ANSM - Mis à jour le : 10/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

AMSALYO 75 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Amsacrine....................................................................................................................................... 75 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement d’induction et d’entretien des leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques.

AMSALYO est principalement indiqué en cas de rechute ou d’échec aux traitements conventionnels.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie reste à l’appréciation du praticien, en fonction de l’indication, de l’âge et de l’état du malade et surtout des renseignements fournis par la surveillance hématologique et clinique du traitement en mono ou polychimiothérapie.

Les doses peuvent être diminuées en fonction de l’association avec un ou plusieurs cytostatiques ou cytolytiques.

Les posologies moyennes sont les suivantes :

Traitement d’induction :

· leucémies myéloblastiques : la dose habituelle est de 90 à 150 mg/m² par jour, pendant 5 jours consécutifs.

· leucémies lymphoblastiques : 150 à 200 mg/m² par jour, pendant 5 jours consécutifs.

Traitement d’entretien :

Dose de 150 à 250 mg/m², en une seule perfusion ou étalée sur 3 jours consécutifs.

A répéter toutes les 3 semaines.

Mode d’administration

Après avoir introduit 50 ml d’eau pour préparation injectable dans le flacon contenant le lyophilisat, il est indispensable d’agiter le flacon modérément, sans secouer, et de le laisser reposer 15 minutes approximativement. Si nécessaire, répéter jusqu’à l’obtention d’une solution limpide et d’une couleur orange intense. Pour la stabilité de la solution reconstituée voir rubrique 6.3.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d’une perfusion. Pour préparer la perfusion, retirer 50 ml de la poche de sérum glucosé isotonique de 500 ml et les remplacer par la solution d’amsacrine reconstituée.

Il ne faut pas utiliser de sérum salé isotonique (risque de précipitation de l’amsacrine).

L’administration se fait exclusivement sous forme de perfusion intraveineuse en 60 minutes minimum, pour prévenir toute irritation locale (risque de phlébite).

En cas de perfusion quotidienne ou continue sur 24 heures, la pose d’un cathéter central est conseillée pour prévenir le risque de veinite.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte de déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation de cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à l’amsacrine, aux dérivés de l’acridine ou aux autres composants

· Myélosuppression marquée consécutive à l’administration d’agents cytostatiques ou à la radiothérapie

· Allaitement

· Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle - zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’administration d’AMSALYO doit être effectuée sous surveillance médicale stricte.

4.4.1. Myélossupression

AMSALYO peut causer une myélosuppression sévère, ainsi, des contrôles sanguins fréquents sont nécessaires. Au cours du traitement d’attaque, une numération formule-sanguine doit être pratiquée fréquemment. Pour rechercher une modification éventuelle de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse, des contrôles médullaires doivent être effectués périodiquement.

Des infections et des hémorragies peuvent survenir et être fatales. AMSALYO doit être administrée prudemment et des contrôles supplémentaires mis en place en cas de myélosuppression induite par des médicaments.

L’interruption du traitement par AMSALYO ou la diminution de la dose peut être nécessaire si les taux de globules blancs ou de plaquettes chutent brutalement. Des concentrés érythrocytaires, plaquettaires et un équipement adapté doivent être disponibles pour le traitement de cette toxicité médullaire.

4.4.2. Hypéruricémie

L’amsacrine peut induire une hyperuricémie secondaire à une lyse rapide des cellules néoplasiques. Un contrôle strict des taux sanguins d’acide urique est recommandé, en particulier à cause du risque d’atteinte de la fonction rénale. Il peut être nécessaire de diminuer de façon prophylactique le taux d’urée, avant ou pendant le traitement par amsacrine.

4.4.3. Insuffisance rénale et hépatique

La toxicité aux doses recommandées peut être potentialisée par une insuffisance rénale ou hépatique. Il convient de vérifier avant et pendant le traitement par des examens biologiques appropriés, l’état des fonctions hépatique et rénale. En cas d’insuffisance rénale ou surtout hépatique, il est essentiel d’adapter les posologies d’AmsaLyo. Compte tenu des résultats observés, on peut conseiller une diminution de 20 à 30% des posologies habituellement utilisées.

