ANSM - Mis à jour le : 13/12/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque mL de solution contient 40 microgrammes de travoprost et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 2 mg d’hydroxystéarate de macrogolglycérol 40 (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Collyre en solution.

Solution aqueuse, incolore, limpide, pratiquement sans particules.

pH : 5,5 - 7,5

Osmolarité : 290 mOsm/kg ± 10 % (261 - 319 mOsm/kg)

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution est indiqué chez l’adulte pour la réduction de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire et qui présentent une réponse insuffisante aux bêta-bloquants ou aux analogues des prostaglandines administrés localement (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Utilisation chez les adultes y compris les sujets âgés.

La posologie est d'une goutte de KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution dans le cul de sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), une fois par jour, le matin ou le soir. Il doit être administré tous les jours à la même heure.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'œil ou les yeux atteint(s).

Populations particulières

Insuffisance hépatique et rénale

Aucune étude n'a été effectuée avec Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution ou avec timolol 5 mg/mL, collyre chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique ou rénale.

Le travoprost a été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique modérée à sévère et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez ces patients.

Les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale ne nécessitent pas d’adaptation de la posologie avec KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie oculaire.

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution est une solution stérile qui ne contient pas de conservateur.

Les patients doivent être informés de se laver les mains avant utilisation et éviter le contact de l'embout du flacon avec l'œil ou les structures environnantes afin d’éviter tout risque de blessure.

Les patients doivent être également informés qu’une solution oculaire, utilisée de façon inappropriée, peut être contaminée par des bactéries courantes, connues pour causer des infections oculaires. L'utilisation de solutions contaminées peut causer de graves lésions oculaires et entraîner une perte de la vue.

Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les zones voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

Le passage systémique peut être réduit par une occlusion nasolacrymale ou la fermeture des paupières pendant 2 minutes. Cette méthode peut contribuer à diminuer les effets indésirables systémiques et à augmenter l'efficacité locale (voir rubrique 4.4).

En cas d’utilisation concomitante de plusieurs collyres, les instillations doivent être espacées d’au moins 5 minutes (voir rubrique 4.5).

En cas de remplacement d’un autre médicament ophtalmique antiglaucomateux par KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution, interrompre l’autre médicament et commencer KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution le jour suivant.

Les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant l’instillation de KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution et attendre 15 minutes après l’instillation avant de les remettre (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Hypersensibilité aux autres bêta-bloquants.

· Pathologies associées à une hyperréactivité bronchique notamment asthme ou antécédents d’asthme et bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère.

· Bradycardie sinusale, syndrome de dysfonctionnement sinusal, y compris le bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire du second ou du troisième degré non contrôlé par un pacemaker.

· Insuffisance cardiaque confirmée, choc cardiogénique.

· Rhinite allergique sévère et dystrophies cornéennes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets systémiques

Comme d'autres médicaments ophtalmiques à usage local, le travoprost et le timolol passent dans la circulation générale. Du fait de la présence d’un composant bêta-adrénergique, le timolol, des effets indésirables, cardiovasculaires, pulmonaires et autres, d’autres effets indésirables identiques à ceux rencontrés avec les médicaments bêta-bloquants administrés par voie systémique peuvent se produire. La fréquence des effets indésirables systémiques après administration par voie ophtalmique locale est plus faible qu’après administration par voie générale. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorption systémique, voir rubrique 4.2.

Affections cardiaques

Chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires (par exemple : maladie coronarienne, angor de Prinzmetal et insuffisance cardiaque) et d'hypotension, le traitement par bêta-bloquants doit être soigneusement évalué et un traitement avec d'autres substances actives doit être considéré. Les patients atteints de maladies cardiovasculaires doivent être surveillés afin de détecter des signes d’aggravation de ces pathologies ou des effets indésirables.

En raison de leur effet dromotrope négatif, les bêta-bloquants ne devront être prescrits qu’avec prudence aux patients atteints d’un bloc cardiaque de premier degré.

Affections vasculaires

Les patients atteints de troubles circulatoires périphériques sévères (c'est-à-dire des formes sévères de la maladie ou du syndrome de Raynaud) doivent être traités avec prudence.

Affections respiratoires

Chez les patients asthmatiques, des manifestations respiratoires pouvant aller jusqu'au décès par bronchospasme, ont été rapportées après administration de certains bêta-bloquants ophtalmiques.

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution doit être administré avec prudence chez les patients souffrant de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et seulement si le bénéfice potentiel semble supérieur au risque potentiel.

