Résumé des caractéristiques du produit - ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé

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	ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 07/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ 70 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 70 mg d’acide alendronique (sous forme d'alendronate monosodique trihydraté).

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 135,5 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé de forme ovale et de couleur blanche à blanc cassé, portant la mention "AN 70" sur une face et le logo « Arrow » sur l'autre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique. L'acide alendronique réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie recommandée est de 1 comprimé à 70 mg une fois par semaine.

La durée optimale du traitement par biphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée régulièrement au cas par cas en fonction des bénéfices et des risques potentiels de l’acide alendronique, particulièrement après 5 ans ou plus de traitement.

Personnes âgées

Les études cliniques n'ont révélé aucune différence liée à l'âge dans les profils d'efficacité et de sécurité d'emploi de l'acide alendronique. Par conséquent, aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes âgées.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire chez les patientes ayant un taux de filtration glomérulaire > 35 ml/mn. En raison d'un manque d'expérience, l'acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes présentant une insuffisance rénale caractérisée par un taux de filtration glomérulaire < 35 ml/min.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de posologie n'est nécessaire.

Population pédiatrique

L'alendronate n’est pas recommandé pour l’utilisation chez les enfants âgés de moins de 18 ans car il n’y a pas suffisamment de données d’efficacité et de sécurité dans des situations associées à l’ostéoporose pédiatrique (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

Voie orale.

Pour permettre une absorption adéquate de l'alendronate

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ doit être pris l'estomac vide, immédiatement au lever, au moins une demi-heure avant l'absorption des premiers aliments, boissons ou médicaments de la journée avec un grand verre d'eau du robinet. Les autres boissons (y compris l'eau minérale), les aliments ou certains médicaments risquent de diminuer l'absorption de l'alendronate (voir rubrique 4.5.).

Pour faciliter le passage dans l'estomac, et donc réduire le risque potentiel d'irritation ou d'effets indésirables locaux et œsophagiens (voir rubrique 4.4)

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ doit être pris strictement au lever, avec un grand verre d'eau du robinet (minimum 200 ml),

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ doit être avalé entier. Les patientes ne doivent pas écraser ou croquer le comprimé ou le laisser se dissoudre dans leur bouche en raison du risque potentiel d'ulcérations oropharyngées,

· les patientes ne doivent pas s'allonger jusqu'à l'absorption des premiers aliments de la journée qui devront être pris au moins trente minutes après la prise du comprimé,

· les patientes ne doivent pas s'allonger pendant au moins 30 minutes après la prise d’ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ,

· ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ ne doit pas être pris au coucher ou avant le lever.

Les patientes traitées doivent être supplémentées en calcium et en vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants (voir rubrique 4.4).

ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ n'a pas été étudié dans le traitement de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés en rubrique 6.1.

· Maladies de l'œsophage et autres facteurs qui retardent le transit œsophagien telles que sténose et achalasie.

· Incapacité de se mettre en position verticale ou de se tenir assis en position verticale pendant au moins 30 minutes.

· Hypocalcémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets indésirables gastro-intestinaux supérieurs

L'acide alendronique peut provoquer localement des effets irritants sur la muqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison de la possibilité d'une aggravation d'une maladie sous-jacente, l'acide alendronique doit être prescrit avec prudence chez les patientes ayant une affection gastro-intestinale haute évolutive, telle que dysphagie, maladie œsophagienne, gastrite, duodénite, ulcères ou ayant des antécédents récents (dans l'année écoulée) d'affection gastro-intestinale majeure, tels que ulcère gastro-duodénal ou saignement gastro-intestinal en évolution ou une intervention chirurgicale du tube digestif supérieur autre qu'une pyloroplastie (voir rubrique 4.3).

Pour les patientes chez lesquelles un œsophage de Barrett a été diagnostiqué, les prescripteurs doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels de l’alendronate au cas par cas.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant l'hospitalisation), telles que des œsophagites, des ulcères œsophagiens et des érosions œsophagiennes, rarement suivies de sténoses œsophagiennes ou des perforations, ont été rapportées chez des patientes traitées avec l'acide alendronique. Les médecins doivent par conséquent être vigilants quant à l'existence de tout signe ou symptôme indiquant une possible réaction œsophagienne et donner des instructions aux patientes d'arrêter l'acide alendronique et de consulter si elles présentent des symptômes d'irritation œsophagienne tels qu'une dysphagie, une odynophagie, une douleur rétrosternale, l'apparition ou l'aggravation de brûlures rétrosternales.

