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EUPHYLLINE L A 200 mg, gélule à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 17/07/2017
EUPHYLLINE L.A. 200 mg, gélule à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Théophylline......................................................................................................................... 200 mg
Pour une gélule
Excipient(s) à effet notoire : lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Gélule à libération prolongée.
4.1. Indications thérapeutiques
La théophylline ne doit pas être utilisée en traitement de 1ère intention de l’asthme chez l’enfant.
4.2. Posologie et mode d'administration
La posologie d’EUPHYLLINE sera adaptée individuellement en fonction de l'effet thérapeutique et des effets indésirables.
Le traitement sera débuté par une posologie initiale modérée afin de tester la tolérance individuelle, celle-ci sera ensuite adaptée progressivement en augmentant ou en diminuant la dose par paliers jusqu'à obtention d'un effet thérapeutique sans effet indésirable.
Les taux plasmatiques atteignent un état d'équilibre au minimum après 3 jours consécutifs de traitement bien conduit, ce délai minimum devra être respecté pour juger de l'effet thérapeutique avant chaque augmentation de dose.
En cas d'insuffisance d'effet thérapeutique et en l'absence de signe d'intolérance, la dose sera progressivement augmentée sous contrôle de la théophyllinémie, par paliers de 2 mg/kg/jour.
Chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans, en dessous d'une dose quotidienne de 13 mg/kg/jour (adaptée en cas d'obésité au poids idéal) et ne dépassant pas, dans tous les cas, 400 mg/jour, et en l'absence de facteurs de risque de diminution de la clairance plasmatique, le contrôle de la théophyllinémie n'est pas indispensable à la sécurité d'emploi du produit.
Un surdosage peut résulter de doses inappropriées (au besoin, fractionner les doses), de prises répétées à intervalles trop courts, ou d'une potentialisation par des médicaments associés (voir rubrique 4.5).
A titre indicatif :
Population pédiatrique :
Enfants de moins de 6 ans :
EUPHYLLINE LA, gélule à libération prolongée n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans. D’autres formes pharmaceutiques plus adéquates pour les enfants de moins de 6 ans sont disponibles.
Enfants de 6 à 8 ans:
· Posologie initiale préconisée: 10 à 14 mg/kg/jour.
· Posologie habituellement efficace: 13 à 20 mg/kg/jour.
· La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.
Enfants de 9 à 16 ans:
· Posologie initiale préconisée: 10 à 12 mg/kg/jour.
· Posologie habituellement efficace: 10 à 16 mg/kg/jour.
· La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.
Adultes:
· Posologie initiale préconisée: 5 à 8 mg/kg/jour.
· Posologie habituellement efficace: 7 à 12 mg/kg/jour sans dépasser 800 mg par jour.
· La posologie quotidienne sera répartie en 2 prises.
Certains patients peuvent éventuellement bénéficier d'une seule prise par jour.
En cas d'obésité ou de surpoids:
La posologie sera adaptée au poids idéal (poids moyen rapporté à la taille mesurée sur les courbes de croissance staturo-pondérale standards).
Insuffisance hépatique et/ou rénale:
Les posologies préconisées sont diminuées en raison du risque de surdosage par diminution du métabolisme ou de l'excrétion.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules d’EUPHYLLINE seront avalées avec un verre d'eau.
Pour les patients ayant des difficultés à avaler, les gélules seront ouvertes et tout le contenu peut être avalé avec un aliment liquide ou semi-liquide (type yaourt ou compote), immédiatement après le mélange, en veillant à ce que les microgranules ne soient pas croquées.
· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Porphyrie aiguë intermittente.
· Association à l'énoxacine ou au millepertuis (voir rubrique 4.5)
· Infarctus du myocarde récent
· Tachyarythmie aigue
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En raison des grandes variations interindividuelles du métabolisme de la théophylline, en particulier chez l'enfant, il est nécessaire d'adapter les doses en fonction de l'efficacité clinique, des effets indésirables et/ou des taux sanguins (voir rubrique 4.2). Un surdosage peut résulter de doses inappropriées, de prises répétées à intervalles trop courts, ou d'une potentialisation par des médicaments associés, ou encore d'une diminution du métabolisme (voir rubriques 4.5 et 5.2).
La théophylline doit être utilisée avec grande prudence chez le jeune enfant qui est extrêmement sensible à l'action des bases xanthiques: des crises convulsives, des accidents neurologiques avec parfois des séquelles irréversibles et des décès ont été rapportés en cas de surdosage.
