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MINIRIN 4 microgrammes/mL, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 07/08/2019
MINIRIN 4 microgrammes/mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Acétate de desmopressine trihydraté....................................................................... 4 microgrammes
(équivalent à 3,56 microgrammes de desmopressine)
Pour 1 mL
Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose administrée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide et incolore.
4.1. Indications thérapeutiques
· Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible.
· Etude du pouvoir de concentration du rein.
· Traitement correcteur et préventif des accidents hémorragiques observés dans les affections suivantes :
o hémophilie A modérée et atténuée (taux de facteur VIII supérieur à 5 %) ;
o maladie de Willebrand en dehors des formes sévères ou de type IIB ;
o allongement inexpliqué du temps de saignement en particulier au cours de l'insuffisance rénale chronique ;
o complications des traitements anti-agrégants plaquettaires.
4.2. Posologie et mode d'administration
Population adulte
Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible
La dose totale journalière varie généralement de 1 à 4 µg (0,25 à 1 mL), administrée en une ou deux injections par jour.
La posologie doit être adaptée à chaque patient en fonction des effets de différentes doses sur l’osmolalité urinaire et la diurèse.
MINIRIN solution injectable peut être utilisé lorsque l’administration par voie endonasale ou orale est inadaptée (diabète insipide post neurochirurgical ou post-traumatique). En cas de diabète insipide contrôlé par MINIRIN par voie endonasale, la dose de MINIRIN solution injectable, d'efficacité comparable, est égale à un dixième environ de celle administrée par voie endonasale.
MINIRIN solution injectable est habituellement administré par voie intraveineuse mais si nécessaire peut également être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
Etude du pouvoir de concentration du rein
MINIRIN solution injectable peut être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée, en dose unique.
La dose préconisée est de 4 µg si le poids est supérieur à 50 kg.
En raison du risque de rétention hydrique, une restriction hydrique doit être observée (voir rubrique 4.4).
Pour la mesure de l’osmolalité les urines collectées dans l’heure suivant l’administration de MINIRIN solution injectable doivent être jetées. Dans les 8 heures suivantes, les urines sont collectées deux fois.
Traitement correcteur et préventif des accidents hémorragiques (voir rubrique 4.1)
MINIRIN solution injectable doit être administré en perfusion intraveineuse lente (15 à 30 minutes), la dose totale devant être diluée dans 50 à 100 mL de sérum physiologique. La posologie est de 0,3 µg/kg de poids corporel ; elle doit être réduite à 0,2 µg/kg chez le sujet âgé ou présentant des troubles cardiovasculaires.
En cas de traitement préventif, l'administration doit avoir lieu immédiatement avant l'acte chirurgical.
Si une augmentation suffisante du facteur VIII est observée après la première administration de MINIRIN solution injectable, les administrations peuvent être répétées 1 à 2 fois toutes les 12 à 24 heures tant que la prophylaxie est jugée nécessaire, sous réserve de contrôles répétés du taux du facteur VIII. Des administrations répétées ultérieures peuvent entraîner une diminution de l’effet.
Si l’augmentation du facteur VIII est insuffisante après la perfusion de MINIRIN solution injectable, le traitement doit être complété par une administration de facteur VIII concentré.
L’effet de la desmopressine sur le temps de saignement doit, si possible, être évalué individuellement avant traitement:
Les concentrations plasmatiques du facteur VIII:C et du facteur de Willebrand vWF:Ag augmentent sensiblement après l’administration de desmopressine. Cependant, il n'a pas été possible d'établir une corrélation entre la concentration plasmatique de ces facteurs et le temps de saignement, avant ou après l’administration de desmopressine. L'effet de la desmopressine sur le temps de saignement doit donc, si possible, être évalué individuellement.
La mesure du temps de saignement doit être aussi normalisée que possible, la détermination du temps de saignement et des taux plasmatiques des facteurs de coagulation doit être réalisée en collaboration avec des laboratoires et/ou services spécialisés.
Populations particulières
Insuffisance rénale
MINIRIN solution injectable doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
Traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible
La posologie journalière est à adapter à chaque patient et varie généralement :
· chez l’enfant de moins d’un an : l’expérience de traitement est limitée. L’expérience clinique indique que le traitement doit être débuté avec une dose initiale de 0,05 µg (0,0125 mL). La dose doit ensuite être titrée selon la diurèse et la balance électrolytique du patient.
MINIRIN solution injectable est habituellement administré par voie intraveineuse mais si nécessaire peut également être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire.
· chez l’enfant de plus d'un an : la dose totale journalière est de de 0,1 à 1 µg (0,025 à 0,25 mL) administrée en une à deux injections par jour.