Hypoglycémie / diabète

Les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence chez les patients sujets à des hypoglycémies spontanées ou chez les patients présentant un diabète instable, dans la mesure où les bêta-bloquants sont susceptibles de masquer les signes et symptômes d’une hypoglycémie aiguë.

Faiblesse musculaire

Il a été rapporté que les médicaments bêta-bloquants pouvaient aggraver la faiblesse musculaire accompagnant certains symptômes de la myasthénie (par exemple : diplopie, ptosis et faiblesse générale).

Maladies cornéennes

Les bêta-bloquants ophtalmiques peuvent entrainer une sécheresse oculaire. Les patients souffrant de maladies cornéennes doivent être traités avec prudence.

Décollement choroïdien

Des décollements de la choroïde ont été observés, après chirurgie filtrante du glaucome, lors de l'administration de traitements diminuant la sécrétion d'humeur aqueuse (par exemple : timolol, acétazolamide).

Autres bêta-bloquants

L’effet sur la pression intraoculaire ou les effets connus des bêta-bloquants systémiques peuvent être majorés en cas d'administration de timolol aux patients recevant déjà un médicament bêta-bloquant par voie systémique. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. L’utilisation concomitante de deux agents bloquants bêta-adrénergiques topiques n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Anesthésie chirurgicale

Les bêta-bloquants utilisés en ophtalmologie peuvent bloquer les effets des agents bêta-agonistes systémiques tels que l'adrénaline. L’anesthésiste doit être informé lorsque le patient reçoit du timolol.

Hyperthyroïdie

Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes d'hyperthyroïdie.

Contact cutané

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substances biologiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmes enceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriées afin d’éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, nettoyer immédiatement et soigneusement la zone concernée.

Réactions anaphylactiques

Les patients traités par des bêta-bloquants et ayant des antécédents d'atopie ou de réactions anaphylactiques graves à différents allergènes peuvent être plus réactifs à des administrations répétées de tels allergènes et ne pas répondre aux doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques.

Traitement concomitant

Des interactions du timolol avec d’autres médicaments ont été décrites (voir rubrique 4.5).

L'utilisation de deux prostaglandines topiques n'est pas recommandée.

Effets oculaires

Le travoprost peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris bicolore, c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron ; cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeux marrons. Généralement, pour l’œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, mais l’iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l’arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée.

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peau périorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation du travoprost a été rapporté.

Des modifications périorbitaires et palpébrales, incluant un approfondissement du sillon palpébral, ont été observées avec les analogues de prostaglandines.

Le travoprost peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeux traité(s). Au cours des essais cliniques, ces changements, représentés par une augmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme de modification des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.

Lors des études chez le singe, le travoprost a entraîné une légère augmentation de la fente palpébrale. Cependant, cet effet n’a pas été observé au cours des essais cliniques et il est considéré comme étant spécifique à l’espèce.

Il n’y a aucune donnée concernant l’utilisation de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution sur un œil inflammatoire, ni en cas de glaucome néovasculaire, à angle étroit ou à angle fermé ou congénital. L’expérience est encore limitée en ce qui concerne les atteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome à angle ouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaires ou pseudoexfoliatifs.

Des œdèmes maculaires ont été rapportés durant le traitement avec les analogues de la prostaglandine F_2α. Il est recommandé d’utiliser KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou porteurs d’implant de chambre antérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d’œdème maculaire cystoïde.

Chez les patients présentant des facteurs de risques connus prédisposant aux iritis/uvéites, et chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active, KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution devra être utilisé avec précaution.

Les patients doivent être informés d’enlever leurs lentilles de contact avant l’instillation de KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution et d’attendre 15 minutes après l’instillation avant de les remettre (voir rubrique 4.2).

Excipients

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution contient de l’hydroxystéarate de macrogolglycérol 40, qui peut entrainer des réactions cutanées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d'interaction médicamenteuse spécifique n’a été réalisée avec le travoprost ou le timolol.

Un effet additif, entrainant une hypotension et/ou une bradycardie marquée, peut être observé lors de l’administration concomitante de collyre bêta-bloquant avec des inhibiteurs des canaux calciques, des agents bloquants bêta-adrénergiques, des antiarythmiques (notamment l’amiodarone), des glycosides digitaliques, des parasympathomimétiques, ou de la guanéthidine, administrés par voie orale.

La poussée hypertensive réactionnelle survenant lors de l'arrêt brutal de la clonidine peut être accentuée lors de la prise de bêta-bloquants.