La théophylline per os ne constitue pas le traitement de la crise d'asthme. Un bronchodilatateur bêta 2 mimétique de courte durée d'action par voie inhalée devra être prescrit pour traiter les symptômes aigus d'asthme.
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Précautions d'emploi
En cas de manque d’efficacité de la dose recommandée et en cas d’effets indésirables, la concentration plasmatique de théophylline devra être surveillée
Utiliser avec précaution et sous surveillance de la théophyllinémie en cas:
· d'insuffisance cardiaque aiguë (diminuer les doses en raison du risque de surdosage),
· de cardiomyopathie obstructive hypertrophique,
· d'insuffisance coronarienne,
· de tachyarythmie,
· d'obésité (adapter la posologie par rapport au poids idéal, (voir rubrique 4.2)
· de dysthyroïdie,
· d'insuffisance hépatique ou rénale (diminuer les doses en raison du risque de surdosage),
· d'épilepsie,
· de fièvre aiguë et/ou prolongée de plus de 24 heures, au-dessus de 38°C, en particulier chez le jeune enfant (diminuer la posologie de moitié en raison du risque de surdosage, par diminution de la clairance de la théophylline)
· Hypertension sévère
· Ulcère gastrique et/ou duodénal
EUPHYLLINE contenant du lactose, ce produit ne doit pas être administré chez les patients souffrant de galactosémie ou du syndrome de malabsorption du glucose/galactose ou d'un déficit en lactase.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
+ Enoxacine
Risque de surdosage en théophylline par diminution importante du métabolisme de la théophylline.
+ Millepertuis
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (survenue d'un trouble ventilatoire obstructif).
En cas d’association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l’efficacité) de la théophylline avant puis après l’arrêt du millepertuis.
+ Erythromycine, Troléandromycine
Risque de surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant.
+ Viloxazine
Risque de surdosage en théophylline par diminution du métabolisme de la théophylline. Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline devra être réalisée.
+ Halothane
Troubles graves du rythme ventriculaire par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Allopurinol, Febuxostat
En cas de posologie élevée d'allopurinol ou de febuxostat, risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de théophylline par inhibition de son métabolisme.
Surveillance clinique et contrôle de la théophyllinémie jusqu'à deux à trois semaines après la mise en route du traitement par l'allopurinol ou le febuxostat; s'il y a lieu, adaptation de la posologie pendant le traitement par l'allopurinol ou le febuxostat.
+ Stiripentol, Tacrine, Pentoxifylline, Péfloxacine, Norfloxacine, Mexilétine, Fluvoxamine, Ciprofloxacine, Ranitidine, Cimétidine (aux doses supérieures ou égales à 800 mg/j)
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage par diminution du métabolisme hépatique de la théophylline.
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement et après l’arrêt.
+ Fluconazole, Ticlopidine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution de la clairance de la théophylline).
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement et après son arrêt.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (tels que phénytoine et fosphénytoine), Rifampicine, Ritonavir
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Surveillance clinique et si besoin de la théophyllinémie. Adaptation éventuelle de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Dipyramidole (par voie injectable)
Réduction de l'effet vasodilatateur du dipyramidole par la théophylline. Interrompre un traitement par théophylline au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dipyramidole.
+ Rifapentine
Risque d’augmentation de la dégradation et / ou de diminution de la biodisponibilité et de l’efficacité de la théophylline.
+ Peginterféron alfa-2a, Etintidine, Idrocilamide, Zileuton
Risque de retard de la dégradation de la théophylline et/ou d’augmentation de sa concentration plasmatique (entrainant une augmentation du risque de surdosage et d’effets indésirables).
+ Propafénone
Risque d’augmentation de la théophyllinémie par diminution de son métabolisme hépatique par la propafénone.
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie.
+ Mexiletine
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage (diminution du métabolisme hépatique de la théophylline).
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par la mexilétine et après son arrêt.
+ Tiabendazole
Augmentation de la théophyllinémie avec risque de surdosage par diminution du métabolisme hépatique de la théophylline.
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s’il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement (et après son arrêt, dans le cas où l’antihelminthique est prescrit pour une durée excédant 48 heures).
+ Lithium
Diminution de la lithémie avec risque de baisse de l’efficacité thérapeutique.
Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.
+ Vémurafénib
Augmentation importante des concentrations de théophylline, avec
risques de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par vémurafénib et après son arrêt.
+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Clarithromycine, josamycine, roxithromycine
Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chez l'enfant.
