ANSM - Mis à jour le : 10/06/2024

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CIDOFOVIR TILLOMED 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient une quantité de dihydrate de cidofovir équivalente à 75 mg de cidofovir.

Chaque flacon (5 mL) contient une quantité de dihydrate de cidofovir équivalente à 375 mg de cidofovir.

Excipient à effet notoire :

Chaque flacon (5 mL) contient approximativement 2,5 mmol (57 mg, c’est-à-dire 11,4 mg/mL) de sodium qui est l’un des constituants des excipients.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore dont le pH est compris entre 7,2 et 7,6

Osmolarité : entre 550 mOsmol/l et 650 mOsmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le cidofovir est indiqué dans le traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) ne présentant pas d’insuffisance rénale. Il ne doit être utilisé que lorsque les autres thérapeutiques sont considérées comme inappropriées..

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Avant chaque administration de cidofovir, il est nécessaire de doser la créatinine sérique et le taux de protéines dans les urines. Il doit être administré avec du probénécide par voie orale et du sérum physiologique par voie intraveineuse comme décrit ci-dessous (voir rubrique 4.4 pour les recommandations appropriées, et rubrique 6.6 pour les informations concernant l’obtention du probénécide).

Posologie

Adultes

Traitement d’induction. La dose recommandée de cidofovir est de 5 mg/kg de poids corporel (administré sous forme de perfusion intraveineuse à vitesse constante sur 1 heure), une fois par semaine pendant deux semaines consécutives.

Traitement d’entretien. Deux semaines après la fin du traitement d’induction, la dose d’entretien de cidofovir recommandée est de 5 mg/kg de poids corporel (administré sous forme de perfusion intraveineuse à vitesse constante sur 1 heure), une fois toutes les deux semaines.

La suspension du traitement d’entretien par le cidofovir devra prendre en considération les recommandations locales en matière de prise en charge des patients infectés par le VIH.

Patients âgés :

La sécurité d’emploi et l’efficacité du cidofovir n’ont pas été établies pour le traitement des infections à CMV chez les patients âgés de plus de 60 ans. Étant donné que les personnes âgées ont fréquemment une fonction glomérulaire réduite, il faudra veiller tout particulièrement à évaluer la fonction rénale avant et pendant l’administration du médicament.

Insuffisance rénale :

L’insuffisance rénale [clairance de la créatinine ≤ 55 mL/min ou une protéinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl)] est une contre-indication à l’utilisation de cidofovir (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de cidofovir n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et de ce fait cidofovir doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité de cidofovir chez les enfants en dessous de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Il ne doit pas être utilisé chez les enfants en dessous de 18 ans..

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

Des précautions adéquates, comprenant notamment l’usage d’un équipement de sécurité approprié, sont recommandées pour la préparation, l’administration et l’élimination de cidofovir. La préparation de la solution reconstituée de cidofovir doit être effectuée sous une hotte à flux laminaire. Le personnel préparant la solution reconstituée devra porter des gants chirurgicaux, des lunettes protectrices et une blouse de type chirurgical fermée devant et munie de poignets tricotés. Si cidofovir entre en contact avec la peau, laver les parties concernées et rincer soigneusement avec de l’eau. (Voir rubrique 6.6.)

Cidofovir Tillomed 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion est destiné uniquement à une administration en perfusion intraveineuse. La posologie, la fréquence et la vitesse de perfusion recommandées ne doivent pas être dépassées. Il doit être dilué dans 100 millilitres de sérum physiologique à 0,9 % avant l’administration. La totalité du volume doit être administrée au patient, par perfusion intraveineuse à vitesse constante sur une durée de 1 heure, en utilisant une pompe à perfusion standard. Pour minimiser les risques potentiels de néphrotoxicité, chaque perfusion de Cidofovir Tillomed 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion doit s’accompagner d’une préhydratation par injection intraveineuse de sérum physiologique et de l’administration de probénécide par voie orale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration de cidofovir est contre-indiquée chez les patients qui ne peuvent pas recevoir de probénécide ou d’autres médicaments à base de sulfamides (voir rubrique 4.4 Prévention de la néphrotoxicité).

