ANSM - Mis à jour le : 21/04/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXALIPLATINE HIKMA 5 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg d'oxaliplatine

10 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 mL de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente et incolore

pH : 4.0 – 7.0

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiquée dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (Stade C de Duke) après résection complète de la tumeur initiale.

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et en particulier la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6 pour des informations détaillées).

Posologie

MEDICAMENT RESERVE A L'ADULTE.

La dose recommandée d'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² administrés par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines, pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée d'oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l’oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 mL d'une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), afin d’obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/mL et 0,70 mg/mL ; 0,70 mg/mL correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m².

L’oxaliplatine a été le plus souvent administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Dans une étude de phase I incluant des patients atteints de différents degrés d'insuffisance hépatique, il est apparu que la fréquence et la sévérité des troubles hépatobiliaires sont liées à la progression de la maladie et aux anomalies de la fonction hépatique initiales. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n’a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Aucune aggravation de toxicités sévères n'a été observée avec l'utilisation de l'oxaliplatine seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez les patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication justifiant l’utilisation de l’oxaliplatine chez l’enfant. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chez l’enfant présentant une tumeur solide n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

L'oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d’au moins 0,2 mg/mL, doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder l’administration de 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration doit être interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

· ayant des antécédents connus d’hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· qui allaitent ;

· présentant une insuffisance médullaire, reflétée par un nombre initial de neutrophiles < 2 x 10⁹/L et/ou un nombre de plaquettes < 100 x 10⁹/L, avant de commencer le premier cycle de traitement ;

· atteints d'une neuropathie périphérique sensitive avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée étroitement et la dose adaptée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à d’autres médicaments contenant du platine. En cas de réactions anaphylactoïdes, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être instauré. La ré-administration d’oxaliplatine chez ces patients est contre‑indiquée. Des réactions croisées, parfois d’issue fatale, ont été rapportées avec tous les produits à base de platine.

En cas d’extravasation d’oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et le traitement symptomatique local habituel doit être mis en place.

Symptômes neurologiques

La neurotoxicité de l’oxaliplatine doit être surveillée étroitement, en particulier en cas d’administration concomitante avec d’autres médicaments présentant une neurotoxicité spécifique. Un examen neurologique doit être réalisé avant chaque administration et régulièrement ensuite.

Chez les patients qui développent un syndrome de dysesthésie laryngopharyngée aiguë (voir rubrique 4.8) pendant ou dans les heures suivant la perfusion de 2 heures, la perfusion d’oxaliplatine suivante doit être administrée en 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l’adaptation de la dose d’oxaliplatine recommandée ci-dessous doit être basée sur la durée et la sévérité de ces symptômes :

· Si les symptômes durent plus de 7 jours et sont gênants, la dose suivante d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 à 65 mg/m² (traitement d’un cancer métastatique) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’au prochain cycle, la dose suivante d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 à 65 mg/m² (traitement d’un cancer métastatique) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’au prochain cycle, le traitement par l’oxaliplatine doit être arrêté.

· Si ces symptômes régressent après l’interruption du traitement par l’oxaliplatine, la reprise du traitement peut être envisagée.

Les patients doivent être informés que les symptômes de neuropathie périphérique sensitive peuvent persister après la fin du traitement. Des paresthésies modérées localisées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister jusqu’à 3 ans après l’arrêt de l’administration d’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR, appelée également SEPR, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible) ont été rapportés chez des patients recevant l'oxaliplatine dans le cadre d'une polychimiothérapie. Le SLPR est une affection neurologique rare, réversible, d’évolution rapide, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR repose sur la confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par IRM (imagerie par résonance magnétique).

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et anomalies hématologiques

La toxicité gastro-intestinale de l’oxaliplatine, qui se manifeste par des nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Les diarrhées et/ou vomissements sévères peuvent entraîner une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale, en particulier lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas de toxicité hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/L ou plaquettes < 50 x 10⁹/L), l’administration du prochain cycle de traitement doit être différée jusqu’au retour des paramètres hématologiques à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être réalisé avant le début du traitement et avant chaque cycle ensuite.

Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l’issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être bien informés du risque de diarrhée et vomissements, de mucite/stomatite et de neutropénie après l’administration d’oxaliplatine et de 5‑fluorouracile, afin qu’ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant pour recevoir un traitement approprié.

En cas de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie, l’administration suivante du traitement doit être différée jusqu’à la régression de la mucite/stomatite au grade ≤ 1 et/ou jusqu’à ce que le taux de neutrophiles soit ≥ 1,5 x 10⁹/L.

Lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les adaptations posologiques habituelles en cas de toxicités du 5‑fluorouracile doivent être appliquées.

En cas de diarrhée de grade 4 (OMS), de neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 10⁹/L), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/L, une température isolée > 38,3° ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure) ou d’une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/L), la dose d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 mg/m² à 65 mg/m² (traitement du cancer métastatique) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant), en plus des réductions de la dose de 5-fluorouracile requises.

Affections pulmonaires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels que toux non productive, dyspnée, râles crépitants ou signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu jusqu’à ce que les autres examens pulmonaires aient permis d’exclure la présence d'une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles liés à la CIVD, tels que des infections, une septicémie, etc.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. En cas d'allongement de l'intervalle QT, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé.

Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforation d’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Effets immunosuppresseurs / Susceptibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Affections hépatiques

En cas d’anomalies du bilan hépatique ou d’hypertension portale n’étant pas causées de façon évidente par des métastases hépatiques, la possibilité de très rares troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament doit être envisagée.

Grossesse

Pour l’utilisation pendant la grossesse, voir rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine dans les études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement et de se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le traitement, car l’oxaliplatine peut entraîner une stérilité pouvant être irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d’oxaliplatine immédiatement avant l’administration de 5‑fluorouracile, aucune modification du niveau d’exposition au 5‑FU n’a été constatée.

In vitro, il n'a pas été observé de déplacement significatif de la liaison de l’oxaliplatine aux protéines plasmatiques après administration avec les agents suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

La vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l’oxaliplatine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’oxaliplatine n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

L’utilisation de l’oxaliplatine ne doit être envisagée qu’après avoir informé de façon appropriée la patiente du risque pour le fœtus et obtenu son consentement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si l’oxaliplatine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’oxaliplatine peut avoir des effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant et après l'arrêt du traitement pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l’oxaliplatine pouvant provoquer des étourdissements, des nausées et vomissements et d’autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l’équilibre, il peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les troubles visuels, en particulier une perte de vision transitoire (réversible après l’arrêt du traitement), peuvent avoir un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent donc être avertis de l’effet possible de ces symptômes sur aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents de l’oxaliplatine administré en association avec le 5‑fluorouracile/acide folinique (5‑FU/AF) ont été de nature gastro‑intestinale (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombopénie) et neurologique (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l’association d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF qu’avec le 5‑FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci‑dessous sont issues des études cliniques dans le traitement du cancer métastatique et le traitement adjuvant, (dans lesquelles ont été inclus respectivement 416 patients et 1 108 patients dans les groupes de traitement par l’oxaliplatine + 5‑FU/AF), et des notifications de pharmacovigilance.

Dans ce tableau, les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des informations supplémentaires figurent après le tableau.

* Voir les informations détaillées à la section ci‑dessous.

** Voir rubrique 4.4.

+ Neutropénies septiques fréquentes, incluant des cas dont l’issue a été fatale

++ Allergies/réactions allergiques très fréquentes, survenant essentiellement pendant la perfusion, parfois d’issue fatale. Réactions allergiques fréquentes telles qu'éruption cutanée (en particulier urticaire), conjonctivite et rhinite. Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluant bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angiœdème, hypotension et choc anaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

+++ Cas très fréquents de fièvre, frissons, soit d’origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile) soit éventuellement d’origine immunologique.

++++ Des réactions au site d’injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées. L’extravasation peut également provoquer une douleur et une inflammation locales qui peuvent être sévères et entraîner des complications incluant une nécrose, en particulier lorsque l’oxaliplatine est administré par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Rare (>1/10 000, <1/1 000) :

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Syndrome hémolytique et urémique

Pancytopénie auto-immune

Pancytopénie

Leucémie secondaire.