Le risque d'effets indésirables sévères œsophagiens semble être plus important chez les patientes qui ne suivent pas correctement les instructions sur le mode d'administration de l'acide alendronique et/ou qui continuent à prendre l'acide alendronique après avoir eu des symptômes évocateurs d'une irritation œsophagienne. Il est très important que toutes les instructions concernant l'administration d'acide alendronique soient données à la patiente et comprises par elle (voir rubrique 4.2). Les patientes doivent être informées du risque plus élevé d'apparition d'effets indésirables au niveau de l'œsophage, si elles ne suivent pas strictement les instructions d'administration.

Bien qu'aucune augmentation du risque n'ait été observée au cours des larges études cliniques, de rares cas d'ulcères gastriques ou duodénaux ont été rapportés depuis la commercialisation dont certains cas sévères s'accompagnant de complications. Une relation de cause à effet ne peut être exclue (voir rubrique 4.8).

Oubli d’une prise

Les patientes doivent être averties que si elles oublient une dose d’ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ, elles doivent la prendre le lendemain matin du jour où elles s'en aperçoivent. Elles ne doivent pas prendre deux comprimés le même jour, mais doivent revenir à la prise hebdomadaire du comprimé en se basant sur le jour choisi initialement.

Insuffisance rénale

L'acide alendronique ne doit pas être administré chez les patientes qui présentent une insuffisance rénale lorsque le taux de filtration glomérulaire est < 35 ml/min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme osseux et minéral

Les causes de l’ostéoporose autres qu’un déficit en estrogènes et l’âge doivent être prises en considération.

L'hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement avec l'acide alendronique (voir rubrique 4.3). De même les autres troubles affectant le métabolisme osseux (tels que les déficits en vitamine D et l'hypoparathyroïdisme) doivent être efficacement corrigés. Chez les patientes présentant ces troubles, la calcémie et les symptômes d'hypocalcémie doivent être surveillés lors du traitement par acide alendronique.

En raison des effets positifs de l'acide alendronique sur la masse osseuse, une diminution de la calcémie et de la phosphorémie peut survenir particulièrement chez les patientes traitées avec des glucocorticoïdes ; chez ces patientes, l’absorption du calcium peut être diminuée. Ceci est habituellement faible et asymptomatique. Cependant, il y a eu de rares cas d'hypocalcémie symptomatique, parfois sévères et souvent survenus chez des patientes ayant un terrain prédisposé (par exemple hypoparathyroïdisme, déficit en vitamine D et malabsorption du calcium).

Le fait d'assurer un apport adéquat en calcium et en vitamine D est particulièrement important chez les patientes recevant des glucocorticoïdes.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patientes traitées au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n’importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu’au-dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certaines patientes présentent une douleur dans la cuisse ou l’aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patientes traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L’arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patientes chez lesquelles une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l’évaluation du bénéfice/risque pour la patiente.

Durant le traitement par bisphosphonates, les patientes doivent être informées que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée et toutes les patientes présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patientes cancéreuses recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patientes recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patientes traitées pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en considération lors de l’évaluation du risque individuel de développer une ostéonécrose de la mâchoire :

· puissance d’activité du bisphosphonate (plus élevée pour l’acide zolédronique), voie d’administration (voir ci-dessus) et dose cumulée,

· cancer, chimiothérapie, radiothérapie, prise de corticoïdes et tabagisme,

· antécédent d’affection dentaire, mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, interventions dentaires invasives et prothèses dentaires mal ajustées.

Un examen dentaire, accompagné des actes appropriés de dentisterie préventive, doit être envisagé avant tout traitement par les bisphosphonates chez les patientes présentant un mauvais état dentaire.

Pendant le traitement, ces patientes doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patientes développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates. Pour les patientes nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonates réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patiente, basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

Au cours du traitement par bisphosphonates, toutes les patientes doivent être encouragées à conserver une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire vérifier régulièrement leurs dents et à signaler tout symptôme buccal tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association pendant une thérapie à long terme. Les facteurs de risques éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risques locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patientes recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs incluant des infections chroniques de l’oreille.

