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KYTRIL 1 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 21/06/2024
KYTRIL 1 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
sous forme de chlorhydrate de granisétron.
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé contient 69,38 mg de lactose monohydraté.
Contient également du carboxyméthylamidon sodique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Les comprimés sont biconvexes triangulaires blancs à sensiblement blancs, avec marqué « K1 » sur une face.
4.1. Indications thérapeutiques
Les comprimés de KYTRIL sont indiqués chez l’adulte dans la prévention des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie et la radiothérapie.
4.2. Posologie et mode d'administration
1 mg deux fois par jour ou 2 mg une fois par jour jusqu’à une semaine après la radiothérapie ou la chimiothérapie. La première dose de KYTRIL doit être prise dans l’heure précédant le début du traitement. La dexaméthasone a été utilisée concomitamment à des doses allant jusqu’à 20 mg une fois par jour, par voie orale.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité des comprimés de granisétron chez l’enfant n’ont pas encore été établies.
Aucune donnée n’est disponible.
Patients âgés et Insuffisants rénaux
Aucune précaution particulière n’est nécessaire chez les patients âgés, ou en cas d’insuffisance rénale.
Insuffisants hépatiques
A ce jour, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de l’incidence des évènements indésirables chez les patients ayant des troubles hépatiques. En se basant sur sa cinétique, bien qu’aucun ajustement posologique ne soit nécessaire, le granisétron doit être utilisé avec prudence dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.2).
Mode d’administration
Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec le granisétron. Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chez les patients souffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaque préexistants. Il convient donc d’être prudent chez les patients atteints de comorbidités cardiaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ou présentant des troubles électrolytiques concomitants (voir rubrique 4.5).
Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3 (par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l’utilisation d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés seuls mais plus particulièrement en association à des médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNa)). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin de détecter les symptômes de type syndrome sérotoninergique.
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) du par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Population pédiatrique
Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l’administration de ces comprimés chez l’enfant.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études réalisées sur sujets sains n’ont pas mis en évidence d’interaction entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), les neuroleptiques (halopéridol) ou les anti-ulcéreux (cimétidine). De plus, il n’a pas été mis en évidence d’interaction entre le granisétron et les chimiothérapies anticancéreuses émétisantes.
Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée chez des patients sous anesthésie.
Médicaments sérotoninergiques (par exemple ISRS et IRSNa) : des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés suite à l’utilisation concomitante d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSNa) (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l’utilisation du granisétron chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser le granisétron pendant la grossesse.
L’excrétion du granisétron ou de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue à ce jour. Par mesure de précaution, l’allaitement n’est pas conseillé au cours du traitement avec KYTRIL.
Fertilité
Chez le rat, le granisétron n’a pas eu d’effet délétère sur la reproduction ou sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec KYTRIL sont les céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modifications de l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec KYTRIL (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Le tableau des effets indésirables suivants a été établi à partir des essais cliniques et des données post-commercialisation concernant KYTRIL et d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.
Conventions MedDRA en matière de fréquence :
Très fréquent : ≥ 1/10
Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10
Peu fréquent : ≥ 1 /1000 à < 1 /100
Rare : ≥ 1 /10 000 à < 1 /1000
Très rare : < 1/10 000
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Affections du système immunitaire |
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Peu fréquent |
Réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie, urticaire, par exemple) |
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Affections psychiatriques |
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Fréquent |
Insomnie |
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Affections du système nerveux |
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Très fréquent |
Céphalées |
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Peu fréquent |
Réactions extrapyramidales |
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Peu fréquent |
Syndrome sérotoninergique (voir également rubriques 4.4 et 4.5) |
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Affections cardiaques |
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Peu fréquent |
Allongement du QT |
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Affections gastro-intestinales |
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Très fréquent |
Constipation |
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Fréquent |
Diarrhée |
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Affections hépatobiliaires |
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Fréquent |
Augmentation des transaminases hépatiques* |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Peu fréquent |
Eruption cutanée |
* fréquence similaire chez les patients recevant le traitement comparateur
Description de certains effets indésirables
Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modifications de l’ECG, dont l’allongement du QT ont été rapportées avec le granisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de syndrome sérotoninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troubles neuromusculaires) ont été rapportés suite à l'utilisation concomitante de KYTRIL et d’autres médicaments sérotoninergiques (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/
Il n’existe pas d’antidote spécifique au KYTRIL. En cas de surdosage avec les comprimés, un traitement symptomatique doit être administré. Des doses allant jusqu’à 38,5 mg de KYTRIL en une injection unique ont été rapportées, provoquant une légère céphalée sans autres séquelles.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanismes neurologiques, nausées et vomissements induits par la sérotonine
La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable de vomissements secondaires à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3 sont localisés dans 3 zones : les terminaisons nerveuses vagales du tractus gastro-intestinal et les chémorécepteurs de la trigger zone (zone gâchette) situés dans l’area postrema et le noyau du tractus solitaire du centre du vomissement dans le tronc cérébral. La zone gâchette est située dans le plancher du 4ème ventricule (area postrema). Cette structure est dépourvue de barrière hémato-encéphalique et détectera les agents émétisants dans la circulation sanguine et le liquide céphalo-rachidien. Le centre du vomissement est situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoit essentiellement les stimuli de la zone gâchette et un stimulus vagal et sympathique de l’intestin.