Cidofovir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

L’administration concomitante de cidofovir avec d’autres agents potentiellement néphrotoxiques est contre-indiquée (voir rubrique 4.4).

L’injection intraoculaire directe de cidofovir est contre-indiquée ; une injection directe peut être associée à une diminution significative de la pression intraoculaire et à des troubles de la vision..

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Cidofovir Tillomed 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion est formulé uniquement pour une administration en perfusion intraveineuse et aucun autre mode d’administration ne doit être utilisé, y compris une administration en injection intraoculaire ou en application locale. Il doit être perfusé uniquement dans des veines ayant une circulation sanguine satisfaisante pour permettre une dilution et une distribution rapides.

La sécurité d’emploi et l’efficacité de cidofovir n’ont pas été démontrées pour le traitement d’autres maladies que la rétinite à CMV chez les adultes atteints de SIDA.

Insuffisance rénale/hémodialyse

Le traitement par cidofovir ne doit pas être débuté chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 55 mL/min ou une protéinurie ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), étant donné que les doses optimales de traitement d’induction et d’entretien pour les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée à sévère ne sont pas connues. L’efficacité et la sécurité d’emploi du cidofovir n’ont pas été établies chez ces patients.

L’hémodialyse à haut flux a réduit les concentrations sériques de cidofovir d’environ 75 %. La fraction de dose extraite durant l’hémodialyse est de 51,9 ± 11,0 %.

Néphrotoxicité

Une néphrotoxicité dose-dépendante est le principal effet toxique limitant la dose de cidofovir administrée (voir rubrique 4.8). La sécurité d’emploi du cidofovir n’a pas été évaluée chez les patients recevant d’autres agents connus comme potentiellement néphrotoxiques (par ex. ténofovir, aminosides, amphotéricine B, foscarnet, pentamidine administré par voie intraveineuse, adéfovir et vancomycine).

Cidofovir ne doit pas être administré de façon concomitante avec des médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil en raison du risque de syndrome de Fanconi (voir rubrique 4.5).

Il est recommandé d’arrêter l’administration d’agents potentiellement néphrotoxiques au moins 7 jours avant le début du traitement par le cidofovir.

Des patients recevant 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg ou 10 mg/kg sans administration concomitante de probénécide ont développé des signes de lésions tubulaires proximales, notamment glycosurie, diminution des taux sériques de phosphate, d’acide urique et de bicarbonate, et élévation de la créatinine sérique. Les signes de néphrotoxicité ont été partiellement réversibles chez certains patients. L’administration concomitante de probénécide est indispensable pour réduire la néphrotoxicité marquée du cidofovir à un niveau auquel le rapport bénéfice/risque d’un traitement par cidofovir est acceptable.

Prévention de la néphrotoxicité

Le traitement doit être accompagné de l’administration de probénécide par voie orale et d’une préhydratation par injection intraveineuse de sérum physiologique (voir rubrique 6.6 pour les informations concernant l’obtention du probénécide) lors de chaque perfusion de cidofovir. Tous les essais cliniques relatifs à l’évaluation de l’efficacité du cidofovir ont été conduits avec une administration concomitante de probénécide. Deux grammes de probénécide doivent être administrés 3 heures avant la dose de cidofovir et un gramme doit être administré 2 heures et 8 heures après la fin de la perfusion de 1 heure de cidofovir (soit un total de 4 grammes). Afin de réduire le risque de nausées et/ou de vomissements associé à l’administration de probénécide, il est recommandé d’encourager les patients à manger avant chaque prise de probénécide. L’emploi d’un antiémétique pourra être nécessaire.

Chez les patients qui développent des symptômes d’allergie ou d’hypersensibilité au probénécide (par exemple : éruption cutanée, fièvre, frissons et réaction anaphylactique), l’emploi prophylactique ou thérapeutique d’un antihistaminique approprié et/ou de paracétamol doit être envisagé.

L’administration de cidofovir est contre-indiquée chez les patients qui ne peuvent pas recevoir de probénécide en raison d’une hypersensibilité cliniquement significative à la substance active ou au produit ou à d’autres sulfamides. L’utilisation du cidofovir sans probénécide n’a pas été évaluée cliniquement. Il n’est pas recommandé d’utiliser un programme de désensibilisation au probénécide.

