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LUZADEL 266 microgrammes, capsule molle - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 08/04/2024
LUZADEL 266 microgrammes, capsule molle
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque capsule molle contient 266 microgrammes de calcifédiol monohydraté.
Excipients à effet notoire :
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Capsule de couleur orange en gélatine, de forme ovale 15 mm par 9 mm, contenant un liquide transparent, de faible viscosité et exempt de particules liquides.
4.1. Indications thérapeutiques
Prévention de la carence en vitamine D chez les adultes exposés à des risques identifiés tels que les patients présentant un syndrome de malabsorption, des troubles minéraux et osseux associés aux maladies rénales chroniques (TMO-MRC) ou d’autres risques identifiés.
Comme traitement adjuvant spécifique de l’ostéoporose chez les patients présentant une carence en vitamine D ou un risque de carence en vitamine D.
4.2. Posologie et mode d'administration
Traitement de la carence en vitamine D et prévention de la carence en vitamine D chez les adultes exposés à des risques identifiés : une capsule par mois.
Comme traitement adjuvant spécifique de l’ostéoporose : une capsule par mois.
Des doses supérieures peuvent être nécessaires chez certains patients après contrôle de l’ampleur de la carence par des analyses. Le cas échéant, la dose maximale administrée ne doit pas dépasser une capsule par semaine. Une fois les taux plasmatiques de 25(OH)D stabilisés dans les limites fixées, le traitement devra être interrompu ou les prises devront être espacées.
LUZADEL ne doit pas être pris quotidiennement.
La dose, la fréquence et la durée du traitement seront déterminées en fonction des taux plasmatiques de 25(OH)D, du type de patient et de son état de santé, ainsi que des comorbidités éventuelles telles que l’obésité, le syndrome de malabsorption, la corticothérapie. LUZADEL est recommandé lorsque des administrations espacées sont préférables.
Il convient de contrôler les concentrations sériques du 25(OH)D après l’instauration du traitement, habituellement après 3-4 mois de supplémentation.
La teneur de ce médicament est parfois exprimée en unités internationales. Ces unités ne sont pas interchangeables avec les unités utilisées pour exprimer la teneur des préparations de cholécalciférol (vitamine D) (voir rubrique 4.4).
L’apport alimentaire en vitamine D et l’exposition au soleil varient selon les patients et doivent être pris en compte lors du calcul de la dose appropriée d’un analogue de la vitamine D tel que le calcifédiol.
Patients insuffisants rénaux
L'utilisation de LUZADEL chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique doit être accompagnée d'une surveillance périodique de la calcémie et de la phosphorémie, et d'une prévention de l'hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Population âgée
Dans l’ensemble, aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les adultes plus jeunes.
Population pédiatrique
L’efficacité et la sécurité de LUZADEL n’ont pas été établies dans la population pédiatrique. Il n’y a pas de données disponibles.
Mode d’administration
Administration par voie orale.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Hypercalcémie (calcémie > 2,6 mmol/l) ou hypercalciurie.
· Lithiase calcique.
· Hypervitaminose D.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Hypercalcémie et hyperphosphatémie
Pour obtenir une réponse clinique adéquate à l’administration orale de calcifédiol monohydraté, un apport alimentaire approprié en calcium est également nécessaire. Par conséquent, pour contrôler les effets thérapeutiques, les paramètres suivants devront être surveillés, en plus du 25(OH)D : taux sériques de calcium, de phosphore et de phosphatase alcaline ainsi que taux urinaires de calcium et de phosphore sur 24 heures. Une diminution des taux sériques de phosphatase alcaline précède normalement l’apparition d’une hypercalcémie. Une fois que les paramètres sont stabilisés et que le patient est sous traitement d’entretien, les mesures mentionnées ci-dessus doivent être effectuées régulièrement, en particulier pour les taux sériques de 25‑OH‑cholécalciférol et de calcium.
Insuffisance rénale
Le médicament doit être administré avec précaution. L’utilisation de ce médicament chez les patients présentant une maladie rénale chronique doit s’accompagner d’une surveillance régulière des taux sériques de calcium et de phosphore, ainsi que d’une prévention de l’hypercalcémie. La transformation en calcitriol se déroule dans les reins ; par conséquent, en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), une réduction très significative des effets pharmacologiques est possible.
Insuffisance cardiaque
Une prudence particulière est requise. La calcémie du patient doit être constamment surveillée, en particulier chez les patients sous digitaliques, car une hypercalcémie pourrait survenir et des arythmies pourraient apparaître. Il est recommandé d’effectuer des dosages deux fois par semaine en début de traitement.
Hypoparathyroïdie
La 1‑alpha‑hydroxylase est activée par la parathormone. En conséquence, en cas d’insuffisance parathyroïdienne, l’activité du calcifédiol peut être réduite.