Etude du pouvoir de concentration du rein
MINIRIN solution injectable peut être administré en une seule injection par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Les doses préconisées sont :
· Pour les enfants en dessous de 1 an : 0,4 µg (0,1 mL) administré en une seule injection.
· Pour les enfants de plus de 1 an : 1 à 2 µg (0,25 à 0,5 mL) administré en une seule injection.
Pour les enfants de moins de 2 ans, le test du pouvoir de concentration du rein doit être réalisé dans un hôpital sous contrôle strict. En raison du risque de rétention hydrique, une restriction hydrique est recommandée (voir rubrique 4.4).
Pour la mesure de l’osmolalité, les urines collectées dans l’heure suivant l’administration de MINIRIN solution injectable doivent être jetées. Dans les 8 heures suivantes, les urines sont collectées deux fois.
Mode d’administration
MINIRIN solution injectable peut être administré par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire.
Ne pas utiliser la voie intramusculaire pour le traitement des accidents hémorragiques.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Polydipsie ou potomanie (avec production d’urine excédant 40 mL/kg/24h).
Antécédent d’angor instable et/ou d’insuffisance cardiaque connue ou suspectée
Hyponatrémie connue.
Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).
Maladie de Willebrand de type IIB (en raison du risque de thrombocytopénie).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Préparation pour administration parentérale seulement.
Lorsque MINIRIN solution injectable est prescrit, il est recommandé de maintenir l’équilibre hydro- électrolytique (bilan rigoureux des entrées et des sorties hydriques). Une surveillance régulière du poids et de la natrémie est nécessaire. Le traitement, sans réduction concomitante de l'ingestion de liquide, peut entraîner une rétention hydrique et/ou une hyponatrémie accompagnée ou non de signes ou de symptômes d’alarme (voir rubrique 4.8).
S’il y a une augmentation progressive du poids corporel, une diminution de la natrémie en dessous de 130 mmol/L ou une osmolalité plasmatique en dessous de 270 mOsm/kg de poids corporel, la prise de liquide doit être réduite de manière drastique et l’administration de MINIRIN solution injectable interrompue.
La pression artérielle doit être contrôlée attentivement en relation avec l’administration de MINIRIN solution injectable.
Etude du pouvoir de concentration du rein
Les apports liquidiens doivent être contrôlés le jour de l'épreuve :
· chez les enfants de moins de 2 ans, ils doivent être modulés en fonction de l'importance prévue d'un éventuel trouble de la concentration. Le test du pouvoir de concentration du rein doit être réalisé dans un hôpital sous contrôle strict.
· Chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires
Le poids doit être contrôlé toutes les 3 heures pendant 24 heures chez les enfants de moins de 2 ans. En cas de prise de poids supérieure à 2,5% du poids initial, il convient de supprimer tout apport liquidien.
Cette épreuve peut être conduite en ambulatoire sauf chez les enfants de moins de 2 ans, pour qui elle doit être effectuée en milieu hospitalier.
Un délai de 48 heures sera à respecter avant de répéter éventuellement l'étude du pouvoir de concentration du rein.
Traitement correcteur et préventif des accidents hémorragiques (voir rubrique 4.1)
En raison de la variabilité des réponses individuelles, effectuer, 1 ou 2 semaines avant l'intervention chirurgicale, un test d'efficacité permettant de vérifier la correction du temps de saignement et pour l'hémophile, l'élévation du facteur VIII.
Les avantages de la desmopressine par rapport à d'autres thérapies hémostatiques doivent être soigneusement évalués dans les situations où une hémostase prolongée est nécessaire, dont un saignement postopératoire actif et un saignement des varices chez les patients atteints de cirrhose.
MINIRIN solution injectable ne réduit pas le temps de saignement en cas de thrombocytopénie.
Précautions d'emploi
Toute dysfonction vésicale sévère ou obstruction sphinctérienne doit être évaluée avant de débuter un traitement du diabète insipide d'origine centrale pitresso-sensible.
Des précautions doivent être prises dans les cas suivants afin de prévenir une hyponatrémie, notamment un contrôle soigneux de la restriction liquidienne et un contrôle plus fréquent du taux sérique de sodium:
·
· Chez les patients à risque d’hypertension intracrânienne (HTIC) Les enfants, les personnes âgées et les patients dont la natrémie se situe à la limite inférieure de la normale présentent un risque accru d’hyponatrémie.
· Chez les patients lorsque la desmopressine est co-administrée avec d’autres médicaments pouvant affecter l’équilibre hydroélectrolytique (voir rubrique 4.5).
· Des précautions doivent être prises chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine en dessous de 50 mL/min, voir rubrique 5.2).
Le traitement par MINIRIN solution injectable doit être interrompu ou ajusté lors d’affections intercurrentes caractérisées par un déséquilibre hydrique et/ou électrolytique (infection systémique, fièvre, gastro-entérite), mais aussi en cas de saignements excessifs. L’équilibre hydroélectrolytique doit être étroitement surveillé.