Une potentialisation de l’effet bêta-bloquant systémique (par exemple : diminution du rythme cardiaque, dépression) a été rapportée lors de l’association de traitements inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple : quinidine, fluoxétine, et paroxétine) et de timolol.

Des mydriases ont été occasionnellement rapportées lorsque les bêta-bloquants ophtalmiques et l'adrénaline (épinéphrine) ont été utilisés de façon concomitante.

Les bêta-bloquants peuvent majorer l'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes susceptibles d’être enceintes/contraception

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer à moins qu’une contraception adéquate ne soit mise en place (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Le travoprost a des effets pharmacologiques nocifs sur la grossesse et/ou chez le fœtus/nouveau-né.

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution ou de ses composants individuels chez la femme enceinte. Le timolol ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Les études épidémiologiques n'ont pas révélé d'effet malformatif mais ont montré un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque les bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, les signes et les symptômes d’un effet bêta-bloquant (par exemple : bradycardie, hypotension, détresse respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque les bêta-bloquants ont été administrés jusqu'à l'accouchement. Si KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution est administré jusqu’à l’accouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement pendant les premiers jours de vie.

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost collyre dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. Le timolol est excrété dans le lait maternel et peut entrainer des effets indésirables graves chez les nourrissons allaités. Cependant, aux doses thérapeutiques de timolol contenues dans les collyres, il est peu probable que la quantité passant dans le lait maternel suffise à produire les symptômes cliniques des bêta-bloquants chez le nourrisson. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l’absorption systémique, voir la rubrique 4.2.

L’utilisation de KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du travoprost sur la fertilité à des doses jusqu’à 75 fois supérieures aux doses oculaires maximales recommandées chez l’homme, alors qu’aucun effet significatif du timolol n’a été constaté à ce niveau de dose.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution n’a pas d’effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Comme avec tout collyre, une vision floue provisoire ou d’autres troubles visuels peuvent survenir. En cas de vision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Au cours des études cliniques incluant 2170 patients, traités par Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté comme lié au traitement était l’hyperémie oculaire (12,0%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables recensés dans le tableau ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques ou après commercialisation. Ils sont présentés par classe de système d’organes et par fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (entre ≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (entre ≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (entre ≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) ou fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre décroissant de gravité.

*Effets indésirables observées avec le Timolol

Effets indésirables supplémentaires qui ont été observés avec l’un des principes actifs et peuvent éventuellement survenir avec KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution :

Travoprost

Timolol

Comme d'autres médicaments ophtalmiques administrés localement, le timolol peut être absorbé dans la circulation systémique. Cela peut entrainer des effets indésirables semblables à ceux des bêta-bloquants pris par voie systémique. Les effets indésirables liés à la classe des bêta-bloquants ophtalmiques sont listés ci-dessous. L'incidence des effets indésirables systémiques après une administration par voie ophtalmique est inférieure à celle qui suit une administration systémique. Pour plus d’informations sur la façon de réduire l'absorption systémique, voir rubrique 4.2

Classe de Système d’Organes	Termes Préférentiels MedDRA
Affections du système immunitaire	Réaction allergique systémique incluant angiœdème, urticaire, rash (localisé et généralisé), prurit, anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Hypoglycémie
Affections psychiatriques	Insomnie, cauchemar, perte de mémoire
Affections du système nerveux	Ischémie cérébrale, myasthénie grave (augmentation des signes et symptômes)
Affections oculaires	Signes et symptômes d’irritation oculaire (par exemple : brûlure, picotements, démangeaisons, larmoiement, rougeur), décollement choroïdien après une chirurgie filtrante (voir rubrique 4.4), hypoesthésie oculaire, diplopie
Affections cardiaques	Œdème, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculoventriculaire, arrêt cardiaque
Affections vasculaires	Syndrome de Raynaud, froideur des extrémités
Affections gastro-intestinales	Nausée, dyspepsie, diarrhée, bouche sèche, douleur abdominale, vomissement
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Dermatite psoriasiforme ou psoriasis (exacerbation)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif	Myalgies
Affections des organes de reproduction et du sein	Dysfonction sexuelle, diminution de la libido
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il est peu probable qu’un surdosage local avec KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution survienne ou soit associé à une toxicité.

En cas d’ingestion accidentelle, les symptômes d’un surdosage en bêta-bloquants systémiques peuvent inclure bradycardie, hypotension, bronchospasme et insuffisance cardiaque.