4.4.4. Effets indésirables

Le médecin doit être attentif aux réactions allergiques (anaphylaxie, œdème et réactions cutanées), aux troubles gastro-intestinaux et à l’épilepsie (les crises d’épilepsie dues à l’utilisation d’AMSALYO peuvent être prises en charge avec un traitement standard). Une nécrose locale peut survenir avec l’extravasation de l’amsacrine (voir rubrique 4.8). L’irritation au site d’injection peut être évitée en diluant l’amsacrine dans un plus grand volume de glucose 5 % et en allongeant le temps de perfusion (minimum 1 heure).

4.4.5. Affections cardio-vasculaires

Un contrôle strict du rythme cardiaque est recommandé afin de détecter une cardiotoxicité. Les patients présentant une hypokaliémie ont un risque accru de fibrillation ventriculaire. Le risque de développer une arythmie peut être limité en maintenant kaliémie normale avant et pendant le traitement par AMSALYO.

L’hypokaliémie doit être corrigée avant l’administration d’AMSALYO.

En cas de traitement préalable par des doses élevées d’anthracyclines, il convient de rechercher une éventuelle insuffisance cardiaque, notamment chez l’enfant, puis de maintenir une surveillance particulière de la fonction cardiaque.

4.4.6. Examens de laboratoire

Des tests de la formule sanguine, de la fonction hépatique et rénale et des électrolytes doivent être effectués régulièrement. Les électrolytes sont réévalués avant le début de chaque traitement.

4.4.7 Interactions

Ce médicament est déconseillé avec la phénytoine ou la fosphénytoine (voir rubrique 4.5).

4.4.8 Grossesse et contraception

En raison du mécanisme d’action de l’amsacrine et des éventuels effets indésirables sur le fœtus, l’amsacrine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse.

Les patients des deux sexes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant 3 mois après le traitement pour les femmes et 6 mois après le traitement pour les hommes.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués (contre fièvre jaune, varicelle, zona, rougeole, oreillons, rubéole, tuberculose, rotavirus, grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions propres à l’amsacrine

Autres médicaments se fixant aux protéines

Lorsque l’amsacrine est utilisée avec d’autres médicaments ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques, l’amsacrine peut être déplacée de l’albumine sérique, avec pour conséquence une augmentation de la fraction libre du médicament et une plus forte toxicité.

Autres agents cytotoxiques

Les effets indésirables peuvent être potentialisés par l’utilisation concomitante d’autres agents cytotoxiques. Lors d'associations avec la cytosine arabinoside ou l'azacytidine, la dose totale d'AMSALYO par cure n'excédera pas 750 mg/m² (toxicité digestive moins marquée).

Autres vaccins

L’administration simultanée de vaccins contre la grippe ou les pneumocoques et d’une thérapie immunosuppressive a été associée à une réponse insuffisante au vaccin.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception masculine et féminine

En raison du mécanisme d’action de l’amsacrine et des éventuels effets indésirables sur le fœtus, les patients des deux sexes sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant 3 mois après le traitement pour les femmes et 6 mois après le traitement pour les hommes.

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effets tératogènes et d’autres effets de toxicité reproductive.

Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’amsacrine chez la femme enceinte. Cependant en raison de son mécanisme d’action, l’amsacrine peut entrainer des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte.

Sur la base des études réalisées chez l’animal et du mécanisme d’action de l’amsacrine, AMSALYO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement.

L’intérêt du traitement doit être évalué au cas par cas par rapport aux risques possibles pour le fœtus.

Allaitement

Le passage de l’amsacrine dans le lait maternel n’est pas connu. Par conséquent, l’allaitement est contre-indiqué durant le traitement par amsacrine.