En plus du probénécide, les patients doivent recevoir un litre de sérum physiologique à 0,9 % par voie intraveineuse immédiatement avant chaque perfusion de cidofovir. Les patients qui peuvent tolérer une charge supplémentaire de liquide pourront recevoir, avec chaque cure de cidofovir, jusqu’à de 2 litres de sérum physiologique à 0,9 % au total, par voie intraveineuse. Le premier litre de sérum physiologique doit être perfusé sur une durée de 1 heure immédiatement avant la perfusion de cidofovir et le deuxième litre, s’il est administré, doit être perfusé sur une durée de 1 à 3 heures, commençant en même temps que la perfusion de cidofovir ou immédiatement après celle-ci.

Le traitement par cidofovir doit être interrompu et une hydratation intraveineuse est recommandée si la créatinine sérique augmente de ≥ 44 µmol/l (≥ 0,5 mg/dl) ou si une protéinurie persistante ≥ 2+ apparaît. Chez les patients ayant une protéinurie ≥ 2+, une hydratation intraveineuse doit être entreprise et l’examen devra être répété. Si après hydratation la protéinurie ≥ 2+ persiste, le traitement par cidofovir devra être arrêté.

La poursuite de l’administration de cidofovir chez des patients ayant une protéinurie ≥ 2+ persistant après hydratation intraveineuse peut conduire à des signes de lésions tubulaires proximales, parmi lesquels une glycosurie, une diminution du taux sérique des phosphates, de l’acide urique et des bicarbonates, et une élévation de la créatinine sérique.

En cas de détérioration de la fonction rénale, il sera nécessaire d’interrompre temporairement ou définitivement le traitement. Chez les patients totalement remis d’une toxicité rénale liée au cidofovir, le rapport bénéfice-risque de la réintroduction du cidofovir n’a pas encore été évalué.

Surveillance des patients

La protéinurie semble être un indicateur précoce et sensible de néphrotoxicité induite par le cidofovir. Les taux de créatinine sérique et la protéinurie des patients qui reçoivent du cidofovir doivent être déterminés sur des prélèvements faits dans les 24 heures qui précèdent l’administration de chaque perfusion de cidofovir. Une numération leucocytaire différentielle doit également être effectuée avant chaque cure de cidofovir (voir rubrique 4.8).

Evénements oculaires

Il doit être conseillé aux patients recevant du cidofovir de faire régulièrement des suivis ophtalmologiques en raison d’une possible apparition d’uvéite/iritis et d’hypotonie oculaire. En cas d’uvéite/iritis, le cidofovir doit être arrêté si les symptômes ne disparaissent pas avec un traitement local par des corticostéroïdes, si les symptômes s’aggravent ou si l’iritis/uvéite réapparaît après un traitement local efficace.

Autres

Le cidofovir doit être considéré comme potentiellement carcinogène chez l’homme (voir rubrique 5.3).

Il faut être prudent lorsque l’on envisage un traitement par cidofovir chez des patients atteints de diabète sucré, en raison du risque potentiel accru de développer une hypotonie oculaire.

Les patients de sexe masculin doivent être informés qu’une réduction du poids des testicules et une hypospermie ont été observées chez l’animal traité par le cidofovir. Bien que ces modifications n’aient pas été observées lors des études cliniques de cidofovir, leur observation chez l’homme ne peut être écartée, de même que le risque de stérilité associé. Il doit être conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes contraceptives de barrière pendant le traitement par cidofovir et trois mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Les précautions appropriées pour prévenir la transmission du VIH doivent être maintenues.

Excipients

Ce médicament contient 57 mg de sodium par flacon (5 mL), ce qui équivaut à 3 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il existe un risque que le traitement concomitant par cidofovir et des produits contenant du fumarate de ténofovir disoproxil puisse donner lieu à une interaction pharmacodynamique et augmenter le risque de syndrome de Fanconi (voir rubrique 4.4).

Le probénécide augmente l’ASC de la zidovudine. Les patients recevant les deux médicaments doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité hématologique induite par la zidovudine.