En cas de surdosage avec KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution, le traitement devra être symptomatique et de soutien. Le timolol ne dialyse pas rapidement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Ophtalmologiques - préparations antiglaucomateuses et myotiques, code ATC : S01ED51.

Mécanisme d’action

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution contient deux substances actives : le travoprost et le maléate de timolol. Ces deux composants diminuent la pression intraoculaire par des mécanismes d'action complémentaires. L'effet combiné entraîne une diminution de la pression intraoculaire supérieure comparée à celle obtenue lors de l'administration de chaque composant seul.

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F_2α, est un agoniste complet hautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP aux prostaglandines ; il diminue la pression intraoculaire en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voies uvéosclérales. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculaire débute environ 2 heures après administration et l’effet maximal est atteint au bout de 12 heures. Une baisse significative de la pression intraoculaire peut être maintenue pour des périodes excédant 24 heures avec une administration unique.

Le timolol est un agent non sélectif bloquant les récepteurs adrénergiques, n'ayant ni effet sympathomimétique intrinsèque, ni effet dépresseur myocardique direct, ni effet stabilisant de membrane. Des études tonographiques et fluorophotométriques chez l'homme suggèrent que son action prédominante est liée à la réduction de production d’humeur aqueuse et une légère augmentation de l'écoulement.

Pharmacologie secondaire

Le travoprost augmente significativement le flux sanguin de la tête du nerf optique chez les lapins dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire (1,4 microgrammes, une fois par jour).

Effets pharmacodynamiques

Effets cliniques

Dans une étude clinique contrôlée sur 12 mois, réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 25 à 27 mmHg, la baisse de la PIO moyenne sous Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution (1 goutte par jour, le matin) était de 8 à 10 mmHg. La non-infériorité du Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution par rapport au latanoprost 50 microgrammes/mL + timolol 5 mg/mL pour la réduction de la PIO moyenne a été démontrée à tous les temps et à toutes les visites.

Dans une étude clinique contrôlée sur 3 mois, réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 27 à 30 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution (1 goutte par jour, le matin) était de 9 à 12 mmHg. Cette baisse pouvait aller jusqu’à 2 mmHg de plus qu’avec le travoprost 40 microgrammes/mL (1 goutte par jour, le soir), et jusqu’à 2 à 3 mmHg de plus qu’avec le timolol 5 mg/mL (2 fois par jour). La réduction de la PIO matinale (8h le matin, 24 heures après la dernière instillation de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution) était statistiquement supérieure à celle obtenue avec le travoprost à toutes les visites de l’étude.

Dans deux études cliniques contrôlées sur 3 mois, réalisées chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d'hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 23 à 26 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution (1 goutte par jour, le matin) était de 7 à 9 mmHg. Les réductions moyennes de la PIO étaient non inférieures, bien que numériquement plus faibles, à celles observées avec le traitement concomitant de travoprost 40 microgrammes/mL (1 fois par jour, le soir) et de timolol 5 mg/mL (1 fois par jour, le matin).

Dans une étude clinique contrôlée sur 6 semaines, réalisée chez des patients atteints de glaucome à angle ouvert ou d’hypertension oculaire et présentant une PIO initiale moyenne de 24 à 26 mmHg, la baisse moyenne de la PIO sous Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution (conservé avec du polyquaternium-1) (1 goutte par jour, le matin) était de 8 mmHg et équivalente à celle obtenue sous Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution (conservé avec du chlorure de benzalkonium).

Les critères d’inclusion étaient communs à toutes les études cliniques, à l’exception du critère de PIO initiale et de la réponse au traitement précédent pour la PIO. Le développement clinique de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution a inclus des patients naïfs ou traités précédemment. Une réponse insuffisante à une monothérapie n’était pas un critère d’inclusion.

Des données suggèrent qu’une instillation le soir pourrait avoir quelques avantages en ce qui concerne la baisse moyenne de PIO. Le choix du moment de l’instillation (le matin ou le soir) devra prendre en compte la préférence du patient ainsi que sa capacité d’observance.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le travoprost et le timolol sont absorbés à travers la cornée. Le travoprost est une prodrogue qui subit une hydrolyse rapide par les estérases de la cornée en acide libre. Après une administration quotidienne de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution conservé avec du polyquaternium-1 chez des volontaires sains (N = 22) pendant 5 jours, l'acide libre travoprost n'était pas quantifiable dans les échantillons de plasma pour la majorité des sujets (94,4 %) et n'était généralement pas détectable une heure après l'instillation. Les concentrations mesurables (≥ 0,01 ng/mL, limite de quantification), étaient comprises entre 0,01 et 0,03 ng/mL. A l’état d’équilibre, après l’administration du Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution, 1 fois par jour, la C_max de timolol atteignait 1,34 ng/mL, et le T_max approximativement 0,69 heures.