Douleurs musculo-squelettiques

Chez les patientes traitées par des bisphosphonates, des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires ont été rapportées. Depuis la mise sur le marché, ces symptômes ont rarement été graves et/ou handicapants (voir rubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes se situait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Les symptômes de la plupart des patientes ont disparu après l’arrêt du traitement. Chez certaines d’entre elles, une réapparition de ces symptômes a été observée à la reprise du traitement par ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ ou par un autre bisphosphonate.

Réactions cutanées

Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de réactions cutanées sévères, y compris Syndrome de Stevens-Johnson et de nécrose épidermique toxique, ont été rapportés.

Excipients

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En cas d'administration concomitante, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l'eau minérale), les médicaments contenant du calcium, les antiacides, ainsi que d'autres médicaments administrés par voie orale interfèrent avec l'absorption de l'acide alendronique. Par conséquent, les patientes doivent attendre au moins 30 minutes après la prise d'acide alendronique avant de prendre tout autre médicament par voie orale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Aucune autre interaction cliniquement significative sous alendronate n'est attendue. Au cours des études cliniques, un certain nombre de patientes ont reçu des estrogènes (par voie vaginale, cutanée, ou orale) alors qu'elles étaient traitées par l'acide alendronique. Aucun effet indésirable lié à cette association n'a été observé.

En raison de l'irritation gastro-intestinale associée à la prise d'AINS, la prudence est de règle en cas de prise concomitante d'alendronate.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée, l'acide alendronique a été administré de façon concomitante lors des études cliniques avec de nombreux médicaments couramment utilisés, sans mise en évidence clinique d’interaction médicamenteuse.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte.

L’alendronate ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. L’alendronate administré au cours de la grossesse chez le rat a provoqué une dystocie liée à une hypocalcémie (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n'y a pas de données sur le passage de l'alendronate/les métabolites dans le lait maternel. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. L'emploi de l'alendronate ne doit pas être envisagé chez la femme qui allaite.

Fertilité

Les bisphosphonates s’intègrent dans la matrice osseuse, d’où ils sont libérés progressivement pendant plusieurs années. La quantité de bisphosphonates incorporée dans l’os adulte et, par conséquent, la quantité pouvant être libérée par la suite dans la circulation générale est directement liée à la dose et la durée de l’utilisation des bisphophonates (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données sur le risque fœtal chez l’Homme. Cependant il existe un risque théorique d’effet nocif pour le fœtus, en particulier squelettique, lorsqu’une femme devient enceinte après la fin d’un cycle de traitement par bisphosphonates. L’impact de variables, telles que la durée entre la fin du traitement par bisphosphonates et la conception, le bisphosphonate utilisé et la voie d’administration (intraveineuse versus voie orale), sur le risque n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’alendronate n’a pas ou a une influence directe négligeable sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Certains effets indésirables rapportés avec l’alendronate peuvent modifier l'aptitude de certaines patientes à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Les réponses individuelles à l’alendronate peuvent varier (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude clinique d'une durée d'un an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose, les profils globaux de sécurité d'emploi avec les comprimés d'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n=519) et l'acide alendronique 10 mg/jour (n=370) ont été similaires.

Dans deux études cliniques d'une durée de trois ans chez des femmes ménopausées (acide alendronique 10 mg : n=196, placebo : n=397) avec un protocole pratiquement identique, les profils globaux de sécurité d'emploi avec l'acide alendronique 10 mg/jour et un placebo ont été similaires.

Les évènements indésirables rapportés par les investigateurs comme possiblement, probablement ou définitivement liés au médicament sont présentés ci-dessous s'ils sont survenus chez ≥ 1 % soit chez des patientes traitées dans l'un ou l'autre des groupes thérapeutiques de l'étude d'1 an, soit chez ≥ 1 % des patientes traitées par l'acide alendronique 10 mg/jour et à une incidence supérieure à celle des patientes sous placebo dans les études de 3 ans.