Il est nécessaire de se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit des autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), administrés de façon concomitante avec le probénécide, pour les recommandations appropriées.

Les interactions du cidofovir et du probénécide avec les médicaments anti-VIH ou avec d’autres médicaments utilisés pour traiter des infections chroniques virales fréquentes dans cette population, telles que les hépatites à VHC et VHB, n’ont pas été examinées dans le cadre d’études cliniques

Le probénécide est connu pour augmenter l’exposition de nombreux médicaments (par exemple : paracétamol, aciclovir, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, acide aminosalicylique, barbituriques, benzodiazépines, bumétanide, clofibrate, méthotrexate, famotidine, furosémide, anti-inflammatoires non stéroïdiens, théophylline et zidovudine).

C’est pourquoi, en cas d’administration concomitante de cidofovir/probénécide avec d’autres médicaments, il est très important que les prescripteurs consultent les RCP actualisés (ou autre référence appropriée) du probénécide et des autres médicaments co-administrés pour avoir une information complète relative aux interactions médicamenteuses et autres caractéristiques de ces produits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel génotoxique de cidofovir (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant leur traitement avec cidofovir et pendant six mois après la fin du traitement.

Il est recommandé aux hommes d’utiliser des mesures contraceptives efficaces et de ne pas concevoir d’enfant pendant qu’ils sont sous cidofovir et pendant trois mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du cidofovir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Cidofovir n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si le cidofovir/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par le cidofovir.

Fertilité

On ne dispose pas d’études du cidofovir sur la fertilité masculine ou féminine. Les patients de sexe masculin doivent être informés qu’une réduction du poids des testicules et une hypospermie ont été observées chez l’animal traité par le cidofovir. Bien que ces modifications n’aient pas été observées lors des études cliniques de cidofovir, leur observation chez l’homme ne peut être écartée, de même que le risque de stérilité associé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Cidofovir n’a qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une asthénie peut survenir au cours du traitement par le cidofovir. Il est recommandé au médecin d’en discuter avec son patient et de lui faire des recommandations individualisées en tenant compte de l’état du patient et de la façon dont il tolère le cidofovir.

4.8. Effets indésirables  

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables identifiés lors des essais cliniques ou lors de la surveillance après la mise sur le marché par classes de systèmes d’organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1 000), très rare (< /10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables identifiés après la mise sur le marché sont indiqués en italique.

Effets indésirables possiblement ou probablement liés au cidofovir identifiés lors des essais cliniques et lors de la surveillance après la mise sur le marché

Des cas d’insuffisance rénale (ainsi que des événements pouvant être dus à une insuffisance rénale, par exemple augmentation de la créatininémie, protéinurie, glycosurie) ont été rapportés lors de la surveillance après la mise sur le marché, dont certains avec une évolution fatale.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après seulement une ou deux doses de cidofovir.

La découverte d’une glycosurie, protéinurie/aminoacidurie, hypouricémie, hypophosphatémie et/ou hypokaliémie, doit inciter à considérer un syndrome de Fanconi lié au cidofovir.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables possiblement ou probablement liés au probénécide identifiés lors des essais cliniques :

De plus, le probénécide peut également causer d’autres effets indésirables incluant anorexie, douleurs gingivales, rougeur cutanée, alopécie, sensations vertigineuses, anémie et pollakiurie. Des réactions d’hypersensibilité, dont dermatite, démangeaisons, urticaire et, rarement, anaphylaxie et syndrome de Stevens-Johnson sont survenues. Des cas de leucopénie, hépatite nécrosante, syndrome néphrotique et d’anémie aplasique ont été rapportés. Des cas d’anémie hémolytique sont également survenus, qui pourraient être associés à une déficience en G6PD. Ainsi, en associant le probénécide au cidofovir, il est important que les prescripteurs consultent le RCP actualisé du probénécide (ou autre référence appropriée) pour une information complète sur la sécurité d’emploi et les autres caractéristiques de ce produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Deux cas de surdosage au cidofovir ont été signalés. Dans les deux cas, le surdosage a eu lieu lors de la première dose d’induction et le traitement n’a pas été poursuivi. Un patient a reçu une dose unique de 16,4 mg/kg et l’autre une dose unique de 17,3 mg/kg.