+ Traitement de substitution nicotinique
Risque de surdosage lors du remplacement du tabac par le traitement substitutif.
La dégradation de la théophylline peut également être accélérée, et/ou sa biodisponibilité ou son efficacité peuvent être réduites chez les fumeurs.
+ Diurétiques (et en particulier furosémide)
L’action et le risque d’effets indésirables des diurétiques et en particulier du furosémide peuvent être augmentés, en cas d’administration concomitante avec la théophylline. Les effets sur la diminution du potassium de la théophylline et du furosémide pourraient s’additionner.
+ Médicaments contenant des xanthines, beta-sympathomimétiques
Agissent en synergie avec la théophylline.
+ Contraceptifs oraux, antagonistes des canaux calciques
Peuvent retarder la dégradation de la théophylline et/ou augmenter sa concentration plasmatique, entraînant un risque accru de surdosage ou d’effets indésirables.
+ Bêtabloquants
La prise concomitante de théophylline peut diminuer l’efficacité de ces médicaments.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données concernant l’utilisation de la théophylline durant le premier trimestre de la grossesse étant insuffisantes, l’utilisation de théophylline devra être évitée durant le premier trimestre.
Pendant les deuxième et troisième trimestres, l’utilisation de la théophylline doit prendre en compte le rapport bénéfice/risque car la théophylline traverse le placenta et peut provoquer des effets sympathomimétiques chez le fœtus.
En raison des variations de la pharmacocinétique de la théophylline en cours de grossesse, une surveillance de la théophyllinémie est recommandée.
La liaison aux protéines plasmatiques et la clairance de la théophylline pouvant diminuer au cours de la grossesse, une réduction de la dose peut être envisagée afin d’éviter des effets indésirables.
Les contractions utérines peuvent être inhibées chez les mères traitées par théophylline en fin de grossesse. Les nouveaux nés ayant été exposés à la théophylline devront faire l’objet d’une surveillance particulière afin de rechercher d’éventuels effets de la théophylline.
La survenue d'une tachycardie, d'une agitation, d'une irritabilité et de vomissements est décrite chez le nouveau-né de mère traitée en fin de grossesse.
L'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par théophylline du fait du risque d'accumulation chez le nouveau-né et de la survenue d'effets indésirables (hyperexcitabilité, tachycardie, vomissements).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Tachycardie, palpitations, hypotension, arythmies.
Affections gastro-intestinales:
Nausées, vomissements, diarrhées.
Diminution du tonus musculaire du sphincter inférieur de l'œsophage, pouvant potentialiser un reflux gastro-œsophagien.
Rarement, des cas d'ulcérations digestives avec hémorragie et syndrome occlusif ont été rapportés avec la théophylline par voie orale.
Affections du système immunitaire:
Réactions d'hypersensibilité (allergie).
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Hypokaliémie, hypercalcémie, hyperglycémie et hyperuricémie.
Affections du système nerveux:
Céphalées, états d'excitation, tremblements des extrémités, agitation, insomnie, convulsions.
Affections du rein et des voies urinaires:
Augmentation de la diurèse.
L'apparition d'effets indésirables tels que nausées, vomissements, douleurs épigastriques, céphalées, excitation, insomnie, tachycardie, peuvent être les premiers signes d'un surdosage.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Les signes de surdosage sont agitation, logorrhée, confusion mentale, vomissements répétés, hyperthermie, tachycardie, fibrillation ventriculaire, convulsions, hypotension, troubles respiratoires, hyperventilation puis dépression respiratoire.
Chez l'adulte:
Les signes de surdosage sont variables d'un sujet à l'autre.
Pour des concentrations plasmatiques thérapeutiques allant jusqu'à 20 mg/l, les effets indésirables connus tels que troubles gastro-intestinaux (nausées, douleurs épigastriques, vomissements, diarrhées), troubles neurologiques d'origine centrale à type d'agitation, céphalées, insomnie, vertiges et troubles du rythme cardiaque sont généralement légers à modérés, selon la susceptibilité individuelle du patient. Pour des concentrations thérapeutiques supérieures à 20 mg/l, les mêmes symptômes sont généralement observés, mais avec une intensité accrue. Au-dessus de 25 mg/l, les troubles du système nerveux central et cardiaques deviennent graves avec convulsions, délire, hyperthermie, arythmie ventriculaire, et un collapsus cardiovasculaire peut survenir. De telles réactions ne sont pas toujours annoncées par l'apparition d'effets plus modérés.