Après une exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, la sérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de la muqueuse de l’intestin grêle qui sont adjacentes aux afférences vagales sur lesquelles les récepteurs 5-HT3 sont situés. La sérotonine libérée active les neurones vagaux par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT3 aboutissant à une réponse émétisante médiée par les récepteurs de la zone gâchette de l’area postrema.
Mécanisme d’action
Le granisétron est un anti-émétique puissant et un antagoniste hautement sélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études avec des ligands radio-marqués ont montré que le granisétron avait une affinité négligeable avec d’autres types de récepteurs, dont les sites de liaison de la 5-HT et de la dopamine D2.
Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie
Le granisétron administré par voie orale a montré qu’il prévenait les nausées et les vomissements associés à la chimiothérapie chez l’adulte.
Nausées et vomissements post-opératoires
Le granisétron administré par voie orale s’est montré efficace dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires de l’adulte.
Propriétés pharmacologiques du granisétron
Une interaction avec les agents neurotropes et d’autres substances actives, en rapport avec leur activité sur le cytochrome P450, a été rapportée (voir rubrique 4.5).
Des études in vitro ont révélé que la sous-famille 3A4 du cytochrome P450 (impliquée dans le métabolisme de quelques-uns des principaux agents narcotiques) n’est pas affectée par le granisétron. Bien qu’il ait été montré que le kétoconazole inhibe le cycle d’oxydation du granisétron in vitro, cet effet n’est pas jugé cliniquement significatif.
Bien qu’un allongement du QT ait été observé avec des antagonistes des récepteurs 5-HT3 (voir rubrique 4.4), cet effet est d’une si faible incidence et amplitude qu’il n’y a pas de traduction clinique chez le sujet normal. Cependant, il est conseillé de surveiller à la fois l’ECG et les anomalies cliniques lorsque les patients sont traités simultanément avec des agents connus pour prolonger l’espace QT (voir rubrique 4.5).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Une quadruple augmentation de la dose prophylactique initiale de granisétron ne présente pas de différence en termes de proportion de patients répondant au traitement ou de durée de contrôle des symptômes.
Absorption
L’absorption du granisétron est rapide et complète, bien que la biodisponibilité orale soit réduite à environ 60 % à la suite du premier passage hépatique. La biodisponibilité orale n’est généralement pas modifiée par la prise d’aliments.
Distribution
La distribution du granisétron est importante, avec un volume de distribution moyen d’environ 3l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 65 %.
Biotransformation
Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation suivie d’une conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétron et ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétés anti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et le granisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable qu’ils contribuent de manière significative à l’activité pharmacologique du granisétron chez l’adulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que la principale voie métabolique du granisétron était inhibée par le kétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par la sous-famille 3A du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5).
Élimination
Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique. En moyenne 12 % d’une dose administrée se retrouvent sous forme de granisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de ses métabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fèces sous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale et intraveineuse, est d’environ 9 heures, avec une large variabilité inter-sujets.
Pharmacocinétique dans des populations particulières
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, les données montrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une dose intraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez les sujets sains.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique secondaire à un envahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d’une dose intraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients ne présentant pas d’atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).
Population pédiatrique
Ces comprimés ne sont pas recommandés chez l’enfant.
Patients âgés
Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, les paramètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceux observés chez des patients plus jeunes.
5.3. Données de sécurité préclinique
Une étude sur des canaux ioniques de clones cardiaques humains a montré que le granisétron avait le potentiel d’affecter la repolarisation cardiaque en bloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétron bloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellement affecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR, QRS et QT. Cette donnée permet de mieux appréhender les mécanismes moléculaires associés à cette classe pharmacologique entraînant l’apparition de modifications de l’ECG (en particulier allongement du QT et du QRS). Cependant, il n’y a pas de modification de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine ou du tracé de l’ECG. Si des modifications apparaissent, elles sont en général sans retentissement clinique.
Pelliculage : hypromellose dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80
5 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
2 ou 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ATNAHS PHARMA NETHERLANDS B.V.
COPENHAGEN TOWERS
ØRESTADS BOULEVARD 108, 5.TV
DK-2300 KØBENHAVN S
DANEMARK
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 3400933715762 : 2 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).
· 3400933715823 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
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