Symptômes

Une altération passagère et mineure de la fonction rénale a été constatée chez l’un de ces deux patients, tandis que chez l’autre, aucune modification de la fonction rénale n’est survenue (voir rubrique 4.4).

Prise en charge

Tous deux ont été hospitalisés et ont reçu une dose orale prophylactique de probénécide et une hydratation intense pendant 3 et 7 jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage parentéral, nucléosides et nucléotides excluant les inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB12.

Généralités

Le cidofovir est un analogue de la cytidine qui présente une activité in vitro et in vivo contre le cytomégalovirus humain (CMV). Les souches de CMV humain résistant au ganciclovir peuvent être sensibles au cidofovir.

Mécanisme d’action

Le cidofovir empêche la réplication du CMV par inhibition sélective de la synthèse de l’ADN viral. Des données biochimiques confirment l’inhibition sélective de l’ADN-polymérase des virus Herpès de type 1 et de type 2 et du CMV humain par le diphosphate de cidofovir, métabolite intracellulaire actif du cidofovir.

Le diphosphate de cidofovir inhibe ces polymérases virales à des concentrations qui sont 8 à 600 fois plus faibles que celles qui sont nécessaires pour inhiber les ADN-polymérases cellulaires humaines alpha, bêta et gamma. L’incorporation du cidofovir dans l’ADN viral entraîne une réduction de la vitesse de synthèse de l’ADN viral.

Le cidofovir pénètre dans les cellules par un mécanisme d’endocytose. Il est phosphorylé en monophosphate de cidofovir et ensuite en diphosphate de cidofovir. Les effets antiviraux prolongés du cidofovir sont dus à la demi-vie de ses métabolites ; le diphosphate de cidofovir subsiste à l’intérieur des cellules avec une demi-vie de 17-65 heures et un dérivé phosphate-choline du cidofovir a une demi-vie de 87 heures.

Activité antivirale

Le cidofovir est actif in vitro contre le CMV humain, virus de la famille Herpès viridae. Une activité antivirale est observée à des concentrations nettement inférieures à celles qui provoquent une lyse cellulaire.

La sensibilité in vitro au cidofovir est représentée dans le tableau suivant :

Inhibition par le cidofovir de la multiplication des virus en culture cellulaire
Virus	CI50 (µM)
Isolats de CMV de type sauvage Isolats de CMV résistants au ganciclovir Isolats de CMV résistants au foscarnet	0,7 (± 0,6) 7,5 (± 4,3) 0,59 (± 0,07)

L’activité in vivo contre le CMV humain a été confirmée par les études cliniques contrôlées du cidofovir dans le traitement de la rétinite à CMV chez des patients atteints de SIDA. Elles ont mis en évidence un ralentissement statistiquement significatif de la progression de la rétinite à CMV chez les patients recevant du cidofovir, par rapport aux patients non traités.

Dans les deux études évaluant l’efficacité (GS-93-106 et GS-93-105), le délai médian de progression de la rétinite a été respectivement de 120 jours et « délai non atteint » dans les groupes de patients traités, versus un délai médian de progression de, respectivement, 22 jours et 21 jours dans les groupes des patients non traités (traitement différé).

Dans l’étude GS-93-107, menée chez des patients ayant rechuté après traitement avec les autres médicaments, le délai médian de progression de la rétinite a été de 115 jours.

Résistance virale

Après sélection in vitro d’isolats de CMV humain résistants au ganciclovir, une résistance croisée entre ganciclovir et cidofovir a été observée avec des mutations sélectionnées au ganciclovir au niveau du gène d’ADN-polymérase du CMV humain mais pas avec des mutations au niveau du gène UL97. Aucune résistance croisée entre le foscarnet et le cidofovir n’a été observée avec les mutants sélectionnés au foscarnet. Les mutants sélectionnés au cidofovir possédaient une mutation au niveau du gène de l’ADN polymérase et présentaient une résistance croisée avec le ganciclovir, mais restaient sensibles au foscarnet.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le cidofovir est éliminé principalement par voie rénale sous forme inchangée, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 80 à 100 % de la dose intraveineuse est retrouvée dans les urines sous forme de cidofovir inchangé dans les 24 heures. Aucun métabolite du cidofovir n’a été décelé dans le sérum ou les urines des patients.

