Résumé des caractéristiques du produit - TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable

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	TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 14/05/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Acétate de terlipressine (équivalent à 0,85 mg de terlipressine).................................................. 1 mg

Pour une ampoule de 8,5 ml.

1 ml de solution injectable contient 0,12 mg d'acétate de terlipressine, équivalent à 0,1 mg de terlipressine.

Excipient à effet notoire : chaque ampoule contient 1,33 mmol (30,6 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

Liquide clair incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des hémorragies digestives par rupture des varices œsophagiennes, en l'attente d'un traitement endoscopique.

Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal de type 1, défini par le critère de l’ICA (International Club of Ascites).

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes :

Dans les hémorragies digestives par rupture de varices œso-gastriques

La dose recommandée est d’un bolus intraveineux de TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/ 8,5 mL, solution injectable toutes les 4 heures ; en fonction du poids corporel du patient, il est possible d’ajuster la dose de la manière indiquée ci-dessous :

· poids inférieur à 50 kg : 1 mg (1 ampoule de 8,5 mL)

· poids compris entre 50 et 70 kg : 1,5 mg (1,5 ampoule de 8,5 mL)

· poids supérieur à 70 kg : 2 mg (2 ampoules de 8,5 mL).

Le traitement doit être maintenu pendant 24 heures consécutives, jusqu’au contrôle de l’hémorragie et pendant une durée maximale de 48 heures. Après la première injection, les doses suivantes peuvent éventuellement être ramenées à 1 mg (1 ampoule) par voie intraveineuse toutes les 4 heures en cas de survenue d’effets indésirables.

Dans le syndrome rénal de type 1

Il est recommandé de commencer le traitement avec 1 mg (1 ampoule) de terlipressine toutes les 6 heures pendant 3 jours au moins. Si, après 3 jours de traitement, la diminution de la créatininémie est inférieure à 30% de la valeur initiale, il convient d’envisager de doubler la dose, soit 2 mg (2 ampoules) toutes les six heures.

L’administration de la terlipressine doit être arrêtée en l’absence de réponse au traitement (définie comme une diminution de la créatininémie inférieure à 30% de la valeur initiale au 7e jour) ou chez les patients présentant une réponse complète (valeurs de la créatininémie inférieures à 1,5 mg/dL pendant deux jours consécutifs au moins).

Chez les patients présentant une réponse incomplète (diminution de la créatininémie de 30% au moins par rapport à la valeur initiale, mais sans atteinte d’une valeur inférieure à 1,5 mg/dL au 7e jour), le traitement par la terlipressine peut être maintenu pendant 14 jours au maximum.

En cas de récidive d’un syndrome rénal de type 1 après une réponse complète, le traitement par la terlipressine peut être repris conformément au critère médical.

Dans la plupart des études cliniques soutenant l’utilisation de la terlipressine pour le traitement du syndrome hépato-rénal, de l’albumine humaine a été administrée concomitamment à la posologie de 1 g/kg de poids corporel le premier jour, puis à celle de 20-40 g/jour.

La durée usuelle de traitement du syndrome rénal de type 1 est de 7 jours et la durée maximale recommandée de 14 jours.

Patients âgés

TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4) atteints de troubles cardio-vasculaires évolutifs ou ayant des antécédents de tels troubles.

Population pédiatrique

Il convient d’être particulièrement prudent en cas de traitement d’enfants en raison de l’expérience limitée dans cette population (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la terlipressine ou aux excipients listés en rubrique 6.1.

· Grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour éviter toute nécrose locale secondaire à la diffusion du produit dans la peau, l’injection doit être strictement intraveineuse.

La terlipressine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d’hypertension artérielle, de troubles du rythme, d’insuffisance vasculaire cérébrale, coronarienne ou périphérique, d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance rénale chronique, d’asthme ou d’insuffisance respiratoire et chez les patients âgés de plus de 70 ans. La terlipressine est contre-indiquée en cas de choc septique avec débit cardiaque bas. L’administration de la terlipressine doit se faire sous contrôle d’un spécialiste, dans des services équipés pour la surveillance régulière de la fonction cardio-vasculaire, des paramètres hématologiques et des électrolytes sanguins.

Enfants et patients âgés : une attention particulière doit être apportée lors du traitement des enfants et des patients âgés en raison de l’expérience limitée dans ces populations.

Il n’y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandée dans ces populations particulières de patients.