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Choc septique, incluant des cas dont l’issue a été fatale.

Affections du système immunitaire

Incidence de réactions allergiques par patient (%), par grade

Affections du système nerveux

La toxicité dose‑limitante de l’oxaliplatine est neurologique. Elle consiste en une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent chez près de 95 % des patients. La durée de ces symptômes, qui régressent généralement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles.

La survenue d’une douleur et/ou d’une gêne fonctionnelle justifie une adaptation de la dose, voire l’arrêt du traitement, en fonction de la durée des symptômes (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle inclut des difficultés pour exécuter des gestes délicats et est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants est d’environ 10 % pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) et de 20 % pour une dose cumulée de 1 020 mg/m² (12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques régressent ou disparaissent totalement à l’arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt du traitement, les symptômes s’étaient résolus ou étaient légers chez 87 % des patients. Après une durée de suivi allant jusqu’à 3 ans, environ 3 % des patients présentaient des paresthésies localisées de sévérité modérée (2,3 %) ou des paresthésies interférant avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l’administration et surviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles se présentent généralement sous forme de paresthésies, dysesthésies et hypoesthésie transitoires. Un syndrome de dysesthésie laryngopharyngée aiguë survient chez 1 % à 2 % des patients et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation, sans signes objectifs de détresse respiratoire (absence de cyanose ou d’hypoxie) ni de laryngospasme ou bronchospasme (absence de stridor ou de sifflement respiratoire).

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces cas, les symptômes sont rapidement réversibles, même sans traitement. L’allongement de la durée de perfusion permet de diminuer l’incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés occasionnellement sont : contractures de la mâchoire, spasmes ou contractions musculaires, fasciculations ou myoclonies involontaires, manque de coordination, troubles de la démarche, ataxie ou troubles de l’équilibre, constriction, oppression, gêne et douleur laryngopharyngées ou thoraciques. De plus, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent être associés aux événements mentionnés ci‑dessus ou survenir de façon isolée et se manifester par les symptômes suivants : ptose des paupières, diplopie, aphonie/dysphonie/enrouement, parfois décrits comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau/douleur faciale/douleur oculaire, diminution de l’acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D’autres symptômes neurologiques tels que dysarthrie, perte des réflexes ostéotendineux et signe de Lhermitte ont été rapportés lors du traitement par l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été décrits.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Convulsions,

Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique.

Troubles cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.4).

Le syndrome coronarien aigu, y compris l’infarctus du myocarde et l’artériospasme coronaire et l’angine de poitrine chez les patients traités avec de l’oxaliplatine en association avec du 5-FU et du bévacizumab

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Laryngospasme

Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale.

Affections gastro‑intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Une prophylaxie et/ou un traitement par des antiémétiques puissants sont indiqués.

Les diarrhées et/ou vomissements sévères peuvent entraîner une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale, en particulier lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals (voir rubrique 4.4).

Œsophagite.

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 0000) :

Syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie, appelé également maladie veino‑occlusive hépatique, ou manifestations pathologiques liées à cette affection hépatique, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les signes cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Troubles musculaires et des tissus conjonctifs

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 0000) :

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Vascularite d’hypersensibilité.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Il n’existe pas d’antidote connu de l’oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables est prévisible

Prise en charge

Une surveillance des paramètres hématologiques et un traitement symptomatique doivent être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres antinéoplasiques, dérivés du platine, code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L’oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de dérivés du platine dans lesquels l’atome de platine forme un complexe avec 1,2‑diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupement oxalate.

L’oxaliplatine est un énantiomère unique, cis- [oxalate (trans-I-1,2- DACH) platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans un grand nombre de modèles tumoraux, dont des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine fait également preuve d'activité in vitro et in vivo dans différents modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5‑fluorouracile a été observée in vitro et in vivo.