A la fin d’une perfusion d’une heure de 5 mg/kg de cidofovir, administré avec du probénécide par voie orale, la concentration moyenne (± écart type) de cidofovir dans le sérum est de 19,6 (± 7,18) µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale du sérum, du volume de distribution à l’équilibre et de la demi-vie d’élimination terminale sont respectivement de 138 (± 36) ml/h/kg, 388 (± 125) ml/kg et 2,2 (± 0,5) h. Des paramètres cinétiques indépendants de la dose ont été observés pour des doses uniques de cidofovir allant de 3 à 7,5 mg/kg.

Fixation aux protéines in vitro

La fixation in vitro du cidofovir aux protéines du plasma ou du sérum est inférieure ou égale à 10 % pour une gamme de concentrations de cidofovir allant de 0,25 à 25 µg/ml.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études précliniques chez l’animal ont montré que la néphrotoxicité constituait la principale toxicité dose-limitante du cidofovir. Un effet néphro-protecteur du probénécide a été mis en évidence au cours d’une étude sur 52 semaines chez le singe cynomolgus pour des doses de cidofovir de 2,5 mg/kg administrées en intraveineuse une fois par semaine avec 1 g de probénécide par voie orale.

Carcinogenèse

Lors d’une étude de toxicité de 26 semaines par voie intraveineuse, une augmentation significative de l’incidence des adénocarcinomes mammaires a été observée chez le rat femelle, ainsi que des carcinomes de la glande de Zymbal chez le rat mâle et femelle, à des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de cidofovir. Dans une autre étude, des injections sous-cutanées de cidofovir effectuées une fois par semaine pendant 19 semaines consécutives ont donné lieu à des adénocarcinomes mammaires chez des rats femelles dès la dose de 0,6 mg/kg/semaine. Dans les deux études, des tumeurs ont été observées au bout de 3 mois d’administration du médicament. Aucune tumeur n’a été observée chez des singes cynomolgus recevant du cidofovir par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 52 semaines, à des doses allant jusqu’à 2,5 mg/kg/semaine.

Mutagenèse et toxicité sur la reproduction

Des études ont montré que le cidofovir est clastogène in vitro à 100 µg/ml et embryotoxique chez le rat et le lapin.

Aucun effet mutagène n’a été observé avec le cidofovir pour des doses allant jusqu’à 5 mg/boîte de culture, en présence et en l’absence d’activation métabolique par la fraction S-9 de foie de rat, lors des tests microbiens de mutagénicité utilisant Salmonella typhimurium pour les substitutions de paires de base ou les mutations avec décalage du cadre de lecture (Ames) et Escherichia coli pour les mutations reverses.

Une augmentation de la formation d’érythrocytes polychromatophiles micronucléés a été observée in vivo chez des souris recevant par voie intrapéritonéale une dose élevée et toxique de cidofovir (≥ 2 000 mg/kg).

In vitro le cidofovir provoque des aberrations chromosomiques des lymphocytes du sang périphérique humain et cela sans activation métabolique (fraction S-9). Aux 4 doses de cidofovir testées (12,5 à 100 µg/ml), le pourcentage de métaphases endommagées et le nombre d’aberrations par cellule augmentent de façon proportionnelle à la concentration.