	Etude sur 1 an (%)		Etude sur 3 ans (%)
	acide alendronique Une fois par semaine 70 mg	acide alendronique 10 mg/jour	acide alendronique 10 mg/jour	Placebo
	(n = 519)	(n = 370)	(n = 196)	(n = 397)
Gastro-intestinaux
douleurs abdominales	3,7	3,0	6,6	4,8
dyspepsie	2,7	2,2	3,6	3,5
régurgitation acide	1,9	2,4	2,0	4,3
nausées	1,9	2,4	3,6	4,0
ballonnement abdominal	1,0	1,4	1,0	0,8
constipation	0,8	1,6	3,1	1,8
diarrhée	0,6	0,5	3,1	1,8
dysphagie	0,4	0,5	1,0	0,0
flatulence	0,4	1,6	2,6	0,5
gastrite	0,2	1,1	0,5	1,3
ulcère gastrique	0,0	1,1	0,0	0,0
ulcère œsophagien	0,0	0,0	1,5	0,0
Musculo-squelettiques
douleurs ostéoarticulaires ou musculaires	2,9	3,2	4,1	2,5
crampes musculaires	0,2	1,1	0,0	1,0
Neurologiques
céphalées	0,4	0,3	2,6	1,5

Les évènements indésirables suivants ont également été rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation :

Définition des fréquences : Très fréquents (≥ 1/10), Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rares (<1/10 000 y compris les cas isolés).

Affections du système immunitaire

Rare : réactions d’hypersensibilité dont urticaire et angioœdème.

Affections métaboliques et nutritionnels

Rare : hypocalcémie symptomatique, souvent associée à des facteurs de risques^§.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissement^†.

Inconnu : dysgueusie^†.

Affections oculaires

Peu fréquent : inflammation de l’œil (uvéite, sclérite, épisclérite).

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges^†.

Très rare : ostéonécrose du conduit auditif externe (effet indésirable de la classe des bisphosphonates).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcération œsophagienne*, dysphagie, ballonnement abdominal, régurgitation acide.

Peu fréquent : nausée, vomissements, gastrite, œsophagite*, érosions œsophagiennes*, mélaena^†.

Rare : sténose œsophagienne*, ulcérations oropharyngées*, PUS (perforation, ulcères, saignement) de la partie haute du tractus gastro-intestinal^§.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : alopécie^†, prurit^†.

Peu fréquent : Rash, érythème.

Rare : rash avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, y compris Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique^‡.

Troubles musculo-squelettiques du tissu conjonctif et des os

Très fréquent : douleurs musculo-squelettiques (os, muscle, articulation) qui peut parfois être sévères^†§.

Fréquent : gonflement des articulations^†.

Rare : ostéonécrose de la mâchoire^‡§. Fractures fémorales atypiques sous trochantériennes et diaphysaires (effets indésirables de classe des bisphosphonates)^#.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : asthénie†, œdème périphérique†.

Peu fréquent : symptômes transitoires de type réactions aiguës (myalgie, malaise et, rarement, fièvre), généralement observés en début de traitement†.

^§(voir rubriques 4.4).

^† Fréquence dans les essais cliniques était similaire dans le groupe médicament et le placebo.

* (voir rubriques 4.2 et 4.4).

^‡Cet effet indésirable a été identifié grâce à la surveillance post-commercialisation. La fréquence des « rare » a été estimée sur la base des essais cliniques pertinents

^#Identifié depuis la commercialisation.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphorémie et des évènements indésirables de la partie haute du tractus gastro-intestinal, tels que mauvaise digestion, brûlures d'estomac, œsophagite, gastrite, ou ulcère, peuvent se produire en cas de surdosage par voie orale.

Conduite à tenir

On ne dispose pas de données spécifiques sur la conduite à tenir en cas de surdosage par l'acide alendronique. Du lait ou des antiacides devraient être administrés afin de chélater l'acide alendronique. Pour éviter le risque d'irritation œsophagienne, il faut éviter d'induire des vomissements et la patiente doit rester en position verticale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Bisphosphonate, pour le traitement des maladies osseuses, code ATC : M05BA04.

Le principe actif de l’ACIDE ALENDRONIQUE SANDOZ, l'alendronate monosodique trihydraté, est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse des ostéoclastes sans effet direct sur la formation de l'os. Les études précliniques ont montré une localisation préférentielle de l'acide alendronique aux sites actifs de résorption. L'activité des ostéoclastes est inhibée, mais ni leur recrutement ni leur fixation ne sont affectés. Pendant le traitement par l'acide alendronique, la qualité de l'os formé est normale.