Bien que le mécanisme d’action ne soit pas totalement élucidé, des études montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des ponts inter‑brins et intra‑brins provoquant l’interruption de la synthèse d’ADN, ce qui induit les effets cytotoxiques et antitumoraux.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastasé, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m² répétés toutes les deux semaines) associé au 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

· En traitement de première ligne, une étude comparative de phase III EFC2962, en 2 bras, a randomisé 420 patients entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

· Chez des patients prétraités, une étude comparative de phase III EFC4584, en 3 bras, a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l'oxaliplatine seul (N = 275) et l'association d'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, l’étude de phase II EFC2964, non contrôlée, a inclus des patients réfractaires au 5-FU/AF seul (LV5FU2) qui ont été traités avec l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en traitement de première ligne et EFC4584 chez des patients prétraités, il a été observé un taux de réponse significativement plus élevé et un allongement de la survie sans progression (PFS)/du délai de progression (TTP) par rapport au traitement par le 5‑FU/AF seul. Dans l’étude EFC4584 menée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale (OS) médiane entre l’association d’oxaliplatine + 5‑FU/AF et le 5‑FU/AF n’a pas atteint la significativité statistique.

Taux de réponse avec FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse % (IC à 95 %) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatine En monothérapie
Traitement en première ligne EFC2962 Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines	22 (16-27)	49 (42-46)	NA*
	P value = 0,0001
Patients prétraités EFC4584 (Réfractaires à CPT-11 + 5-FU/FA) Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines	0,7 (0,0-2,7)	11,1 (7,6-15,5)	1,1 (0,2-3,2)
	P value < 0,0001
Patients prétraités EFC2964 (Réfractaires au 5-FU/FA) Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines	NA*	23 (13-36)	NA*

*NA Non applicable

Valeurs médianes de la survie sans progression de la maladie (PFS)/ Temps médian jusqu'à la progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane PFS/TTP, mois (IC à 95 %) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatine En monothérapie
Traitement de première ligne EFC2962 (PFS)	6,0 (5,5-6,5)	8,2 (7,2-8,8)	NA*
	Log-rank p = 0,0003
Patients prétraités EFC4584 (TTP) (Réfractaires à CPT-11 + 5-FU/AF)	2,6 (1,8-2,9)	5,3 (4,7-6,1)	2,1 (1,6-2,7)
	Log-rank p < 0,0001
Patients prétraités EFC2964 (Réfractaires au 5-FU/AF)	NA*	5,1 (3,1-5,7)	NA*

*NA Non applicable

Médiane de la survie globale (SG) sous oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) versus 5-FU/AF seul (LV5FU2)

SG médiane, mois (IC à 95 %) Analyse en ITT	LV5FU2	FOLFOX4	Oxaliplatine En monothérapie
Traitement de première ligne EFC2962	14,7 (13,0-18,2)	16,2 (14,7-18,2)	NA*
	Log-rank p = 0,12
Patients prétraités EFC4584 (Réfractaires à CPT-11 + 5-FU/AF	8,8 (7,3-9,3)	9,9 (9,1-10,5)	8,1 (7,2-8,7)
	Log-rank p = 0,09
Patients prétraités EFC2964 (Réfractaires au 5-FU/AF)	NA*	10,8 (9,3-12,8)	NA*

*NA Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport à ceux traités par 5-FU/AF seul (LV5FU2) (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements

Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2 246 patients (899 stade II/B2 de Duke et 1 347 stade III/C de Duke), après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon, entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 1 123 [B2/C = 488/675]) et l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 1 123 [B2/C = 451/672]).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* pour la population totale

Groupe de traitement	5-FU/AF (LV5FU2)	oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4)
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95 %)	73,3 (70,6-75,9)	78,7 (76,2-81,1)
Rapport de risque (IC à 95 %)	0,76 (0,64-0,89)
Test du log rank stratifié	p = 0,0008

* Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant 3 ans au moins)

L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la maladie

Stade du patient	Stade II (B2 de Duke)		Stade III (C de Duke)
Groupe de traitement	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95 %)	84,3 (80,9-87,7)	87,4 (84,3-90,5)	65,8 (62,2-69,5)	72,8 (69,4-76,2)
Rapport de risque (IC à 95 %)	0,79 (0,57-1,09)		0,75 (0,62-0,90)
Test du log rank	p = 0,151		p = 0,002

* Durée de suivi médiane 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant 3 ans au moins)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère de jugement principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4), contre 83,8 % dans le bras 5-FU/AF (LV5FU2), ce qui s'est traduit par une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de l'association oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4), sans atteindre le seuil de significativité statistique (rapport de risque = 0,90).