En cas d'insuffisance corticotrope, celle-ci doit être corrigée avant le début du traitement et pendant toute sa durée, afin d'éviter la survenue d'une intoxication par l'eau avec hyponatrémie.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l’utilisation de la desmopressine chez la femme enceinte sont trop limitées pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique.
Des précautions doivent être prises lors de la prescription de MINIRIN solution injectable aux femmes enceintes.
Les données sur l’utilisation de la desmopressine chez la femme enceinte sont trop limitées pour évaluer un effet malformatif ou foetotoxique.
Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet sur la reproduction (voir rubrique 5.3)
En conséquence, la desmopressine ne doit utiliser au cours de la grossesse qu’en cas d’indication majeure, sous réserve d’une surveillance maternelle clinique et biologique stricte (poids, diurèse, natrémie) et du respect des consignes de restriction hydrique.
Il convient de surveiller étroitement la croissance fœtale.
Allaitement
La desmopressine est excrétée dans le lait maternel en faible quantité après une administration unique de 300 µg par voie endonasale (voir rubrique 5.2)
La quantité de desmopressine présente dans le lait maternel après la prise de doses répétées n’a pas été évaluée mais pourrait s’approcher de la dose pédiatrique. Le risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. En conséquence, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Minirin.
Fertilité
Une étude menée chez le rat n’a pas montré d’impact de la desmopressine sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
Tableau des effets indésirables
Le tableau ci-après est basé sur la fréquence des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques évaluant MINIRIN solution injectable chez les adultes dans le traitement du diabète insipide, les indications hématologiques (n=53) et sur l’expérience post-commercialisation. Les effets indésirables rapportés uniquement après commercialisation ou pour les autres formulations de desmopressine sont listés dans la colonne « fréquence indéterminée ».
Le tableau ci-après présente la fréquence des effets indésirables rapportés. Les effets indésirables sont classés par système-organe (SOC) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie selon la convention suivante : Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; Très rare (< 1/10 000) et Indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables rapportés (essais cliniques, cas spontanés y compris la littérature)
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MedDRA Système Classe Organe (SOC) |
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) |
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) |
Très rare (< 1/10 000) |
Indéterminée4 |
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Affections du système immunitaire |
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Réactions d’hypersensibilité dont réactions anaphylactiques et réactions anaphylactoïdes |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
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Hyponatrémie |
Intoxication par l’eau1 Poids augmenté1
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Affections psychiatriques |
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Etat confusionnel1
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Affections du système nerveux |
Céphalées2 |
Sensations vertigineuses2 |
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Coma1 Perte de conscience1,3 Encéphalopathie hyponatrémique1 Œdème cérébral1,3 Convulsions1
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Affections cardiaques |
Tachycardie |
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Affections vasculaires |
Bouffées congestives Hypotension |
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Hypertension3 |
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
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Dyspnée
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Affections gastro-intestinales |
Nausées2 Douleur abdominale1 |
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Vomissements2 |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
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Rash maculopapuleux Rash érythémateux Rash maculeux Urticaire Erythème Prurit Rash |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatigue |
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Œdèmes localisés ou généralisés (périphérique, facial) 2 Réaction au site d’injection/de perfusion y compris tuméfaction, douleur, extravasation, érythème, ecchymoses et nodules Frissons3 Malaise1
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1 Rapporté avec une hyponatrémie
2 Rapporté avec ou sans hyponatrémie
3 Rapporté principalement dans les indications hématologiques (forte dose)
Description d’une sélection d’effets indésirables
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec MINIRIN solution injectable depuis sa commercialisation est l’hyponatrémie. L’hyponatrémie peut être la cause de céphalées, nausées, vomissements, intoxication par l’eau, poids augmenté, malaise, douleur abdominale, crampes musculaires, sensations vertigineuses, état confusionnel et diminution de la conscience, œdèmes localisés ou généralisés (périphérique, facial), et dans les cas sévères œdèmes cérébraux, encéphalopathie hyponatrémique, convulsions et coma. Les nausées, les vomissements, les céphalées et les sensations vertigineuses ont également été rapportés sans hyponatrémie mesurée. L’hyponatrémie est due à l’effet antidiurétique, résultant d’une réabsorption accrue d’eau au niveau des tubules rénaux et de la dilution osmotique du plasma.
Une attention particulière doit être portée aux précautions mentionnées à la rubrique 4.4.
L’hyponatrémie est réversible. Le traitement de l’hyponatrémie doit être individualisé (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Les réactions allergiques surviennent généralement rapidement après l’administration du médicament et peuvent apparaître lors de la première utilisation ou après une exposition répétée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr
Symptômes
Un surdosage en MINIRIN solution injectable entraîne une prolongation de la durée d’action et un risque accru de rétention hydrique et d’hyponatrémie.