Calculs rénaux
La calcémie doit être surveillée, car la vitamine D augmente l’absorption du calcium et pourrait aggraver la situation. Chez ces patients, les compléments de vitamine D devront être administrés uniquement si les bénéfices sont supérieurs aux risques.
Immobilisation prolongée
En cas d’immobilisation prolongée du patient, il peut être nécessaire de réduire la dose afin d’éviter une hypercalcémie.
Sarcoïdose, tuberculose ou autres maladies granulomateuses
Le médicament doit être administré avec précaution, car ces maladies entraînent une plus forte sensibilité aux effets de la vitamine D ainsi qu’une augmentation du risque d’effets indésirables à des doses inférieures à la dose recommandée. Il est nécessaire de surveiller les concentrations sériques et urinaires du calcium chez ces patients.
Interférences avec les analyses biologiques
Le calcifédiol peut interférer avec la méthode de Zlatkis-Zak, révélant de fausses augmentations des taux sériques de cholestérol.
Mises en garde concernant les excipients
· Ce médicament contient 5 mg d’alcool (éthanol) dans chaque capsule. La quantité dans une capsule de ce médicament équivaut à moins de 1 ml de bière ou 1 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.
· Ce médicament contient 22 mg de sorbitol dans chaque capsule.
· Ce médicament contient du Jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Ne pas utiliser les unités internationales (UI) pour déterminer la dose de calcifédiol, cela pourrait entraîner un surdosage. Suivre les recommandations posologiques formulées à la rubrique 4.2.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Phénytoïne, phénobarbital, primidone et autres inducteurs enzymatiques : les inducteurs enzymatiques peuvent réduire les concentrations plasmatiques du calcifédiol et en inhiber les effets en induisant son métabolisme hépatique. De ce fait, il est généralement recommandé de surveiller les taux plasmatiques de 25(OH)D lorsque le calcifédiol est administré avec des antiépileptiques inducteurs du CYP3A4 pour qu’une supplémentation puisse être envisagée.
+ Glucosides cardiotoniques : Le calcifédiol peut entraîner une hypercalcémie qui peut, à son tour, entraîner une amplification des effets inotropes de la digoxine et de sa toxicité, produisant des arythmies cardiaques.
Médicaments réduisant l’absorption du calcifédiol, tels que la colestyramine, le colestipol ou l’orlistat, ce qui peut entraîner une diminution des effets. Il est recommandé d’espacer la prise des deux médicaments d’au moins 2 heures.
+ Paraffine et huile minérale : En raison de la liposolubilité du calcifédiol, le produit peut se dissoudre dans la paraffine et son absorption intestinale peut être réduite. Il est recommandé d’utiliser d’autres types de laxatifs ou, a minima, d’espacer la prise des deux médicaments.
+ Diurétiques thiazidiques : L’administration concomitante d’un diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide) et de compléments de vitamine D chez les patients atteints d’hypoparathyroïdie peut entraîner une hypercalcémie, qui peut être temporaire ou nécessiter l’interruption du traitement par l’analogue de la vitamine D.
Certains antibiotiques, tels que la pénicilline, la néomycine et le chloramphénicol, peuvent augmenter l’absorption du calcium.
+ Agents se liant au phosphate, tels que les sels de magnésium : La vitamine D ayant un effet sur le transport du phosphate dans l’intestin, les reins et les os, une hypermagnésémie pourrait survenir. La posologie des agents qui se lient au phosphate doit être ajustée en fonction de la phosphatémie.
+ Vérapamil : Certaines études montrent une inhibition potentielle de l’action anti-angoreuse du médicament due à l’antagonisme entre leurs actions.
+ Vitamine D : L’administration concomitante d’un analogue de la vitamine D doit être évitée en raison du risque d’effets cumulatifs et d’hypercalcémie.
+ Suppléments calciques : La prise non contrôlée de préparations supplémentaires contenant du calcium doit être évitée.
+ Corticoïdes : Ces agents contrent les effets des analogues de la vitamine D tels que le calcifédiol.
Interaction avec les aliments et boissons
Les aliments enrichis en vitamine D doivent être pris en compte car des effets cumulatifs sont possibles.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude contrôlée n’a été réalisée avec le calcifédiol chez les femmes enceintes.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Ne pas utiliser ce médicament pendant la grossesse.
Allaitement
Le calcifédiol est excrété dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’ingestion par la mère de doses élevées de calcifédiol peut conduire à des taux élevés de calcitriol dans le lait et provoquer une hypercalcémie chez le nourrisson.