En cas de traitement d’un syndrome hépato-rénal (SHR), les autres causes d’insuffisance rénale aiguë doivent avoir été éliminées et l’insuffisance rénale ne doit pas répondre à une réhydratation adéquate ou à l’arrêt d’un éventuel traitement diurétique.

Accidents cardio-vasculaires

Les patients atteints d’un syndrome hépato-rénal (SGR) traité avec la terlipressine sont exposés à un plus grand risque d’accidents cardio-vasculaires, tels qu’une ischémie myocardique, une arythmie, une ischémie intestinale ou une surcharge circulatoire (voir rubrique 4.8). Il convient donc d’être particulièrement prudent en utilisant la terlipressine chez les patients ayant des antécédents de cardiopathie ou d’ischémie intestinale. Les patients traités avec la terlipressine pour un SHR doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes précoces de survenue d’une ischémie ou d’une insuffisance cardiaque, de troubles du rythme ou d’une ischémie intestinale.

De plus, comme la plupart des patients atteints de SHR recevront concomitamment de l’albumine, les patients doivent également être étroitement surveillés afin de détecter les éventuels tout premiers signes de surcharge circulatoire.

Torsades de pointe

Plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, y compris de “torsades de pointe”, ont été décrits au cours des essais cliniques et après la commercialisation (voir rubrique 4.8).

Dans la plupart des cas, les patients avaient des facteurs prédisposants : allongement préexistant de l’intervalle QT, troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prise de médicaments exerçant un effet concomitant sur l’allongement de QT. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l’utilisation de la terlipressine chez des patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, de troubles électrolytiques, de traitements concomitants susceptibles d’allonger l’intervalle QT, tels que les antiarythmiques de classe IA et III, l’érythromycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou des médicaments susceptibles d’induire une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex. certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

Nécrose cutanée

En post-commercialisation, il a été rapporté plusieurs cas d’ischémie et de nécrose cutanée sans rapport avec le site d’injection (voir rubrique 4.8). Les patients présentant une hypertension veineuse périphérique ou une obésité pathologique ont davantage tendance à avoir cette réaction. Une extrême prudence est donc nécessaire lors de l’administration de terlipressine à ces patients.

Ce médicament contient 1,33 mmol (30,6 mg) de sodium par ampoule de 8,5 mL, ce qui équivaut à 1,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'effet hypotenseur des bêta-bloquants non-sélectifs sur la veine porte est augmenté avec la terlipressine.

La diminution de la fréquence cardiaque et du débit cardiaque peut être imputée à une inhibition réflexogène de l’activité cardiaque via le nerf vague, due à la pression sanguine élevée. L’administration concomitante de médicaments exerçant un effet bradycardisant connu (par ex. propofol, sufentanil) peut induire une bradycardie aiguë.

La terlipressine peut déclencher des arythmies ventriculaires, dont des « torsades de pointe » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Une extrême prudence est donc nécessaire en cas d’utilisation de la terlipressine chez des patients recevant concomitamment un médicament susceptible d’allonger l’intervalle QT, comme les antiarythmiques de classe IA et III, l’érythromycine, certains anti-histaminiques et antidépresseurs tricycliques ou les médicaments susceptibles d’entraîner une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (par ex., certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de TERLIPRESSINE REDDY PHARMA est contre-indiquée au cours de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Il a été montré que TERLIPRESSINE REDDY PHARMA provoque des contractions utérines et augmente la pression intra-utérine à un stade précoce de la grossesse et peut diminuer le débit sanguin utérin. TERLIPRESSINE REDDY PHARMA peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus.

L’avortement spontané et des malformations ont été démontrés chez le lapin après traitement par la terlipressine.

Allaitement

On ne sait pas si la terlipressine est excrétée dans le lait maternel humain.

TERLIPRESSINE REDDY PHARMA 1 mg/8,5 mL, solution injectable ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n'a été faite concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques (fréquence 1-10%) sont la pâleur, l’hypertension artérielle, les douleurs abdominales, les nausées, la diarrhée et les céphalées : ils sont dus aux effets vasoconstricteurs du médicament.

L’effet antidiurétique de ce médicament peut entraîner une hyponatrémie en l’absence de contrôle de l’équilibre hydrique.

