est excrété plus lentement et la clairance rénale représente environ 75 % de la clairance plasmatique.

Groupes à risque :

· Insuffisants rénaux: les données observées chez des patients avec des métastases osseuses suggèrent une corrélation entre clairance à la créatinine et la clairance du clodronate. Par conséquent, une accumulation du clodronate est susceptible de se produire chez les patients ayant une insuffisance rénale.

· Il n'y a pas de données chez les patients insuffisants hépatiques.

5.3. Données de sécurité préclinique  Retour en haut de la page

Après administration unique chez le rat, la DL 50 était de 2200 mg/kg après administration orale et de 120 mg/kg après administration intraveineuse.

Des études de toxicité avec des doses répétées administrées par voie orale sur une période allant jusqu'à 12 mois ont été réalisées chez des rats et des mini porcs. Les organes cibles identifiés étaient l'os (sclérose liée à l'effet pharmacologique du clodronate), le tractus gastro-intestinal (irritation), le sang (lymphopénie, effets sur l'hémostase), le rein (dilation tubulaire, protéinurie) et le foie (augmentation des transaminases sériques).

Lors des études de reprotoxicité menées chez l'animal, le clodronate n'a pas induit d'anomalies fœtales, mais les fortes doses ont provoqué une diminution de la fertilité chez les mâles. Après un mois d'administration sous-cutanée de clodronate chez des rats nouveau-nés, des modifications squelettiques ressemblant à l'ostéoporose ont été observées, ce qui s'explique par les effets pharmacologiques du clodronate.

Les études de génotoxicité ne montrent pas de potentiel génotoxique du clodonate. Les études de cancérogenèse menées chez le rat et la souris n'ont pas révélé de potentiel cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

6.1. Liste des excipients  Retour en haut de la page

Noyau: Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique de type A, stéarate de magnésium.

Pelliculage: OPADRY II White (Macrogol 3350, Alcool polyvinylique (partiellement hydrolisé), eau purifiée, talc, dioxyde de titane (E171)).

6.2. Incompatibilités  Retour en haut de la page

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  Retour en haut de la page

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  Retour en haut de la page

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   Retour en haut de la page

60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  Retour en haut de la page

Pas d’exigences particulières

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

BIOPROJET EUROPE Ltd

101 FURRY PARK ROAD

KILLESTER

DUBLIN 5

D05KD52

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  Retour en haut de la page

· 34009 362 066 0 1 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  Retour en haut de la page

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  Retour en haut de la page

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  Retour en haut de la page

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I


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