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OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 17/04/2024
OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Oxaliplatine............................................................................................................................. 5 mg
Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.
10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.
20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.
40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution à diluer pour perfusion.
Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pH compris entre 3,5 et 6,5 et dont l'osmolarité est comprise entre 125 mOsm/litre et 175 mOsm/litre.
4.1. Indications thérapeutiques
L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans :
· Le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (Stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale ;
· Le traitement du cancer colorectal métastatique.
4.2. Posologie et mode d'administration
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entrainé, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et en particulier la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6).
Posologie
RESERVE A L'ADULTE
La dose recommandée d'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée, toutes les deux semaines, pendant 12 cycles (6 mois).
La dose recommandée d'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m2 par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.
La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).
L'administration de l’oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5 FU).
OXALIPLATINE ACCORD est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), afin d’obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m2.
OXALIPLATINE ACCORD a été le plus souvent administré en association avec du 5-fluorouracile (5 FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile (5 FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.
Populations spéciales
- Insuffisants rénaux :
L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).
Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
- Insuffisants hépatiques :
Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépatobiliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n’a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.
- Sujets âgés :
Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5 FU) chez les sujets âgés de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les sujets âgés.
- Patients pédiatriques :
Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l’enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).
Mode d’administration
OXALIPLATINE ACCORD s’administre en perfusion intraveineuse.
L'administration d'OXALIPLATINE ACCORD ne nécessite pas d'hyperhydratation.
OXALIPLATINE ACCORD dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d’obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile (5 FU).
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
OXALIPLATINE ACCORD doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).
L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:
· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l’oxaliplatine ou à l’un des excipients listés en section 6.1
· qui allaitent ;
· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement, (neutrophiles < 2x109/L et/ou plaquettes < 100x109/L ;
· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;
· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.
Insuffisants rénaux
Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).
Réactions d’hypersensibilité
Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à d'autres produits contenant du platine.
En cas d'apparition de réactions anaphylactiques, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.
En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.
Symptômes neurologiques
La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.
Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
Neuropathie périphérique
En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:
· Dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont gênants, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
· Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
· Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.
· Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
L’es patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.
Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d’épilepsie, de l’hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8). L’imagerie cérébrale, préférablement l’imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.
Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques
La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8.).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU).
Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).
En cas d’atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5x109/L ou plaquettes < 50x109/L), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme complet doit être pratiqué avant initiation d’un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l’issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.
Les patients doivent être informés du risque de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile (5 FU), et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d’une prise en charge adaptée.
En cas de survenue de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L.
L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5 FU) (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5 FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.
La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 109/L), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 109/L, une température isolée > 38.3° ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 109/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5 FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m2 (traitement métastatique) ou à 75 mg/m2 (traitement adjuvant).
Troubles respiratoires
Devant l’apparition de symptômes respiratoires inexpliqués tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).
Troubles hématologiques
Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise.
Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu’une infection, un sepsis etc. doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.
Allongement de l’intervalle QT
Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière. En cas d'allongement de l'intervalle QT, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu.
Rhabdomyolyse
Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubrique 4.5. et 4.8).
Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcère gastrointestinal
Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforation d’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).
Troubles hépatiques
En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou en cas d'hypertension portale, qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament devra être pris en compte.
Effets Immunosuppresseurs / Susceptibilité Accrue aux Infections
L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.
Grossesse
Pour l'utilisation chez la femme enceinte se reporter à la rubrique 4.6.
Fertilité
Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.
Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).
Autres mises en garde
Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m2 d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5 FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5 FU) n’a été observée.
In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l’oxaliplatine n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.
La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).
La vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués doit être évitée chez les patients recevant de l’oxaliplatine (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3). L'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.
L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.
Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.
Allaitement
Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.
Fertilité
L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).
En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l'oxaliplatine entraînant une augmentation du risque d'étourdissement, de nausées et de vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influencer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Résumé du profil de tolérance
Les effets indésirables les plus fréquents lors de l’association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères avec oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.