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
Fertilité
Il n’y a pas de données concernant les effets du calcifédiol sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables suivants ont été classés par fréquence : très fréquents (≥1/10) ; fréquents (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rares : < 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables les plus significatifs sont liés à une augmentation du taux de calcium lors d’une prise excessive de vitamine D, c’est-à-dire qu’ils sont souvent associés à un surdosage ou à un traitement prolongé. Les doses d’analogues de la vitamine D nécessaires pour produire une hypervitaminose varient considérablement d’un sujet à l’autre. Les effets indésirables les plus fréquents sont dus à l’hypercalcémie, qui peut survenir initialement ou plus tardivement (voir rubrique 4.9) :
Affections du système immunitaire :
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : réactions d'hypersensibilité (telles que anaphylaxie, angiœdème, dyspnée, éruption cutanée, œdème localisé/gonflement local et érythème).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : hypercalcémie et hypercalciurie.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
L’administration de vitamine D à des doses élevées ou sur une durée prolongée peut entraîner une hypercalcémie, une hypercalciurie, une hyperphosphatémie et une insuffisance rénale. Les symptômes précoces d’un surdosage peuvent inclure une faiblesse, une fatigue, des somnolences, des céphalées, une anorexie, une bouche sèche, un goût métallique, des nausées, des vomissements, des crampes abdominales, une polyurie, une polydipsie, une nycturie, une constipation ou une diarrhée, des sensations vertigineuses, des acouphènes, une ataxie, une éruption cutanée, une hypotonie (en particulier chez les enfants), des douleurs musculaires ou osseuses et une irritabilité.
Les symptômes plus tardifs de l’hypercalcémie comprennent : écoulement nasal, démangeaisons, baisse de libido, néphrocalcinose, insuffisance rénale, ostéoporose chez les adultes, retard de croissance chez les enfants, perte de poids, anémie, conjonctivite avec calcification, photophobie, pancréatite, élévation de l’azote uréique sanguin, albuminurie, hypercholestérolémie, élévation des transaminases (ASAT et ALAT), hyperthermie, calcification vasculaire généralisée, convulsions, calcification des tissus mous. Dans de rares cas, les patients peuvent développer une hypertension ou des symptômes psychotiques ; le taux sérique de phosphatase alcaline peut être réduit ; les déséquilibres électrolytiques associés à une acidose modérée peuvent conduire à des arythmies cardiaques.
Dans les cas les plus graves, lorsque la calcémie dépasse 3 mmol/l, une syncope, une acidose métabolique et un coma peuvent se produire. Bien que les symptômes du surdosage soient habituellement réversibles, le surdosage peut conduire à une insuffisance rénale ou cardiaque.
Il est généralement admis que des taux sériques de 25‑OH‑cholécalciférol supérieurs à 375 mmol/l peuvent être associés à une incidence accrue des effets indésirables.
L’élévation des taux sanguins de calcium, de phosphate, d’albumine et d’azote uréique ainsi que des taux de cholestérol et de transaminases est typique de ce type de surdosage.
Traitement
En cas de surdosage du calcifédiol, le traitement sera le suivant :
1. Arrêt du traitement (par le calcifédiol monohydraté) et de tout supplément calcique administré.
2. Mise en place d’un régime pauvre en calcium. L’administration d’importants volumes de liquide, à la fois par voie orale et parentérale, est conseillée afin d’augmenter l’excrétion du calcium. Si nécessaire, administrer des stéroïdes et induire une diurèse forcée à l’aide de diurétiques de l’anse tels que le furosémide.
3. Si la prise a eu lieu dans les 2 heures précédentes, un lavage gastrique et des vomissements forcés sont conseillés. Si la vitamine D a déjà franchi l’estomac, un laxatif (paraffine ou huile minérale) peut être administré. Si la vitamine D a déjà été absorbée, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale avec une solution pour dialyse sans calcium peut être effectuée.
L’hypercalcémie consécutive à une administration prolongée de calcifédiol monohydraté persiste pendant 4 semaines environ après l’arrêt du traitement. Les signes et symptômes de l’hypercalcémie sont habituellement réversibles. Cependant, en cas de calcification liée à une hypercalcémie prolongée, elle peut conduire à une grave insuffisance rénale ou cardiaque et être fatale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Vitamine D et analogues, code ATC : A11CC06.
Mécanisme d’action
La vitamine D existe sous deux formes principales : D2 (ergocalciférol) et D3 (cholécalciférol). La vitamine D3 est synthétisée dans la peau lors de l’exposition au soleil (rayonnement ultraviolet) et apportée par l’alimentation. La vitamine D3 doit faire l’objet d’un processus métabolique en deux étapes pour devenir active. La première étape se déroule dans les microsomes hépatiques, où la vitamine D est hydroxylée en position 25 (25‑hydroxy‑cholécalciférol ou calcifédiol). La seconde étape se déroule dans les reins, où le 1,25‑dihydroxy‑cholécalciférol ou calcitriol est formé grâce à l’activité de l’enzyme 25‑hydroxy‑cholécalciférol 1‑hydroxylase.