Traitement de l'ostéoporose post-ménopausique

L'ostéoporose est définie par une densité minérale osseuse (DMO) au rachis ou au col du fémur à 2,5 écart-type en dessous de la valeur moyenne d'une population normale jeune ou par un antécédent de fracture de fragilité osseuse, indépendamment de la DMO.

L'équivalence thérapeutique de comprimés d'acide alendronique 70 mg une fois par semaine (n= 519) et de l'acide alendronique 10 mg/jour (n=370) a été démontrée dans une étude multicentrique d'une durée de 1 an chez des femmes ménopausées ayant une ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis à 1 an, par rapport aux valeurs initiales, ont été de 5,1 % (IC 95 %: 4,8 %-5,4 %) dans le groupe acide alendronique 70 mg une fois par semaine et de 5,4 % (IC 95 %: 5,0 %-5,8 %) dans le groupe acide alendronique 10 mg/jour. Les augmentations moyennes de la DMO dans le groupe traité par 70 mg une fois par semaine et dans le groupe traité par 10 mg une fois par jour, ont été respectivement de 2,3 % et de 2,9 % au niveau du col du fémur et de 2,9 % et 3,1 % au niveau de la hanche (col du fémur et trochanter). Les deux groupes de traitement étaient également similaires quant à l'augmentation de la DMO aux autres sites du squelette.

Les effets de l'acide alendronique sur la masse osseuse et sur l'incidence des fractures chez la femme ménopausée ont été analysés au cours de deux études d'efficacité initiales selon un protocole identique (n=994) ainsi que dans l'étude FIT (Fracture Intervention Trial) (n=6459).

Dans les études d'efficacité initiales, l'acide alendronique à la dose de 10 mg par jour pendant 3 ans, a entraîné des augmentations moyennes de la DMO au niveau du rachis lombaire, du col du fémur, et du trochanter respectivement de 8,8 %, 5,9 %, et 7,8 %, par rapport au placebo. La DMO du corps entier a également augmenté de façon significative. Il y a eu une réduction de 48 % du taux de patientes présentant une ou plusieurs fractures vertébrales dans le groupe traité par l'acide alendronique par rapport au groupe placebo (acide alendronique 3,2 % et placebo 6,2 %). Dans l'extension à 2 ans de ces études, la DMO au niveau du rachis et du trochanter a continué d'augmenter et la DMO du col du fémur et du corps entier s’est maintenue.

L'essai FIT comprenait deux études contrôlées versus placebo avec l'acide alendronique en utilisation quotidienne (5 mg par jour pendant 2 ans et 10 mg par jour pendant un à deux ans supplémentaires):

· FIT 1 : Une étude de 3 ans chez 2027 patientes ayant au moins une fracture (tassement) vertébrale. Dans cette étude, l'administration quotidienne d'acide alendronique a réduit l'incidence d'au moins une nouvelle fracture vertébrale de 47 % (acide alendronique 7,9 % et placebo 15,0 %). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée sur l'incidence des fractures de la hanche (1,1 % et 2,2 %, soit une réduction de 51 %).

· FIT 2 : Une étude de 4 ans chez 4432 patientes ayant une masse osseuse basse mais sans fracture vertébrale préexistante. Dans cette étude, dans l'analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37 % de la population globale qui correspond à la définition de l'ostéoporose ci-dessus), a été observé une différence significative de l'incidence des fractures de la hanche (acide alendronique 1,0 % et placebo 2,2 %, soit une réduction de 56 %) et de l'incidence d'au moins une fracture vertébrale (2,9 % et 5,8 %, soit une réduction de 50 %).

Effets biologiques

Au cours d’études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères et transitoires de la calcémie et de la phosphorémie ont été respectivement observées chez environ 18 et 10 % des patientes prenant de l’alendronate 10 mg/jour par rapport à environ 12 et 3 % des patientes prenant le placebo.

Cependant, les incidences des diminutions de la calcémie à un taux <8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et de la phosphorémie à un taux ≤ à 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) ont été similaires dans les deux groupes de traitement.

