Résumé des caractéristiques du produit - METFORMINE VIATRIS 850 mg, comprimé pelliculé

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	METFORMINE VIATRIS 850 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 03/02/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

METFORMINE VIATRIS 850 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de metformine....................................................................................................... 850 mg

Quantité correspondant à 662,9 mg de metformine base.

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc, rond, convexe, sans gravure, d'un diamètre d'environ 13,5 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement du diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

Chez l'adulte, METFORMINE VIATRIS, comprimé pelliculé peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l'insuline.

Chez l'enfant de plus de 10 ans et l'adolescent, METFORMINE VIATRIS peut être utilisé en monothérapie ou en association avec l'insuline.

Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir rubrique 5.1)

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥90 ml/min)

En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux

La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de metformine 2 à 3 fois par jour, administrés au cours ou à la fin des repas.

Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.

Chez les patients recevant une dose élevée de metformine (2 à 3 grammes par jour), il est possible de remplacer deux comprimés de METFORMINE VIATRIS 500 mg par un comprimé de METFORMINE VIATRIS 1000 mg.

La dose maximale recommandée de metformine est de 3 grammes par jour, en trois prises distinctes.

Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d'arrêter la thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l'insuline

La metformine et l'insuline peuvent être associées afin d'obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle est de 500 mg ou 850 mg de metformine 2 à 3 fois par jour, et l'insuline sera adaptée en fonction de la glycémie.

Insuffisance rénale :

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

DFG ml/min	Dose journalière totale maximale (à répartir en 2 à 3 prises quotidiennes)	Autres éléments à prendre en compte
60-89	3 000 mg	Une diminution de la dose peut être envisagée selon la détérioration de la fonction rénale.
45-59	2 000 mg	Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque d’une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être passés en revue avant d’envisager l’instauration de la metformine. La dose d’initiation ne peut dépasser la moitié de la dose maximale.
30-44	1 000 mg
<30	/	La metformine est contre-indiquée

Personnes âgées

Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

En monothérapie et en association avec l'insuline

METFORMINE VIATRIS peut être utilisé chez l'enfant de plus de 10 ans et chez l'adolescent.

La posologie initiale habituelle est de 500 mg ou de 850 mg de metformine une fois par jour, administrée au cours ou à la fin des repas.

Après 10 à 15 jours, la posologie doit être ajustée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale. La dose maximale recommandée de metformine est de 2 g par jour, en 2 ou 3 prises.

4.3. Contre-indications

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique) ;

· précoma diabétique ;

· insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) ;

· affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :

o déshydratation,

o infection grave,

o choc ;

· maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

o insuffisance cardiaque ou respiratoire,

o infarctus du myocarde récent,

o choc ;

· insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D’autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (<7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/L) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

En cas de suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le patient d'urgence (voir rubrique 4.9).

Fonction rénale :

Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG <30 ml/min et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).

Chez le sujet âgé, une diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Fonction cardiaque :

Les patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont un plus grand risque d’hypoxie et d’insuffisance rénale. Chez les patients avec une insuffisance cardiaque chronique stable, la metformine peut être utilisée si un contrôle régulier de la fonction cardiaque et rénale est réalisé.

La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë et instable (voir rubrique 4.3).

Administration de produits de contraste iodés :

L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.5

Intervention chirurgicale :

La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Enfants et adolescents :

Le diagnostic d'un diabète de type 2 doit être confirmé avant d'initier le traitement par la metformine.

Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n'a été détecté au cours des études cliniques contrôlées d'une durée d'un an, mais aucune donnée à long terme sur ces points spécifiques n'est disponible. De ce fait, chez les enfants traités, et particulièrement chez les enfants prépubères, une surveillance attentive des effets de la metformine sur ces paramètres est recommandée.

Enfants âgés de 10 à 12 ans :

Seulement 15 sujets âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées menées chez l'enfant et l'adolescent. Bien que l'efficacité et la sécurité de la metformine chez ces enfants ne différaient pas de l'efficacité et de la sécurité chez les enfants plus âgés et chez les adolescents, une attention particulière est recommandée lors de la prescription chez un enfant de 10 à 12 ans.

Autres précautions :

· Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime alimentaire hypocalorique.

· La metformine peut réduire les taux sériques de vitamine B12. Le risque de faibles taux de vitamine B12 augmente avec la dose, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque pouvant causer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (par exemple, en cas d’anémie ou de neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance régulière peut être nécessaire chez les patients à risque de carence en vitamine B12. Le traitement par metformine doit être poursuivi tant qu’il est toléré et qu’il n’y a pas de contre-indication, et un traitement correctif approprié doit être prescrit pour traiter la carence en vitamine B12 conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

· Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

· La metformine administrée seule ne provoque pas d'hypoglycémie, mais des précautions doivent être observées lorsqu'elle est utilisée en association avec l'insuline ou d’autres antidiabétiques oraux (comme les sulfamides hypoglycémiants ou les méglitinides).

Les patients doivent être informés du risque et des symptômes de l’acidose lactique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Associations déconseillées

+ Alcool

· Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque majoré d’acidose lactique, en particulier en cas de jeûne, de malnutrition ou d’insuffisance hépatique.

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Produits de contraste iodés

Survenue éventuelle d'une insuffisance rénale, liée à l'injection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entraîner une accumulation de metformine et exposer à un risque augmenté d'acidose lactique.

La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de, l’examen d’imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable, voir rubriques 4.2 et 4.4.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d’acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l’enzyme de conversation de l’angiotensine, les antagonistes du récepteur de l’angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l’anse. Lors de l’introduction ou de l’utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

+ Médicaments avec une activité hyperglycémique intrinsèque (par ex, les glucocorticoïdes (en utilisation locale ou par voie systémique) et les sympathomimétiques)

Il peut être nécessaire de contrôler plus fréquemment la glycémie, spécialement au début du traitement. Ajustez si nécessaire la dose de metformine au cours du traitement en fonction du médicament concerné et lors de l'arrêt de celui-ci.

+ Les transporteurs de cations organiques (TCO)

La metformine est un substrat des deux transporteurs TCO1 et TCO2.

La co-administration de metformine avec :

· les inhibiteurs de TCO1 (comme le vérapamil) peuvent réduire l'efficacité de la metformine.

· les inducteurs de TCO1 (comme la rifampicine) peuvent augmenter l'absorption gastro-intestinale et l'efficacité de la metformine.

· les inhibiteurs de TCO2 (tels que la cimétidine, le dolutegravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandetanib, l'isavuconazole) peuvent diminuer l'élimination rénale de la metformine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.

· les inhibiteurs de TCO1 et de TCO2 (tels que le crizotinib, l'olaparib) peuvent altérer l'efficacité et l'élimination rénale de la metformine.

La prudence est donc recommandée, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale, lorsque ces médicaments sont co-administrés avec la metformine, car la concentration plasmatique de metformine peut augmenter. Si nécessaire, l'ajustement posologique de la metformine peut être considéré car les inhibiteurs/inducteurs des TCO peuvent altérer l'efficacité de la metformine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une hyperglycémie non contrôlée dans la période périconceptionnelle et pendant la grossesse est associée à un risque accru d’anomalies congénitales, de fausse-couche, d’hypertension artérielle gravidique, de prééclampsie et de mortalité périnatale. Il est important de maintenir la glycémie à un niveau le plus proche possible de la normale tout au long de la grossesse afin de réduire le risque d’effets indésirables liés à l’hyperglycémie pour la mère et son enfant.

La metformine traverse le placenta avec des taux pouvant atteindre les concentrations maternelles.

Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1000 cas exposés) issues d’une étude de cohorte basée sur un registre et de données publiées (méta-analyses, études cliniques et registres) n'indiquent aucune augmentation du risque d'anomalies congénitales ni de la toxicité fœtale/néonatale après une exposition à la metformine dans la période périconceptionnelle et/ou pendant la grossesse.

Les données quant aux effets de la metformine sur les résultats à long terme relatifs au poids des enfants exposés in utero sont limitées et peu concluantes. La metformine ne semble pas affecter le développement moteur et social des enfants exposés pendant la grossesse jusqu’à l’âge de 4 ans, bien que les données sur les résultats à long-terme soient limitées.

Lorsqu’elle est cliniquement justifiée, l’utilisation de la metformine peut être envisagée pendant la grossesse et dans la période périconceptionnelle comme traitement d'appoint ou comme alternative à l'insuline.

Allaitement

La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet indésirable n’a été observé chez le nouveau-né et le nourrisson allaité. Cependant, les données disponibles étant limitées, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par la metformine. La décision de poursuivre ou non l'allaitement doit être prise en tenant compte des bénéfices de l’allaitement et du risque potentiel d’effets indésirables pour l’enfant.

Fertilité

La fertilité des rats mâles et femelles n’a pas été affectée par l’administration de doses de metformine allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 3 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l’Homme rapportée à la surface corporelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La metformine en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Par contre, il convient d'attirer l'attention des patients sur les risques de survenue d'hypoglycémie lorsque la metformine est utilisée en association avec d'autres antidiabétiques (comme les sulfamides hypoglycémiants, l’insuline, les méglitinides)

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents au début du traitement sont les suivants : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit qui disparaissent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces effets indésirables, il est recommandé de fractionner la dose de metformine en 2 ou 3 prises quotidiennes et d’augmenter progressivement les doses.

Les effets indésirables suivants peuvent apparaître sous traitement par la metformine. La fréquence est définie de la manière suivante : très fréquent : ≥1/10 ; fréquent : ≥1/100, <1/10 ; peu fréquent ≥1/1 000, <1/100 ; rare : ≥1/10 000, <1/1 000 ; très rare : <1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Diminution/carence en vitamine B12*(voir rubrique 4.4)
Très rare	Acidose lactique (voir rubrique 4.4)
Affections du système nerveux
Fréquent	Perturbation du goût
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Troubles gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour les prévenir, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d'améliorer la tolérance gastro-intestinale.
Affections hépatobiliaires
Très rare	Cas isolés d'anomalies des tests de la fonction hépatique ou hépatite disparaissant à l'arrêt du traitement par la metformine.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare	Réactions cutanées comme érythème, prurit, urticaire

*Le traitement à long terme par la metformine a été associé à une diminution de l'absorption de la vitamine B12 qui peut très rarement entraîner une carence cliniquement significative en vitamine B12 (par exemple, une anémie mégaloblastique) (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans les données publiées et post-marketing ainsi que dans les études cliniques contrôlées menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, les effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux rapportés chez les adultes en termes de nature et de sévérité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site Internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g bien que dans de telles conditions une acidose lactique soit survenue. Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L'acidose lactique est une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l’hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDIABETIQUES ORAUX.BIGUANIDES, code ATC : A10BA02

La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie.

Mécanisme d’action

La metformine peut agir par l'intermédiaire de trois mécanismes :

(1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse ;

(2) au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;

(3) enfin, en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène synthase.

La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUTs) connus à ce jour.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine était associée à une stabilité pondérale ou à une modeste perte de poids.

Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d'études cliniques contrôlées à moyen ou long terme. La metformine réduit le cholestérol total, le LDL cholestérol ainsi que les taux de triglycérides.

Efficacité clinique et sécurité

L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d'établir le bénéfice à long terme d'un contrôle intensif de la glycémie chez des patients adultes présentant un diabète de type 2.

L'analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

· une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le groupe chlorhydrate de metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients), p = 0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1 000 années-patients), p = 0,0034 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime alimentaire seul 12,7 événements pour 1 000 années-patients, p = 0,017 ;

· une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1 000 années-patients, par rapport au régime alimentaire seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p = 0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1 000 années-patients (p = 0,021) ;

· une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: chlorhydrate de metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime alimentaire seul 18 événements pour 1000 années-patients (p = 0,01).

Lorsque la metformine a été utilisé en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n'a pas été démontré.

Dans le diabète de type 1, l'association de la metformine avec l'insuline a été utilisée chez des patients sélectionnés, mais le bénéfice clinique de cette association n'a pas été formellement démontré.

Population pédiatrique

Des études cliniques contrôlées, menées dans une population pédiatrique d'effectif limité, âgée de 10 à 16 ans et traitée pendant un an, ont montré une réponse glycémique similaire à celle observée chez l'adulte.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration par voie orale d’un comprimé de la metformine, la concentration maximale plasmatique (C_max) est atteinte en 2,5 heures (t_max) environ.

La biodisponibilité absolue d'un comprimé de la metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %.

Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire.

Aux doses et schémas posologiques recommandés de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (C_max) n'ont pas excédé 5 µg/ml, même aux posologies maximales.

L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'ASC (aire sous la courbe) et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La pertinence clinique de ces résultats reste inconnue.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 l.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'Homme.

Élimination

La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire de la metformine. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit donc à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.

Caractéristiques des groupes de patients particuliers

Insuffisance rénale

Les données disponibles chez les sujets souffrant d’une insuffisance rénale modérée étant rares, aucune estimation fiable de l’exposition systémique à la metformine n’a pu être réalisée dans ce sous-groupe par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Par conséquent, l’adaptation posologique devra être effectuée en fonction de l'efficacité clinique et de la tolérance (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Étude à dose unique : après une dose unique de metformine 500 mg, le profil pharmacocinétique chez le patient pédiatrique était similaire à celui observé chez des adultes sains.

Étude à doses répétées : les données sont réduites à une étude. Après administration de doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des patients pédiatriques, la concentration plasmatique maximale (C_max) et l'exposition systémique (AUC_0-t) ont été réduites d'environ 33 % et 40 % respectivement en comparaison à des adultes diabétiques ayant reçu des doses répétées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. Comme les posologies sont adaptées de façon individuelle en fonction du contrôle glycémique, ces résultats ont une pertinence clinique limitée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé : povidone K30, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, hydroxypropyl cellulose, macrogol 400 et macrogol 8000

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.