La conversion en 1,25‑dihydroxy‑cholécalciférol est régulée par sa propre concentration, par la parathormone (PTH) et par la concentration sérique du calcium et du phosphate. Il existe d’autres métabolites dont la fonction n’est pas connue. Le 1,25‑dihydroxy‑cholécalciférol est transporté des reins vers les tissus cibles (intestin, os et potentiellement reins et glandes parathyroïdes) en se liant à des protéines plasmatiques spécifiques.
Effets pharmacodynamiques
La vitamine D augmente l’absorption du calcium et du phosphore dans l’intestin et améliore la formation et la minéralisation osseuse normale ; elle agit à trois niveaux :
Intestin : La vitamine D renforce l’absorption du calcium et du phosphore dans l’intestin grêle. Os : le calcitriol renforce la formation osseuse en augmentant les taux de calcium et de phosphate et stimule l’action des ostéoblastes.
Reins : le calcitriol renforce la réabsorption tubulaire du calcium.
Glandes parathyroïdes : la vitamine D inhibe la sécrétion de parathormone.
Efficacité et sécurité clinique
L’efficacité et la sécurité des capsules de 266 µg de calcifédiol ont été évaluées par une étude randomisée, en double aveugle, chez des femmes ménopausées présentant un taux de 25(OH)D < 50 nmol/l. Au total, 303 sujets ont été randomisés et 298 ont composé la population en intention de traiter. Les patientes ont été traitées par le calcifédiol monohydraté à la dose de 266 µg/mois (n=200) ou cholécalciférol (n=98) à la dose de 625 µg/mois (25 000 UI). Dans le groupe calcifediol, 98 patientes ont été traitées pendant 4 mois, les autres patientes (n=102) et le groupe cholécalciférol ont été traitées pendant 12 mois.
Après 1 mois, 13,5 % des patientes traitées par le calcifédiol monohydraté ont atteint des taux de 25(OH)D supérieurs à 30 ng/ml (75 nmol/l) et après 4 mois, ce pourcentage passe à 35 %. Les taux les plus élevés de 25(OH)D sous calcifédiol monohydraté ont été atteints après 4 mois de traitement, ce qui suggère un effet non cumulatif.
Le tableau ci-dessous montre les augmentations de la concentration de 25(OH)D par rapport à la ligne de base en ng/mL, sous forme de valeur moyenne (Ecart-type).
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Calcifédiol 266 µg |
Cholécalciférol 625 µg |
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Ligne de base |
12,8 (3,9) |
13,2 (3,7) |
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Augmentations par rapport à la ligne de base |
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Mois 1 |
9,7 (6,7) |
5,1 (3,5) |
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Mois 4 |
14, 9 (8,1) |
9,9 (5,7) |
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Mois 12 |
11,4 (7,4) |
9,2 (6,1) |
*Résultats sous forme de valeur moyenne (Ecart-type)
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Le calcifédiol monohydraté est bien absorbé dans l’intestin, il est absorbé à hauteur de 75 % à 80 % environ via ce processus. Après administration orale de calcifédiol, la concentration sérique maximale de 25‑OH‑cholécalciférol est atteinte après 4 heures environ.
Biotransformation
La production de calcitriol à partir de calcifediol est catalysée par l'enzyme 1-alpha-hydroxylase, CYP27B1, située dans le rein et tous les tissus sensibles à la vitamine D. Le CYP24A1, situé dans ces tissus, catabolise à la fois le calcifediol et le calcitriol en métabolites inactifs.
Distribution
Le calcifediol circule dans le sang lié à une α-globuline (DBP) spécifique. Il est stocké dans le tissu adipeux et le muscle pendant des périodes prolongées. Le stockage dans le tissu adipeux est moins important que la vitamine D, en raison de sa plus faible solubilité dans les lipides.
Élimination
La demi-vie du calcifédiol monohydraté est approximativement de 18 à 21 jours et est excrété principalement dans la bile.
5.3. Données de sécurité préclinique
Les doses élevées de vitamine D (4 à 15 fois la dose recommandée chez l’être humain) se sont révélées tératogènes chez l’animal, mais il existe peu d’études effectuées chez l’être humain. La vitamine D peut provoquer une hypercalcémie chez les femmes enceintes, ce qui peut conduire à un syndrome de sténose aortique supravalvulaire, une rétinopathie et un retard mental chez les nourrissons et les nouveau-nés.
4 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Boîtes de 1, 2, 3, 5 ou 10 capsules molles sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
3, RUE DU BOURG L’ABBE
75003 PARIS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 641 2 6 : 1 capsules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 641 3 3 : 2 capsules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 302 641 4 0 : 3 capsules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 550 904 1 0 : 5 capsules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 550 904 2 7 : 10 capsules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
{JJ mois AAAA}
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II.
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