Population pédiatrique

L’alendronate a été étudié chez un petit nombre de patients de moins de 18 ans souffrant d’ostéogenèse imparfaite. Les résultats sont insuffisants pour cautionner l'utilisation d’alendronate chez des patients pédiatriques atteints d'ostéogenèse imparfaite.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Par rapport à une dose de référence administrée par voie intraveineuse, la biodisponibilité absolue de l'acide alendronique chez la femme par voie orale est d'environ 0,64 % pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu'on l'administre à jeun après une nuit et deux heures avant un petit déjeuner normal. Lorsque l'acide alendronique est administré une heure ou une demi-heure avant un petit déjeuner normal, la biodisponibilité est diminuée de façon identique (valeur estimée à 0,46 % et 0,39 %).

Dans les études réalisées dans l'ostéoporose, l'acide alendronique a été efficace lorsqu'on l'a administré 30 minutes au moins avant les premiers aliments ou boissons de la journée.

La biodisponibilité a été quasi-nulle lorsque l'acide alendronique a été administré au cours d'un petit déjeuner normal ou dans les deux heures qui ont suivi. L'administration concomitante d'acide alendronique avec du café ou du jus d'orange a réduit sa biodisponibilité d'environ 60 %.

Chez le sujet sain, l'administration de 20 mg de prednisolone par voie orale (20 mg 3 fois par jour pendant 5 jours) n'a pas produit de changement cliniquement significatif de la biodisponibilité orale de l'acide alendronique (augmentation moyenne comprise entre 20 % et 44 %).

Distribution

Les études chez le rat à la dose d'1 mg/kg par voie intraveineuse montrent que l'acide alendronique initialement réparti dans les tissus mous, est ensuite rapidement redistribué au niveau du squelette ou excrété dans les urines. Le volume moyen de distribution à l'équilibre est au moins de 28 litres chez l'homme. Après administration d'acide alendronique per os à doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques sont trop faibles pour permettre une détection analytique (< 5 ng/ml). La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 78 %.

Biotransformation

Aucun métabolisme de l'acide alendronique n'a été mis en évidence, ni chez l'homme ni chez l'animal.

Élimination

Après administration par voie intraveineuse d'une dose unique d'acide alendronique marqué au 14C, environ 50 % de la radioactivité est excrétée dans les urines dans les 72 heures. Peu ou pas de radioactivité n'est retrouvée dans les fèces. A la suite d'une dose intraveineuse de 10 mg, la clairance rénale de l'acide alendronique est de 71 ml/mn, et la clairance systémique ne dépasse pas 200 ml/mn. Les concentrations plasmatiques diminuent de plus de 95 % dans les 6 heures qui suivent l'administration par voie intraveineuse.

On estime que la demi-vie terminale chez l'homme est supérieure à 10 ans, reflétant ainsi la libération de l'acide alendronique à partir du squelette.

Chez le rat, l'acide alendronique n'est pas excrété par les systèmes rénaux de transport acides ou basiques.

L'acide alendronique n'est donc pas susceptible d'interférer sur l'excrétion d'autres substances par ce système chez l'homme.

Insuffisance rénale

Les études précliniques montrent que la fraction du médicament qui ne se dépose pas dans l'os est rapidement excrétée dans les urines. Chez l'animal, aucune preuve d'une saturation de la captation osseuse n'a été mise en évidence dans une étude à long terme après administration intraveineuse de doses répétées allant jusqu'à une dose totale de 35 mg/kg. Bien qu'aucune donnée ne soit disponible, il est vraisemblable que, comme chez l'animal, l'élimination d'acide alendronique par le rein soit diminuée chez les patientes ayant une insuffisance rénale. En conséquence, on pourrait s'attendre à une accumulation quelque peu supérieure d'acide alendronique dans l'os chez les patientes ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne montrent pas de risque particulier pour l'Homme, sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, et du pouvoir carcinogène. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l'acide alendronique pendant la grossesse a été associé à une dystocie chez les descendants à la mise bas, liée à une hypocalcémie. Dans les études, l'administration de doses élevées chez le rat a montré une augmentation de l'incidence d'une ossification fœtale incomplète. Le risque chez l'Homme est inconnu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l’abri de l’humidité.