Traitement
Le traitement de l’hyponatrémie doit être individualisé et peut inclure un arrêt de traitement, une restriction hydrique et un traitement symptomatique.
Aucun antidote de MINIRIN n'est connu.
En cas de rétention hydrique importante, un salidiurétique tel que le furosémide peut induire une diurèse.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : HORMONE ANTIDIURETIQUE, code ATC : H01B A02
MINIRIN solution injectable contient de la desmopressine, un analogue structural de synthèse de l'hormone antidiurétique naturelle, l'arginine-vasopressine. Elle diffère de l'hormone humaine par la désamination de la cystéine terminale et par le remplacement de la L-arginine par la D-arginine.
Par rapport à l'hormone naturelle, la desmopressine se caractérise par une activité antidiurétique augmentée et prolongée, alors que son activité vasopressive est réduite. Après injection d'une dose de 1 à 4 µg par voie intraveineuse, la réponse antidiurétique est précoce (15-30 minutes) et dure de 5 à 20 heures selon la dose.
A dose plus élevée (0,3 à 0,4 µg/kg de poids corporel) par voie intraveineuse, la desmopressine entraîne une augmentation de l’activité du facteur VIII dans le plasma de deux à quatre fois plus élevée que la normale. Une augmentation du facteur de Willebrand (vWF:Ag) est également observée mais dans une moindre mesure ainsi qu'une libération de l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA).
Une diminution progressive de la quantité du facteur VIII libérée est mise en évidence lors de la répétition des doses toutes les 12 à 24 heures ; la réponse initiale est reproductible si l'on respecte un intervalle de 2 à 3 jours entre les injections.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Une étude comparative de l'administration de la desmopressine par voie sous-cutanée et intraveineuse a montré la bioéquivalence des deux voies.
La biodisponibilité après injection sous-cutanée par rapport à l'administration intraveineuse est
d’environ 85%. La concentration plasmatique maximale après l’injection de 0,3 μg/kg en sous-cutanée est atteinte après environ 60 minutes et s'élève en moyenne à 600 pg/mL.
Distribution
La distribution de la desmopressine est mieux décrite par un modèle de distribution à deux compartiments avec un volume de distribution pendant la phase d'élimination de 0,3-0,5 L/kg.
Biotransformation
Le métabolisme in vivo de la desmopressine n'a pas été étudié.
Les études in vitro du métabolisme de la desmopressine sur des microsomes hépatiques humains ont montré qu'aucune quantité significative n'est métabolisée par le système du cytochrome P450. Par conséquent, il est peu probable que la desmopressine soit métabolisée dans le foie in vivo par le système du cytochrome P450.
L'effet de la desmopressine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments est probablement
minime en raison de son absence d'inhibition du système de métabolisation des médicaments du cytochrome P450.
Élimination
La clairance totale de la desmopressine a été calculée à 7,6 L/h. Chez les sujets sains, la fraction excrétée inchangée était de 52% (44-60%). La demi-vie plasmatique après administration intraveineuse est approximativement de 3 heures. La durée de l'effet hémostatique dépend de la demi-vie du facteur VIII: C qui est d'environ 8 à 12 heures.
Caractéristiques pour des groupes particuliers de patients
Insuffisance rénale
Des précautions doivent être prises chez les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée ou sévère.
Insuffisance hépatique
Aucune étude n’a été réalisée dans cette population
La desmopressine est excrétée dans le lait maternel en faible quantité après une administration unique de 300 µg par voie endonasale. La quantité de desmopressine présente dans le lait maternel après la prise de doses répétées n’a pas été évaluée mais pourrait s’approcher de la dose pédiatrique. Le risque chez l’enfant allaité ne peut être exclu. En conséquence, l’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Minirin. (voir rubrique 4.6)
5.3. Données de sécurité préclinique
Aucune étude du potentiel cancérogène n'a été réalisée.
Chlorure de sodium, acide chlorhydrique 1N, eau pour préparations injectables.
4 ans.
Ne pas conserver la solution après ouverture de l’ampoule.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur).
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 mL de solution en ampoule (verre). Boîte de 10.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pour la perfusion intraveineuse, la dose (0,3 μg/kg de poids corporel) doit être diluée dans 50 à 100 mL de chlorure de sodium 0,9% (solution saline physiologique) pour injection et administrée en 15 à 30 minutes.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
7, rue Jean-Baptiste Clément
94250 GENTILLY
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP 34009 330 915 2 1 : 1 mL de solution en ampoule (verre) : boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de dernier renouvellement : 29 avril 2013 (renouvellement illimité).
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Médicament soumis à prescription médicale.
Liste II
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