Fertilité

Chez l’homme, une azoospermie réversible a été mise en évidence.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ne sont pas connus. Compte tenu du profil des effets indésirables rapportés, il est conseillé aux patients, après administration, d’être prudents en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées et/ou vomissements, l’anémie, la fièvre et les infections. Des douleurs ou l’apparition de phlébites au cours de la perfusion ont été rapportées.

Une myélotoxicité a été observée chez tous les patients traités à dose thérapeutique par AMSALYO. Les principales complications sont les infections et les hémorragies. Le taux minimal de globules blancs apparaît entre le 5^ème et le 12^ème jour, habituellement suivi d’un retour à la normale le 25^ème jour. Le taux de plaquette suit la même évolution que celui des globules blancs.

Les réactions indésirables sont présentées dans le tableau ci-dessous par CSO (classe de système d’organes) et par fréquence, en utilisant les conventions suivantes : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

¹Parfois associée à une hypokaliémie.

²Particulièrement chez les enfants préalablement traités avec des antracyclines.

³D’issue fatale ou mettant en jeu le pronostic vital, habituellement chez les patients montrant une hypokaliémie.

⁴Inflammation pouvant affecter l’ensemble de la muqueuse du tractus digestif avec une sévérité allant du grade 1 (légère) au grade 4 (mise en jeu du pronostic vital). La guérison peut prendre plusieurs semaines.

⁵Lié à la concentration d’amsacrine perfusée (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Aucun antidote spécifique n’est connu. Le traitement du surdosage doit être symptomatique et de soutien.

Les hémorragies et les infections résultantes d’une hypoplasie ou d’une aplasie médullaire, peuvent nécessiter un traitement intensif de soutien comprenant la transfusion de globules rouges, de granulocytes ou de plaquettes et l’administration d’antibiotiques adéquats.

Un traitement symptomatique énergique peut s’avérer nécessaire en cas de mucosite, de vomissements ou de diarrhées sévères.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, code ATC : L01XX01

Le mécanisme d’action d’AMSALYO est dû à sa propriété de se lier à l’ADN par intercalation et par des forces électrostatiques externes. AMSALYO inhibe la synthèse de l’ADN alors que la synthèse de l’ARN n’est pas affectée. Un autre mode d’action pourrait mettre en jeu une modification de la fonction de la membrane cellulaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le métabolisme d’AMSALYO chez l’animal conduit essentiellement à des thioéthers de glutathion et des dérivés de l’acridine. La plus grande partie du produit métabolisé est éliminée avec la bile dans les fèces (environ 80%) et le reste (20%) dans l’urine.

Les taux des pics plasmatiques sont dépendants de la dose et varient de 0.18 µg/ml, après injection IV de 10 mg/m² à 4.8 µg/ml, après injection IV de 90 mg/m².

Environ 20% du médicament (libre et métabolisé) sont éliminés dans l’urine dans les 8 premières heures et environ 42% dans les 72 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

DL50 par voie orale chez la souris CDF1 mâle ou femelle : respectivement 810 mg/m² et 729 mg/m² (Merck Index 12^ème édition).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide lactique.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans le paragraphe 6.6.

Incompatibilité avec le chlorure de sodium isotonique (risque de précipitation).

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après reconstitution : la stabilité physicochimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 5 jours à 25°C. Toutefois d’un point de vue microbiologique le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon (verre brun de type I) de 50 ml avec bouchon (bromobutyl) ; boîte de 5.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Après avoir introduit 50 ml d’eau pour préparation injectable dans le flacon contenant le lyophilisat, il est indispensable d’agiter le flacon modérément, sans secouer, et de le laisser reposer 15 minutes approximativement. Si nécessaire, répéter jusqu’à l’obtention d’une solution limpide et d’une couleur orange intense.

La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d’une perfusion. Pour préparer la perfusion, retirer 50 ml de la poche de sérum glucosé isotonique de 500 ml et les remplacer par la solution d’amsacrine reconstituée.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EUROCEPT INTERNATIONAL BV

TRAPGANS 5

1244RL ANKEVEEN

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 564 994-6 5 : poudre en flacon (verre brun) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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