Distribution

L'acide libre travoprost peut être dosé dans l'humeur aqueuse de l’animal dans les premières heures qui suivent l’administration oculaire du Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution et dans le plasma humain seulement pendant la première heure suivant l’administration. Chez l’homme, le timolol peut être dosé dans l'humeur aqueuse après instillation de timolol et dans le plasma jusqu'à 12 heures après l’instillation de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution.

Biotransformation

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et de sa forme active (acide libre). Les mécanismes métaboliques systémiques sont équivalents à ceux de la prostaglandine F_2α endogène, qui sont caractérisés par la réduction de la double liaison 13-14, l’oxydation de la fonction 15-hydroxyle ainsi que la scission par β-oxydation de la partie supérieure de la chaîne.

Le timolol est métabolisé par deux voies. La première conduit à une chaîne éthanolamine sur le cycle thiadiazole et l’autre conduit à une chaîne éthanolique sur l'azote morpholine et une seconde chaîne similaire avec un groupe carbonyle adjacent à l'azote. La demi-vie plasmatique du timolol est de 4 heures après instillation de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution.

Élimination

L'acide libre de travoprost et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Moins de 2% d'une dose oculaire de travoprost ont été retrouvés dans les urines sous forme d'acide libre. Le timolol et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Environ 20 % d'une dose de timolol sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et le reste est excrété dans l'urine sous forme métabolisée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez le singe, l’administration de Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution deux fois par jour, a induit une augmentation de la fente palpébrale et une augmentation de la pigmentation de l'iris similaire à ce qui est observé avec une instillation de prostanoïdes.

Travoprost/Timolol 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé une toxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure de benzalkonium, sur des cellules cornéennes humaines en culture et après administration oculaire locale chez le lapin.

Travoprost

Chez le singe, l’instillation de travoprost à des concentrations allant jusqu'à 0,012 % dans l'œil droit, deux fois par jour pendant un an, n'a conduit à aucune toxicité systémique.

Des études de toxicité pour la reproduction ont été réalisées avec le travoprost par voie systémique chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sont liés à l’activité agoniste du récepteur FP dans l’utérus avec létalité embryonnaire précoce, perte post implantation et fœtotoxicité.

Chez la rate gravide, l’administration systémique de travoprost à des doses plus de 200 fois supérieures à la dose thérapeutique pendant la période d’organogenèse, a conduit à une augmentation de l’incidence des malformations. Après administration de ³H-travoprost chez des rates gravides, une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dans les tissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ont démontré un effet abortif potentiel avec un taux élevé chez le rat et la souris (respectivement 180 pg/mL et 30 pg/mL dans le plasma) avec une exposition 1,2 à 6 fois supérieure à l’exposition thérapeutique (jusqu’à 25 pg/mL).

Timolol

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse avec le timolol n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les études de toxicité pour la reproduction avec le timolol ont révélé un retard d’ossification du fœtus sans effet sur le développement post natal chez le rat (7 000 fois la dose thérapeutique) et des augmentations de résorptions fœtales chez le lapin (14 000 fois la dose thérapeutique).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydroxystéarate de macrogolglycérol (valeur nominale : 40), chlorure de sodium, propylène glycol (E1520), acide borique, mannitol (E421), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

KIVIZIDIALE 40 microgrammes/mL + 5 mg/mL, collyre en solution ne doit pas être utilisé plus de 28 jours après la première ouverture du flacon multidoses.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C..

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Une boîte en carton contient un flacon multidose blanc (PP) de 5 mL avec une pompe (PP, PEHD, PEBD) et un cylindre de pression et un bouchon (PEHD) contenant 2,5 mL de la solution ophtalmique.

Boîtes de 1 ou 3 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE CHAUVIN

416 RUE SAMUEL MORSE - CS99535

34961 MONTPELLIER

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 361 8 8 : 2,5 mL de collyre en flacon multidose (PP) de 5 mL, muni d’une pompe, d’un cylindre à pression et d’un capuchon. Boîte de 1.

· 34009 301 857 0 4 : 2,5 mL de collyre en flacon multidose (PP) de 5 mL, muni d’une pompe, d’un cylindre à pression et d’un capuchon. Boîte de 3.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

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