Les chiffres ont été respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population des patients au stade II (B2 de Duke) (rapport de risque = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population des patients au stade III (C de Duke) (rapport de risque = 0,87) pour l'oxaliplatine + 5-FU/AF (FOLFOX4) et le 5-FU/AF (LV5FU2), respectivement.

Population pédiatrique

L’oxaliplatine en monothérapie a été évalué dans la population pédiatrique dans deux études de phase I (69 patients) et deux études de phase II (166 patients). Au total, 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie dans les populations pédiatriques traitées n’a pas été établie. Le recrutement dans les deux études de phase II a été arrêté en raison de l’absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption et distribution

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 3 semaines

Valeurs moyennes AUC_0-48, et C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes AUC, V_ss, et CL calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t_1/2α, t_1/2β, et t_1/2γ : calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu ; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme ; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Élimination

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54 % de la dose est retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

En cas d'insuffisance rénale, une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 L/h à 9,95 ± 1,91 L/h a été observée ainsi qu'une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40,9 à 241 ± 36,1 L.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 mL/min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 mL/min, n = 13) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 mL/min, n = 11) et à une dose de 65 mg/m² chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min, n = 5). L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement. Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC/dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30%, de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments à base de platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme sauf au niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais également parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltages -dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l’utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l’oxaliplatine peut-être co-administré avec de l’acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, le trométamol et les préparations d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l’oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer l’oxaliplatine avec des solutions salines ou d’autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6, pour les instructions concernant l’administration simultanée avec l’acide folinique).

· NE PAS utiliser de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

6.3. Durée de conservation  

Médicament tel que conditionné pour la vente :

2 ans

Stabilité en cours d’utilisation après dilution :

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution dans du glucose à 5 % à une concentration de 0,25 mg/mL, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C et pendant 6 heures à 20-25 °C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre incolore avec bouchons en caoutchouc chlorobutyle gris et opercules en aluminium avec capsules flip-off en plastique, avec ou sans suremballage plastique protecteur.

Présentations :

· 50 mg/10 mL : 1 flacon.

· 100 mg/20 mL : 1 flacon.

· 200 mg/40 mL : 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Comme avec toute autre substance potentiellement toxique, il convient d'être prudent en manipulant et en préparant les solutions d'oxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant de garantir la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter toute manipulation d'agents cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Voir rubrique « Elimination » ci-dessous.

En cas de contact de la peau ou d’une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer le médicament sans l'avoir dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS le mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion, ni l'administrer simultanément par la même tubulure.

· NE JAMAIS le mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol comme excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 % est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5 %, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion. Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % isotonique, JAMAIS dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile.

Pour plus d'informations sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le résumé des caractéristiques du produit des médicaments correspondants.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution à diluer non utilisée doit être éliminée.

Dilution avant perfusion par voie intraveineuse

Prélever la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 % %, afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,25 mg/mL,

Administrer en perfusion intraveineuse.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

Après dilution dans du glucose à 5 % à une concentration de 0,25 mg/mL, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C et pendant 6 heures à 20-25 °C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination » ci-dessous).

Ne JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium pour la dilution.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 mL de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/mL, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures.

Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder l’administration du 5-fluorouracile.

Elimination

Tout médicament non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HIKMA FARMACEUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ, Nº8, 8A E 8B, FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 870 5 2 : 10 ml en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 870 6 9 : 20 ml en flacon (verre), boite de 1.

· 34009 550 870 7 6 : 40 ml en flacon (verre), boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

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