Les patients de sexe masculin doivent être informés qu’une réduction du poids des testicules et une hypospermie ont été observées chez l’animal traité par le cidofovir. Aucun effet indésirable sur la fertilité ou la reproduction en général n’a été observé suite à des injections intraveineuses de cidofovir effectuées à raison d’une par semaine chez des rats mâles pendant 13 semaines consécutives, à des doses allant jusqu’à 15 mg/kg/semaine. Des rats femelles, ayant reçu des injections intraveineuses une fois par semaine à 1,2 mg/kg/semaine ou plus pendant un maximum de 6 semaines avant l’accouplement et pendant 2 semaines après l’accouplement ont eu des portées de plus petite taille et moins de nouveau-nés vivants par portée, ainsi qu’un plus grand nombre de résorptions de fœtus par portée. Des études de développement périnatal et postnatal, au cours desquelles des rats femelles ont reçu des injections sous-cutanées de cidofovir une fois par jour à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/j, du jour 7 de gestation jusqu’au jour 21 post-partum (approximativement 5 semaines) n’ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la viabilité, la croissance, le comportement, la maturation sexuelle ou la capacité reproductive de la descendance. L’administration intraveineuse quotidienne de cidofovir à la dose de 1,5 mg/kg/j chez la rate gestante et de 1 mg/kg/j chez la lapine gestante, pendant la période d’organogenèse, entraîne une réduction du poids des fœtus. On observe une augmentation significative de l’incidence des anomalies externes, des tissus mous et du squelette chez le fœtus de lapin à la dose de 1 mg/kg/j, dose qui se révèle également toxique pour les mères. Les doses n’entraînant pas d’effet embryotoxique observable sont de 0,5 mg/kg/j chez le rat et de 0,25 mg/kg/j chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou diluants à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Solution après dilution

La stabilité physique et chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 36 heures à 2 - 8 °C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, le délai et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. La congélation n’est pas recommandée. Avant l’emploi, attendre que les solutions réfrigérées se réchauffent à température ambiante.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre transparents de 5 mL. Les composants du récipient et le système de fermeture comprennent : flacons en verre transparent borosilicaté, bouchons en caoutchouc bromobutylique gris et capsules en aluminium serties munies d’une languette en plastique. Chaque boîte contient un flacon de 5 mL.

Cidofovir Tillomed 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion se présente sous forme de flacons à usage unique. Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Méthode de préparation et d’administration

Les flacons de Cidofovir Tillomed 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion doivent faire l’objet d’une inspection visuelle pour vérifier qu’il n’y a ni particules en suspension, ni coloration avant l’administration.

A l’aide d’une seringue, transférer dans des conditions aseptiques la dose appropriée de cidofovir du flacon vers une poche de perfusion contenant 100 ml de sérum physiologique à 0,9 % et mélanger soigneusement. La totalité du volume doit être administrée au patient, par perfusion intraveineuse à vitesse constante sur une durée de 1 heure, en utilisant une pompe à perfusion standard. Il doit être administré par des professionnels de santé ayant une expérience adéquate dans le domaine des soins des patients atteints de SIDA.

La stabilité physique et chimique de Cidofovir Tillomed 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion mélangé à du sérum physiologique a été démontrée en flacons de verre, en poches de chlorure de polyvinyle (PVC) ou de co-polymères d’éthylène/propylène, ainsi qu’en systèmes de perfusion (IV) à base de PVC avec prise d’air. Les autres types de système d’administration et poches à perfusion n’ont pas été évalués.

La compatibilité avec la solution de Ringer, la solution de Ringer lactate ou les liquides de perfusion bactériostatiques n’a pas été évaluée.

Manipulation et élimination des déchets

Des précautions adéquates, comprenant notamment l’usage d’un équipement de sécurité approprié, sont recommandées pour la préparation, l’administration et l’élimination de cidofovir. La préparation de la solution reconstituée de cidofovir doit être effectuée sous une hotte à flux laminaire. Le personnel préparant la solution reconstituée devra porter des gants chirurgicaux, des lunettes protectrices et une blouse de type chirurgical fermée devant et munie de poignets tricotés. Si cidofovir entre en contact avec la peau, laver les parties concernées et rincer soigneusement avec de l’eau. Tout surplus de cidofovir et tout matériel utilisé lors de la préparation et de l’administration du mélange devront être placés dans un récipient à l’épreuve des fuites et des perforations avant d’être jetés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Obtention du probénécide

Le probénécide n’est pas fourni avec cidofovir et il convient de se le procurer auprès du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché du probénécide. Toutefois, si l’obtention du probénécide s’avère difficile, le représentant local du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché de Cidofovir Tillomed 75 mg/mL solution à diluer pour perfusion devra être contacté pour information (voir également rubriques 4.2 et 4.4).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TILLOMED PHARMA GMBH

MITTELSTRAßE 5/5a

12529 SCHONEFELD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 791 3 2 : 5 mL en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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