Classification MedDRA Système Organes Classe (SCO)	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Fréquence indéterminée
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyponatrémie en l’absence de surveillance des apports liquidiens
Affections du système nerveux	Céphalées
Affections cardiaques	Bradycardie	Fibrillation auriculaire Extrasystoles ventriculaires Tachycardie Douleurs thoraciques Infarctus du myocarde Surcharge liquidienne avec œdème pulmonaire		Torsade de pointe Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires	Vasoconstriction périphérique Ischémie périphérique Pâleur du visage Hypertension	Ischémie intestinale Cyanose périphérique Bouffées de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Détresse respiratoire Insuffisance respiratoire	Dyspnée
Affections gastro-intestinales	Crampes abdominales transitoires Diarrhées transitoires	Nausées transitoires Vomissements transitoires
Affections de la peau et du tissu sous-cutané				Nécrose de la peau
Affections des organes de reproduction et du sein				Hypertonie utérine Ischémie utérine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration		Nécrose au site d’injection

Au cours des essais cliniques, des patients atteints de SHR traités avec la terlipressine ont été exposés à un plus grand risque d’accidents cardio-vasculaires : ischémie myocardique, troubles du rythme, ischémie intestinale ou surcharge circulatoire (voir rubrique 4.4).

Au cours des essais cliniques et après la commercialisation, plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et de troubles du rythme ventriculaire, dont des « torsades de pointe », ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Après la commercialisation, plusieurs cas d’ischémie et de nécrose cutanée, sans rapport avec le site d’injection, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La dose recommandée ne doit pas être dépassée car le risque d’effets indésirables circulatoires graves est dose-dépendant.

Une poussée hypertensive sévère, surtout chez les patients atteints d’une hypertension artérielle connue, pourra être contrôlée avec un vasodilatateur de type alpha-bloquant, par ex. 150 microgrammes de clonidine intraveineuse.

Le traitement de toute bradycardie nécessitant une prise en charge se fera par l’administration d’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vasopressine et analogues, Code ATC : H01BA04.

Après l’injection, la terlipressine a un effet initial caractéristique, puis elle est convertie en lysine-vasopressine par clivage enzymatique des résidus de glycine.

Les doses de 1 et 2 mg de terlipressine sont jugées efficaces pour faire baisser la pression portale en provoquant une vasoconstriction prolongée dans le temps. La diminution de la pression portale et du débit sanguin dans la veine azygos, qui fait communiquer les deux veines caves, s’installe progressivement. L’effet de la dose la plus basse commence à disparaître au bout de trois heures, alors que les données hémodynamiques montrent que la dose de 2 mg est plus efficace que celle de 1 mg car son effet est plus fiable au cours des 4 heures qui suivent son administration.

L’effet thérapeutique de la terlipressine vis-à-vis du syndrome hépato-rénal semble passer par une vasoconstriction splanchnique qui augmente le volume plasmatique circulant et la perfusion rénale chez ces patients.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Le profil pharmacocinétique intraveineux peut être décrit par un modèle à deux compartiments. La demi-vie d’élimination est de 40 minutes environ, la clairance métabolique de 9 (mL/kg) x min et le volume de distribution approximatif de 0,5 L/kg.

Les concentrations estimées de lysine-vasopressine apparaissent initialement dans le plasma 30 minutes après l’administration du médicament, pour atteindre un pic entre 60 et 120 minutes.

En raison d’une réactivité croisée de 100%, il n’existe pas de méthode radio-immunologique permettant de différencier la terlipressine de la lysine-vasopressine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de la toxicité aiguë ont mis en évidence une DL50 de la terlipressine de 100-150 mg/kg chez la souris et le rat pour la voie intraveineuse. La terlipressine injectée par voie intraveineuse chez des rats et des chiens à des doses supérieures à 2 x 0,2 et 2 x 0,8 mg/kg/jour pendant 4 semaines a entraîné des anomalies imputables aux effets pharmacologiques du médicament, en particulier à son effet vasoconstricteur. Une réversibilité a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement, exception faite d’une augmentation de l’urée sanguine qui n’a été que partiellement réversible chez les rats mâles au cours de la quatrième semaine de la période d’observation.

Une série de quatre études de courte durée a démontré que la terlipressine n’a pas d’activité mutagène. Aucune étude du potentiel carcinogène n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté et eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités

· solutions alcalines,

· solutions contenant des sucres réducteurs, type solutions glucosées.

6.3. Durée de conservation

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur