ANSM - Mis à jour le : 22/11/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SEVOFLURANE BAXTER 1 ml/ml, liquide pour inhalation par vapeur

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Sévoflurane 100%.

Excipient à effet notoire :

Aucun

Le médicament est composé uniquement de la substance active, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Liquide pour inhalation par vapeur.

Liquide limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Induction et entretien d’une anesthésie générale chez l’adulte et l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La prémédication doit être sélectionnée en fonction du besoin de chaque patient et laissée à la discrétion de l’anesthésiste.

Anesthésie chirurgicale :

Lors de l’anesthésie, la dose de sévoflurane délivrée par un évaporateur doit être connue. Elle peut être réalisée au moyen d’un évaporateur spécifiquement calibré pour le sévoflurane.

Induction de l’anesthésie

La concentration doit être individualisée et ajustée pour obtenir l’effet souhaité en fonction de l’âge et de l’état clinique du patient.

Un barbiturique d’action courte ou un autre agent d’induction par voie intraveineuse peut être administré préalablement à l’inhalation de sévoflurane.

L’induction par le sévoflurane est obtenue par inhalation de 0,5 à 1,0 % de sévoflurane dans l’oxygène (O₂) avec ou sans protoxyde d’azote (N₂O), par paliers de 0,5 à 1,0 % de sévoflurane, pour atteindre un maximum de 8 % chez l’adulte et chez l’enfant, jusqu’à l’obtention de la profondeur d’anesthésie souhaitée. Chez l’adulte, l’inhalation d’une concentration de sévoflurane allant jusqu’à 5 % produit généralement une anesthésie chirurgicale en moins de deux minutes. Chez l’enfant, l’inhalation d’une concentration de sévoflurane allant jusqu’à 7 % produit généralement une anesthésie chirurgicale en moins de deux minutes.

Entretien de l’anesthésie

Le niveau de l’anesthésie lors d’interventions chirurgicales est entretenu par une concentration inhalée de 0,5 à 3% de sévoflurane dans O₂, avec ou sans utilisation concomitante de N₂O.

Réveil

Les temps de réveil sont généralement courts après une anesthésie par le sévoflurane. Ainsi les patients peuvent nécessiter un soulagement anticipé de la douleur post-opératoire.

Sujets âgés

La CAM diminue lorsque l’âge augmente. La concentration moyenne de sévoflurane nécessaire pour atteindre la CAM chez un patient de 80 ans est inférieure d’environ 50 % de celle requise chez une personne de 20 ans.

Population pédiatrique

Le tableau 1 présente les valeurs de la CAM pour les patients pédiatriques en fonction de l’âge lorsque sévoflurane est administré avec de l'oxygène seul ou avec un mélange oxygène/protoxyde d'azote.

4.3. Contre-indications  

Le sévoflurane ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue ou suspectée au sévoflurane ou à d’autres anesthésiques halogénés (par exemple antécédents d’atteinte hépatique, fièvre ou leucocytose d’origine inconnue après une anesthésie par l’un de ces agents).

Le sévoflurane ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents d'hépatite confirmée due à l’administration d’un agent anesthésique halogéné par inhalation ou des antécédents d’anomalies inexpliquées modérées à graves de la fonction hépatique, avec ictère, fièvre et éosinophilie après une anesthésie par sévoflurane.

Le sévoflurane ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un risque génétique connu ou suspecté d’hyperthermie maligne.

Le sévoflurane est contre-indiqué chez les patients pour lesquels une anesthésie générale est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le sévoflurane ne doit être administré que par des personnes formées à la pratique de l’anesthésie générale. Tout l’équipement permettant l’accès et le contrôle des voies aériennes, la ventilation artificielle, la mise sous oxygène enrichi et la réanimation cardiaque doit être disponible immédiatement. Tous les patients anesthésiés avec du sévoflurane doivent faire l’objet d’une surveillance continue, notamment de l’électrocardiogramme (ECG), de la pression artérielle, de la saturation en oxygène et de la capnométrie télé-expiratoire.

La concentration de sévoflurane délivrée par un évaporateur doit être connue avec précision. Étant donné que les anesthésiques volatils ont des propriétés physiques différentes, seuls des évaporateurs spécifiquement calibrés pour le sévoflurane doivent être utilisés. L’administration de l’anesthésie générale doit être individualisée en fonction de la réponse du patient. Plus l’anesthésie est profonde, plus l’hypotension et la dépression respiratoire sont importantes.

Pendant la phase d’entretien de l’anesthésie, l’augmentation de la concentration en sevoflurane se traduit par une baisse de la pression sanguine en fonction de la concentration. Une chute excessive de la pression sanguine peut être liée à la profondeur de l’anesthésie et peut être corrigée, le cas échéant par une diminution de la concentration inhalée de sévoflurane. En raison de l'insolubilité du sévoflurane dans le sang, des modifications hémodynamiques peuvent se produire plus rapidement qu'avec d'autres anesthésiques volatils. La récupération après une anesthésie générale doit être soigneusement évaluée avant le départ du patient de la salle de réveil.

Le réveil est généralement rapide après une anesthésie par le sévoflurane. En conséquence, les patients peuvent avoir besoin d’un traitement antalgique postopératoire précoce.

Bien que le réveil après une anesthésie par sévoflurane se produise généralement en quelques minutes, l’impact sur les fonctions intellectuelles dans les 2 ou 3 jours qui suivent l’anesthésie n’a pas été étudié. Comme avec les autres anesthésiques, de légers changements d’humeur peuvent persister pendant quelques jours après l’administration (voir rubrique 4.7)

Patients atteints de maladies coronariennes

Comme avec tous les anesthésiques, le maintien de la stabilité hémodynamique est important afin d’éviter une ischémie myocardique chez les patients atteints de maladies coronariennes.

Patientes subissant une intervention obstétricale

La plus grande attention est requise dans le cas d’une anesthésie obstétricale, en raison de l’effet relaxant du sévoflurane sur l’utérus et de l’augmentation du risque d’hémorragie utérine (voir rubrique 4.6).

Patients subissant une intervention neurochirurgicale

Chez les patients présentant un risque d’élévation de la pression intracrânienne le sévoflurane doit être administré avec précaution et conjointement à des procédures de réduction de la pression intracrânienne, telle qu’une hyperventilation.

Crises convulsives

De rares cas de crises convulsives ont été rapportés avec l’utilisation du sévoflurane.

L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives aussi bien chez des enfants et des jeunes adultes que chez des adultes plus âgés présentant ou non des facteurs de prédisposition. Un avis clinique est nécessaire avant l’utilisation de sévoflurane chez des patients présentant un risque convulsif. Chez les enfants, la profondeur de l’anesthésie doit être limitée. La surveillance de la fonction cérébrale (électroencéphalogramme ou EEG) permet d’optimiser la dose du sévoflurane et de prévenir la survenue de crises convulsives chez les patients prédisposés (voir rubrique 4.4 – Population pédiatrique).

Patients présentant une atteinte rénale

Bien que les données provenant d'études cliniques contrôlées à débits faibles soient limitées, les résultats en provenance des études chez l’animal et chez les patients suggèrent qu'il existe un risque de lésion rénale, probablement dû au Composé A. Les études chez l’animal et chez l’Homme démontrent que l’administration de sévoflurane pendant plus de 2 heures CAM et à des débits de gaz frais <2 L / min peut être associée à une protéinurie et glycosurie. Voir également la rubrique 5.1.

Le niveau d’exposition au Composé A susceptible de déclencher une néphrotoxicité clinique n'a pas été établi. Tous les facteurs favorisant l’exposition au composé A chez l'homme, notamment la durée d'exposition, le débit de gaz frais, et la concentration de sévoflurane sont à prendre en compte.

La concentration inhalée de sévoflurane et le débit de gaz frais doivent être ajustés afin de réduire l'exposition au Composé A. L’exposition au sévoflurane ne doit pas dépasser les 2 heures CAM à un débit compris entre 1 à <2 L / min. Un débit de gaz frais <1 L / min n’est pas recommandé.

Patients présentant une insuffisance rénale

Le sévoflurane doit être administré avec prudence chez les patients insuffisants rénaux (DFG ≤ 60 ml/min). Par ailleurs, la fonction rénale doit être contrôlée après l’intervention chirurgicale.

Patients présentant une atteinte hépatique

Des très rares cas de troubles hépatiques post-opératoires légers, modérés ou graves ou d'hépatite (avec ou sans ictère) ont été rapportés après la commercialisation. Un avis clinique est nécessaire lorsque le sévoflurane est utilisé chez des patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents ou traités avec des médicaments connus pour provoquer un dysfonctionnement hépatique. Chez les patients ayant présenté une atteinte hépatique, un ictère, une fièvre ou une éosinophilie inexpliquées après administration d'un autre anesthésique par inhalation, il est recommandé d'éviter l'administration de sévoflurane si une anesthésie par voie intraveineuse ou une anesthésie régionale est possible (voir rubrique 4.8).

Patients présentant des troubles mitochondriaux

La prudence s’impose lors de l'administration d'une anesthésie générale, y compris de sévoflurane, à des patients présentant des troubles mitochondriaux.

Circonstances méritant d'être prises en considération

Les concentrations à administrer doivent être choisies avec beaucoup de soin chez les patients hypovolémiques, hypotendus, fragilisés ou présentant une atteinte hémodynamique, due par exemple à des traitements concomitants.

Les patients soumis à des expositions répétées aux hydrocarbures halogénés, dont le sévoflurane, dans un laps de temps relativement court peuvent présenter un risque accru d’atteinte hépatique.

Des cas isolés d’allongement de l’intervalle QT, très rarement associés à des torsades de pointes (fatals, dans des cas exceptionnels) ont été rapportés. Une attention particulière est requise lors de l'administration de sévoflurane à des patients sensibles.

Hyperthermie maligne

Chez les patients sensibles, les agents anesthésiques par inhalation puissants peuvent causer un hypermétabolisme des muscles squelettiques, entraînant une forte demande en oxygène à l’origine d’un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne. De rares cas d’hyperthermie maligne ont été rapportés lors de l’utilisation du sévoflurane (voir également rubrique 4.8). Ce syndrome se manifeste par une hypercapnie et peut aussi inclure une rigidité musculaire, une tachycardie, une tachypnée, une cyanose, des arythmies, et/ou une pression artérielle instable. Certains de ces signes non-spécifiques peuvent aussi apparaître lors d’une anesthésie légère, d’une hypoxie aigüe, d’une hypercapnie ou d’une hypovolémie. Des cas d’issue fatale après une hyperthermie maligne ont été rapportés avec le sévoflurane. Le traitement comporte l’interruption de l’administration des agents déclenchants (par exemple, le sévoflurane), l’administration intraveineuse de dantrolène sodique et la mise en place d’une réanimation spécifique. Une insuffisance rénale peut survenir ultérieurement et la diurèse doit être suivie et facilitée, si possible. De rares augmentations du taux sérique de potassium ont été associées à l’utilisation d’agents anesthésiques inhalés, provoquant ainsi des arythmies cardiaques, certaines fatales, chez des patients pédiatriques au cours de la période post-opératoire.

Les patients présentant des maladies neuromusculaires latentes ou déclarées, notamment la dystrophie musculaire de Duchenne, semblent être les plus vulnérables. Une utilisation concomitante de succinylcholine a été associée à la majorité de ces cas (mais pas tous). Ces patients ont également présenté une augmentation significative des taux sériques de créatine kinase et, dans certains cas, une modification de la composition de l’urine avec myoglobinurie. Malgré des similitudes avec l’hyperthermie maligne, aucun de ces patients ne présentait de signes ou symptômes de rigidité musculaire ou d’état hypermétabolique. Une intervention précoce et intensive pour traiter l’hyperkaliémie et les arythmies résistantes est recommandée, ainsi que la recherche ultérieure d’une maladie neuromusculaire latente.

Remplacement de l’absorbeur de CO₂

La réaction exothermique entre le sévoflurane et la chaux sodée de l’absorbeur de CO₂ est renforcée lorsque la chaux est déshydratée, notamment après une longue période avec passage de gaz sec dans le bac à chaux. De rares cas de chaleur extrême, de formation de fumée et/ou de feu spontané à partir du vaporisateur, ont été rapportés lors d’utilisation de sévoflurane avec une chaux déshydratée en particulier avec les absorbeurs contenant de l’hydroxyde de potassium. Un retard inattendu dans la hausse de la concentration inspirée de sévoflurane ou une chute inattendue de cette concentration, par rapport au réglage de l’évaporateur, peut indiquer une surchauffe du flacon de chaux sodée de l’absorbeur de CO₂.

Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et la production de produits de dégradation peuvent se produire lorsque l’absorbeur de CO₂ est déshydraté, comme après une période prolongée de passage de gaz sec dans le bac de l’absorbeur de CO₂. Des produits de dégradation du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone et Composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuit respiratoire d’un appareil d’anesthésie expérimental lors de l’utilisation d’absorbeurs de CO₂ déshydratés et de concentrations maximales de sévoflurane (8 %) pendant de longues périodes (³ 2 heures). Les concentrations de formaldéhyde observées dans le circuit respiratoire de l’appareil (en présence d’absorbeurs contenant de l’hydroxyde de sodium) correspondaient à des taux connus pour provoquer une légère irritation respiratoire. La pertinence clinique des produits de dégradation observés dans ce modèle expérimental extrême n’est pas connue.

Si le médecin pense que la chaux sodée de l’absorbeur de CO₂ est déshydratée, cette dernière doit être remplacée avant d’administrer du sévoflurane. L’indicateur coloré présent sur la plupart des absorbeurs de CO₂ ne change pas obligatoirement lorsque la chaux est déshydratée. C’est pourquoi l’absence de changement de couleur ne doit pas être considérée comme un signe fiable d’un degré d’hydratation suffisant. L’absorbeur de CO₂ doit être régulièrement remplacée, quelle que soit la couleur de l’indicateur (voir rubrique 6.6).

Population pédiatrique

L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. La majorité de ces crises sont apparues chez des enfants à partir de l’âge de 2 mois et chez de jeunes adultes, dont la plupart ne présentaient aucun facteur de prédisposition. Un avis clinique est nécessaire lors de l’utilisation de sévoflurane chez des patients présentant un risque convulsif (voir rubrique 4.4 – Crises convulsives).

Un réveil rapide chez l’enfant peut évoquer un bref état d’agitation susceptible de gêner sa coopération (chez environ 25 % des enfants anesthésiés).

Des cas isolés d’arythmie ventriculaire ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de la maladie de Pompe.

Des mouvements dystoniques, qui disparaissent sans traitement, ont été observés chez des enfants qui ont reçu du sévoflurane lors d’induction de l’anesthésie. Le lien de cause à effet avec le sévoflurane est incertain.

Le syndrome de Down

Une prévalence et un degré de bradycardie significativement plus élevés ont été rapportés chez les enfants atteints du syndrome de Down pendant et après l'induction avec du sévoflurane.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le sévoflurane s’est avéré sûr et efficace en administration concomitante avec un large éventail d’agents fréquemment utilisés en chirurgie, tels que les médicaments du système nerveux central, les médicaments du système nerveux autonome, les relaxants musculo-squelettiques, les anti-infectieux dont les aminosides, les hormones et les substituts synthétiques, les dérivés sanguins et les médicaments cardiovasculaires dont l’adrénaline.

Protoxyde d’azote

Comme pour d’autres anesthésiques volatils halogénés, la CAM du sévoflurane est diminuée lors de l’administration conjointe de protoxyde d'azote. La CAM équivalente est réduite d'approximativement 50% chez l'adulte et d'approximativement 25% chez le patient pédiatrique (voir aussi rubrique 4.2 - Entretien de l’anesthésie).

Bloqueurs neuromusculaires

Comme avec les autres anesthésiques inhalés, le sévoflurane agit à la fois sur l’intensité et la durée du blocage neuromusculaire par les myorelaxants non dépolarisants. Utilisé en complément d’une anesthésie par alfentanil-N₂O, le sévoflurane potentialise le bloc neuromusculaire induit par le pancuronium, le vécuronium ou l’atracurium. Lorsqu’ils sont administrés avec le sévoflurane, les doses de myorelaxants doivent être ajustées de la même manière que lorsqu’ils sont administrés avec l’isoflurane. L’effet du sévoflurane sur la succinylcholine et sur la durée du blocage neuromusculaire dépolarisant n’a pas été étudié.

Une réduction de la dose des bloqueurs neuromusculaires pendant l’induction de l’anesthésie peut retarder l’apparition des conditions appropriées pour l’intubation endotrachéale ou produire une relaxation musculaire inadéquate parce qu’une potentialisation des bloqueurs neuromusculaires est observée quelques minutes après le début de l’administration de sévoflurane.

Parmi les agents non dépolarisants, les interactions avec le vécuronium, le pancuronium et l’atracurium ont été étudiées. En l’absence de directives spécifiques : (1) pour l’intubation endotrachéale, ne pas réduire la dose de myorelaxants non dépolarisants ; et (2) pendant l’entretien de l’anesthésie, la dose de myorelaxants non dépolarisants est susceptible d’être réduite par rapport à celle utilisée durant l’anesthésie par N₂O/opioïde. L’administration de doses supplémentaires de myorelaxants doit être adaptée à la réponse à la neurostimulation.

Benzodiazépines et opioïdes

Les benzodiazépines et les opiacés diminuent probablement la CAM du sévoflurane de la même manière que les autres anesthésiques inhalés. L’administration du sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opioïdes couramment utilisés en chirurgie.

En association avec le sévoflurane, les opioïdes tels que le fentanyl, l’alfentanil et le sufentanil peuvent entraîner par synergie une chute de la fréquence cardiaque, de la pression sanguine et de la fréquence respiratoire.

β-bloquants

Le sévoflurane peut renforcer l’effet inotrope, chronotrope et dromotrope négatif des bêta-bloquants en bloquant les mécanismes cardiovasculaires de compensation.

Epinéphrine/Adrénaline

Comme l’isoflurane, le sévoflurane sensibilise le myocarde à l’effet arythmogène de l’adrénaline administrée par voie exogène ; la dose seuil d’adrénaline produisant des arythmies ventriculaires multiples a été fixée à 5 microgrammes par kg.

Inducteurs du CYP2E1

Les médicaments et les substances potentialisant l’activité de l’isoenzyme cytochrome P450 CYP2E1, tels que l’isoniazide et l’alcool, peuvent augmenter le métabolisme du sévoflurane et entraîner une hausse significative des concentrations plasmatiques en fluor. L’utilisation concomitante du sévoflurane et d’isoniazide peut potentialiser l’effet hépatotoxique de l'isoniazide.

Sympathomimétiques indirects

La prise simultanée de sévoflurane et de médicaments sympathomimétiques indirects (amphétamines, éphédrine) peut provoquer un épisode d’hypertension aiguë.

Vérapamil

Un trouble de la conduction auriculo-ventriculaire a été observé lors de la prise simultanée de vérapamil et de sévoflurane.

Millepertuis

Une hypotension sévère et un réveil retardé ont été rapportés après une anesthésie induite par des anesthésiques halogénés inhalés chez des patients traités par millepertuis au long cours.

Barbituriques

L'administration de sévoflurane est compatible avec celle des barbituriques, du propofol et autres anesthésiques intraveineux utilisés fréquemment. Des concentrations plus faibles de sévoflurane peuvent être nécessaires après l’utilisation d’anesthésiques intraveineux.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l’utilisation du sévoflurane chez la femme enceinte ou les données sont limitées. Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le sévoflurane ne doit être utilisé chez la femme enceinte ou chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception qu'en cas de nécessité absolue.

Travail et délivrance

Au cours d’un essai clinique, la sécurité d’emploi du sévoflurane chez la mère et l’enfant a été démontrée lors d’une césarienne sous anesthésie. La sécurité d’emploi du sévoflurane au cours du travail et de la délivrance vaginale n’a pas été démontrée.

La plus grande attention est requise en cas d’anesthésie obstétricale, en raison de l’effet relaxant du sévoflurane sur l’utérus et de l’augmentation des hémorragies utérines.

Allaitement

Aucune information concernant l’excrétion du sévoflurane dans le lait maternel n’est disponible. La prudence est de mise lors de l’administration du sévoflurane à une femme allaitante.

Fertilité

Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Il n’existe aucune donnée concernant les effets sur la fertilité chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être avertis que la réalisation d'activités requérant de la vigilance telle que l'utilisation d'un véhicule motorisé ou de machines dangereuses, peut être altérée pendant quelque temps après l'anesthésie générale (voir rubrique 4.4). Les patients ayant subi une anesthésie sous sévoflurane ne devront pas conduire pendant une période déterminée par l’anesthésiste.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Comme avec tous les anesthésiques par inhalation puissants, le sévoflurane peut entraîner une dépression cardio-respiratoire concentration-dépendante. La plupart des effets indésirables sont de gravité légère à modérée et de durée transitoire. Des nausées et vomissements ont pu être observés en période post-opératoire, symptômes fréquents après une intervention chirurgicale et anesthésie générale. Ces effets peuvent être causés par l’anesthésique par inhalation, par les médicaments utilisés pendant ou après l’intervention ou par une réaction du patient à l’intervention.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les suivants :

Chez les patients adultes : hypotension, nausées et vomissements ;

Chez les patients âgés : bradycardie, hypotension et nausées ; et

Chez les patients pédiatriques : agitation, toux, vomissements et nausées.

Tableau des effets indésirables

Tous les effets, au moins potentiellement liés au sévoflurane au cours des essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation, sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA, terme préféré MedDRA et fréquence. Les groupes de fréquence suivants sont utilisés : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000), y compris rapports isolés. Les effets indésirables issus de l’expérience post-commercialisation sont rapportés volontairement par une population avec un taux d’exposition inconnu. Par conséquent, il n’est pas possible d’estimer la véritable incidence des effets indésirables et la fréquence est « indéterminée ». Le type, la sévérité et la fréquence des effets indésirables observés chez les patients exposés au sévoflurane dans les essais cliniques étaient comparables à ceux observés chez les patients recevant des médicaments de référence.

Effets indésirables survenus lors des essais cliniques et après commercialisation

¹ Voir rubrique 4.8 - Description de certains effets indésirables.

² Voir rubrique 4.4.

³ Voir rubrique 4.8 – Population pédiatrique.

⁴ Il y a eu de très rares rapports post-commercialisation d’arrêt cardiaque dans le cadre de l’utilisation du sévoflurane.

⁵ Des modifications transitoires des tests de la fonction hépatique ont été occasionnellement rapportées avec le sévoflurane et des agents de référence.

Description de certains effets indésirables

Des augmentations transitoires des taux sériques de fluor inorganique peuvent se produire pendant et après l’anesthésie par sévoflurane. Les concentrations maximales de fluor inorganique atteignent généralement leur paroxysme deux heures après la fin de l’anesthésie par sévoflurane et redescendent aux niveaux préopératoires après 48 heures. Dans les essais cliniques, des concentrations élevées de fluor n’ont pas été associées à une détérioration de la fonction rénale.

De rares cas d’hépatites post-opératoires ont été rapportés. De rares cas d’insuffisance hépatique et de nécrose hépatique associés à l’utilisation d’anesthésiques volatils puissants, y compris le sévoflurane ont été rapportés après commercialisation. L’incidence réelle de ces événements et leur relation avec le sévoflurane ne peuvent toutefois pas être établies avec certitude (voir rubrique 4.4).

De rares cas d’hypersensibilité incluant dermatite de contact, éruption cutanée, dyspnée, sifflements respiratoires, gêne thoracique, gonflement du visage, œdème de la paupière, érythème, urticaire, prurit, bronchospasme, réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes ont été rapportés notamment lors d’exposition professionnelle à long-terme à des anesthésiques par inhalation en association dont le sévoflurane.

Chez les sujets prédisposés, les agents anesthésiques puissants inhalés peuvent causer un hypermétabolisme des muscles squelettiques, entraînant une forte demande en oxygène à l’origine d’un syndrome clinique connu sous le nom d’hyperthermie maligne (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’utilisation du sévoflurane a été associée à des crises convulsives. Beaucoup de ces crises sont apparues chez des enfants à partir de l’âge de 2 mois et chez de jeunes adultes, dont la plupart ne présentaient aucun facteur de prédisposition. Plusieurs cas ne rapportaient aucune médication concomitante et un cas au moins a été confirmé par un électroencéphalogramme (EEG). Bien que de nombreux cas étaient des crises uniques résolues spontanément ou après traitement, des cas de crises multiples ont également été rapportés. Ces crises sont survenues pendant ou aussitôt après l’induction de l’anesthésie par le sévoflurane, au cours du réveil ou au cours de la récupération post-opératoire, jusqu’à un jour suivant l’anesthésie. Un avis clinique est nécessaire lors de l’utilisation de sévoflurane chez des patients présentant un risque convulsif (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.

4.9. Surdosage  

Un surdosage peut se manifester par une dépression respiratoire et une insuffisance circulatoire.

En cas de surdosage, les mesures suivantes doivent être prises : l’administration de sévoflurane doit être arrêtée et une assistance doit être mise en place : maintenir dégagées les voies respiratoires du patient, assurer une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygène pur et maintenir une fonction cardiovasculaire stable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anesthésiques généraux ; hydrocarbures halogénés, code ATC : N01AB08.

Le sévoflurane est un anesthésique à base d’éther méthylisopropylique halogéné agissant par inhalation qui produit une phase d’induction et de récupération rapide. La valeur de la CAM (concentration alvéolaire minimale) varie avec l’âge (voir rubrique 4.2).

Le sévoflurane produit une perte de conscience, une abolition réversible de la douleur et de l’activité motrice, une diminution des réflexes autonomes, une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Ces effets dépendent de la concentration administrée.

Le sévoflurane possède un faible coefficient de partage sang/gaz (0,65) conduisant à une récupération post-anesthésique rapide.

Effets cardiovasculaires : Le sévoflurane peut conduire à une baisse de la pression artérielle en fonction de la concentration utilisée. Il sensibilise le myocarde aux effets arythmogènes de l’épinéphrine exogène. Cette sensibilisation est comparable à celle produite par l’isoflurane.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La faible solubilité du sévoflurane dans le sang et les tissus permet d’atteindre rapidement une concentration alvéolaire suffisante pour induire l’anesthésie, et une élimination rapide jusqu’à l’arrêt de l’anesthésie.

Chez l’homme, moins de 5% du sévoflurane absorbé est métabolisé dans le foie en héxafluoroisopropanol, avec élimination du fluor inorganique et du dioxyde de carbone (ou d’un fragment carboné). Une fois formé, l’héxafluoroisopropanol est conjugué rapidement à l’acide glucuronique et éliminé dans l’urine.

L’élimination pulmonaire importante et rapide du sévoflurane réduit la quantité susceptible d’être métabolisée. Le métabolisme du sévoflurane n’est pas modifié par les barbituriques.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques de toxicité après administration unique et répétée de sévoflurane n’ont démontré aucune toxicité spécifique.

Etudes de reproduction :

Les études de fertilité effectuées chez le rat montrent une diminution des taux d’implantation et de gestation après exposition répétée à des doses d’anesthésique. Les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin n’ont révélé aucun effet tératogène. Dans le cas d’exposition à des concentrations faibles n’induisant pas une anesthésie au cours de la phase périnatale, une prolongation de la gestation a été observée chez le rat.

Une étude réalisée chez le rat male a montré une diminution de la motilité et de la concentration des spermatozoïdes ainsi qu’une augmentation de la dégénérescence testiculaire après une exposition chronique au sévoflurane (1 CAM de sévoflurane par inhalation pendant 7 à 14 jours) par rapport au bras contrôle.

Des études publiées chez l'animal (y compris chez les primates) ont mis en évidence que l'utilisation d'agents anesthésiques, à des doses entraînant une anesthésie légère à modérée, pendant la période de croissance cérébrale rapide ou de synaptogenèse, entraîne une perte de cellules dans le cerveau en développement pouvant être associée à des déficiences cognitives prolongées. La pertinence de ces observations non cliniques pour une utilisation chez l’homme n’est pas connue.

Les nombreuses études de mutagénicité in-vitro et in-vivo sous sévoflurane ont conduit à des résultats négatifs. Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée.

Effets sur la fonction circulatoire et la consommation d’oxygène : Les résultats des études conduites chez le chien montrent que le sévoflurane n’induit pas de phénomène de vol coronaire et n’aggrave pas une ischémie myocardique préexistante. Les études animales montrent que les circulations hépatique et rénale sont maintenues correctement sous sévoflurane.

Le sévoflurane diminue la consommation d’oxygène cérébral de façon analogue à l’isoflurane. Une réduction d’environ 50 % de la consommation d’oxygène cérébral est observée à des concentrations proches de 2,0 CAM. Les études animales montrent que le sévoflurane n’a pas d’effet significatif sur le flux sanguin cérébral.

Effets du sévoflurane sur le système nerveux central : Chez l’animal, le sévoflurane supprime de manière significative l’activité électroencéphalographique (EEG), à des concentrations équipotentes à celles de l’isoflurane. Il n’a pas été mis en évidence d’activité épileptiforme du sévoflurane durant la normocapnie ou l’hypocapnie. Contrairement à l’enflurane, l’administration de sévoflurane en hypocapnie avec des stimulations auditives rythmiques n’a pas induit d’activité électroencéphalographique de type épileptique.