Conduite à tenir:
Lavage gastrique, réanimation en milieu spécialisé, charbon activé par voie orale.
La possibilité de symptômes prolongés d'intoxication et d'une éventuelle augmentation ultérieure des taux plasmatiques doit être gardée en mémoire compte tenu de la forme à libération prolongée d’EUPHYLLINE.
La théophylline est dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : dérivés xanthiques par voie systémique, code ATC : R03DA04.
La théophylline est la diméthyl-1,3 xanthine, inhibiteur des phosphodiestérases.
Elle exerce un effet bronchodilatateur par relaxation des muscles lisses bronchiques.
Par ailleurs, elle exerce d'autres actions:
· relaxation des muscles lisses des voies urinaires et biliaires et du sphincter inférieur de l'œsophage;
· stimulation centrale, analeptique respiratoire, psychostimulant, agent convulsivant à hautes doses;
· vasodilatation coronarienne, stimulation cardiaque avec augmentation des besoins en oxygène du cœur (coronarodilatateur dit « malin »);
· action diurétique.
Il a été observé in vitro une inhibition de la libération des cytokines impliquées dans l'inflammation bronchique à des concentrations proches des concentrations thérapeutiques (de 6 à 16 mg/l). Ces constatations n'autorisent néanmoins pas à considérer que la théophylline puisse se substituer à la corticothérapie dans le traitement des pathologies bronchiques obstructives.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, la théophylline est totalement absorbée.
La fixation aux protéines plasmatiques est d'environ 50 à 60 % (40 % chez le nouveau-né et l'adulte cirrhotique).
Les concentrations plasmatiques efficaces de théophylline se situent entre 5 et 12 µg/ml. Les effets indésirables peuvent apparaître dès le taux plasmatique de 12 µg/ml. Celui ci ne devra pas dépasser 20 µg/ml en raison du risque majeur de survenue d'effets toxiques.
Le volume de distribution est de l'ordre de 0,45 à 0,50 l/kg. La théophylline n'est pas fixée dans le tissu adipeux.
La théophylline est principalement éliminée par le rein après biotransformation hépatique (90 % de la dose absorbée). Chez l'adulte, 7 à 13 % du produit sont éliminés sous forme inchangée dans les urines.
En revanche, chez le nouveau-né, 50 % sont excrétés sous forme inchangée, ainsi qu'une quantité notable sous forme de caféine.
Les principaux métabolites sont l'acide diméthyl-1,3 urique (environ 40 %), la méthyl-3 xanthine (environ 36 %) et l'acide méthyl-1 urique (environ 17 %). La méthyl-3 xanthine est le seul métabolite à avoir une activité pharmacologique, bien que plus faible que celle de la théophylline.
La demi-vie plasmatique de la théophylline peut varier considérablement d'un individu à l'autre.
Elle varie notamment en fonction de l'âge, elle est plus faible chez l'enfant (3 - 5 heures) que chez l'adulte (7 - 9 heures, 4 - 5 heures chez l'adulte fumeur). Elle est, par contre, considérablement augmentée chez le prématuré (plus de 24 heures) et le nouveau-né.
Elle est augmentée en cas d'insuffisance hépato-cellulaire sévère, de défaillance cardiaque aiguë, d'insuffisance respiratoire, d'obésité, d'infection aiguë des voies aériennes supérieures ou d'obstruction bronchique sévère, de fièvre.
Elle est diminuée chez le fumeur, et en cas de régime riche en protides.
La théophylline traverse la barrière fœto-placentaire. Au cours de la grossesse, au fur et à mesure de son avancement, le volume de distribution de la théophylline s'accroît, avec diminution de la fixation aux protéines et de la clairance, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose pour éviter les effets indésirables.
La théophylline passe dans le lait, où elle est retrouvée à des taux d'environ 75 % des taux plasmatiques, ce qui, en fonction de la clairance de l'enfant et de la concentration plasmatique maternelle, peut conduire à une accumulation chez l'enfant allaité.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171).
3 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
30, 60, 100 ou 300 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
11-13 COURS VALMY
IMMEUBLE PACIFIC
92800 PUTEAUX
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 328 014-1 ou 34009 328 014 1 1: 30 gélules sous plaquette thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 333 751-0 ou 34009 333 751 0 2: 60 gélules sous plaquette thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 560 452-4 ou 34009 560 452 4 2: 100 gélules sous plaquette thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium)
· 555 162-1 ou 34009 555 162 1 7: 300 gélules sous plaquette thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste II
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