Composé A : Le Composé A est un produit de dégradation du sévoflurane, généré par l’absorbeur de CO₂. Sa concentration augmente généralement en fonction de la hausse de la température d’absorption, de la concentration du sévoflurane et de l’abaissement du débit de gaz frais.

Les études conduites chez le rat ont démontré une néphrotoxicité réversible, dépendante de la concentration et de la durée de l’exposition (nécrose monocellulaire des tubules proximaux). La néphrotoxicité chez le rat a été démontrée de 25 à 50 ppm, après une exposition de 6 et 12 heures. La pertinence de ces observations chez l’homme n’est pas connue.

Dans les études cliniques, la concentration la plus élevée de Composé A (en utilisant de la chaux sodée comme absorbeur de CO₂ du circuit) était de 15 ppm chez l’enfant et de 32 ppm chez l’adulte. Dans les systèmes utilisant de la chaux barytée comme absorbeur de CO_2, des concentrations atteignant 61 ppm ont été observées. Bien que l’expérience avec des anesthésies à bas débit de gaz soit limitée, il n’existe à ce jour aucune évidence de troubles rénaux dus au Composé A.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

Au niveau du tableau clinique, en cas de contact direct avec la chaux de l’absorbeur du CO₂ (chaux sodée et chaux barytée) le sévoflurane peut se dégrader, produisant de faibles niveaux de Composé A (éther pentafluoroisopropénylfluorométhylique (PIFE)) et des traces de Composé B (éther pentafluoromethoxyisopropylfluorométhylique (PMFE)). L’interaction avec les absorbeurs de CO₂ n’est pas caractéristique du sévoflurane. La production de produits de dégradation dans le circuit anesthésique est le résultat de l’extraction d’un proton acide en présence d’une base puissante (hydroxyde de potassium (KOH) et/ou hydroxyde de sodium (NaOH)) formant un alcène (Composé A) issu du sévoflurane. Aucun ajustement de dose, ni modification de la pratique clinique n’est nécessaire lorsque les circuits de réinhalation sont utilisés.

Des niveaux plus élevés de Composé A sont obtenus en utilisant de la chaux barytée au lieu de chaux sodée.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en aluminium de 250 ml, dotés d’une couche protectrice intérieure en résine phénolique époxyde. Les flacons sont fermés par :

- un bouchon à vis en polypropylène muni d’une couche intérieure en polytétrafluroréthylène (PTFE) ou

- une fermeture à valve intégrée composée d’acier inoxydable, de nylon, de copolymère d'éthylène-propylène (EPDM) et des composants de contact en polyéthylène.

Boîtes de 1 et 6 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le sévoflurane doit être administré avec un évaporateur spécifiquement calibré pour le sévoflurane. Le remplissage provient directement de la bouteille via une valve intégrée ou, dans le cas d'une bouteille sans valve intégrée, par un adaptateur approprié spécialement conçu pour l’évaporateur sévoflurane. Seuls les évaporateurs certifiés compatibles avec SEVOFLURANE BAXTER doivent être utilisés. Des acides forts de Lewis peuvent se former au contact du verre ou sur le métal dans des conditions difficiles. Le sévoflurane, au contact de ceux-ci, peut se dégrader. Ne pas utiliser de vaporisateurs contenant de tels acides ou qui pourraient en former dans les conditions normales d’utilisation.

Lors de l’administration d’un anesthésique par inhalation, la déshydratation des absorbeurs de dioxyde de carbone doit être évitée. Si une déshydratation de l’absorbeur du CO₂ est soupçonnée, celui-ci doit être remplacé.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Baxter SAS

Immeuble Berlioz

4 bis, rue de la Redoute

78280 Guyancourt

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 567 477 2 6 : 250 ml en flacon (Aluminium). Boîte de 1.

· 34009 567 478 9 4 : 250 ml en flacon (Aluminium). Boîte de 6.

· 34009 550 475 6 8 : 250 ml en flacon (Aluminium) avec valve intégrée. Boîte de 1.

· 34009 550 475 7 5 : 250 ml en flacon (Aluminium) avec valve intégrée. Boîte de 6.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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