Liste récapitulative des effets indésirables
Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), et de l'expérience depuis la mise sur le marché.
Les fréquences mentionnées dans le tableau ont été définies en utilisant les critères suivants : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
De plus amples informations sont données après le tableau.
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Classes de systèmes d'organes du MedDRA |
Très fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
Rare |
Très rare |
Indéterminée |
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Investigations |
Elévation des enzymes hépatiques Elévation de la phosphatase alcaline sanguine Elévation de la bilirubine sanguine Elévation de la lactate déshydrogénase sanguine Prise de poids (traitement adjuvant) |
Elévation de la créatinine sanguine Perte de poids (traitement métastatique)
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Affections hématologiques et du système lymphatique* |
Anémie Neutropénie Thrombocytopénie Leucopénie Lymphopénie
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Neutropénie fébrile+ |
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Thrombocytopénie immunoallergique Anémie hémolytique Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), y compris d’issue fatale (voir rubrique 4.4) |
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Syndrome hémolytique et urémique Pancytopénie auto-immune Pancytopénie Leucémie secondaire
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Affections du système nerveux |
Neuropathie périphérique sensitive Troubles sensoriels Dysgueusie Céphalées |
Etourdissement Névrite motrice Syndrome méningé |
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Dysarthrie Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (voir rubrique 4.4) |
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Convulsions Troubles vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique |
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Affections oculaires |
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Conjonctivite Troubles visuels |
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Baisse transitoire de l'acuité visuelle Troubles du champ de vision Névrite optique Perte passagère de la vision, réversible à l'arrêt du traitement |
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Affections de l'oreille et du labyrinthe |
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Ototoxicité |
Surdité
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Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Dyspnée Toux Epistaxis |
Hoquet Embolie pulmonaire |
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Pneumopathie interstitielle d’évolutionparfois fatale Fibrose pulmonaire** |
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Laryngospasme Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale |
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Affections gastro-intestinales* |
Nausées Diarrhées Vomissements Stomatite/mucites Douleur abdominale Constipation |
Dyspepsie Reflux gastro-œsophagien Hémorragie gastro-intestinale Rectorragies |
Iléus Obstruction intestinale |
Colite, incluant des diarrhées à clostridium difficile Pancréatite |
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Ischémie intestinale, y compris issue fatale (voir rubrique 4.4) Ulcère gastro-intestinal et perforation pouvant être fatale (voir rubrique 4.4) Œsophagite |
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Affections hépatobiliaires |
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Syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive du foie, ou manifestations pathologiques liées à un tel trouble du foie, y compris peliosis hepatis, hyperplasie régénérative nodulaire, fibrose périsinusoïdale. Hypertension artérielle et / ou augmentation des transaminases. |
Hyperplasie nodulaire focale |
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Affections rénales et urinaires |
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Hématurie Dysurie Mictions fréquentes et anormales |
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Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë |
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Affections de la peau et des tissus sous-cutanés |
Troubles cutanés Alopécie |
Exfoliation cutanée (c.-à-d. syndrome main-pied) Rash érythémateux Rash Hypersudation |
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Hypersensibilité vasculite |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques |
Douleur dorsale |
Arthralgie Douleur osseuse
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Rhabdomyolyse, y compris l'issue fatale (voir rubrique 4.4) |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition |
Anorexie Hyperglycémie Hypokaliémie Hypernatrémie |
Déshydratation Hypocalcémie |
Acidose métabolique |
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Infections et infestations* |
Infection |
Rhinite Infection des voies respiratoires supérieures Sepsis neutropénique+ |
Sepsis+ |
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Choc septique, y compris les cas d'issue fatale. |
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Affections cardiaques |
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Allongement du QT pouvant entraîner des arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, pouvant être fatales (voir rubrique 4.4). Syndrome coronarien aigu, y compris l’infarctus du myocarde et l’artériospasme coronaire et l’angine de poitrine chez les patients traités avec de l’oxaliplatine en association avec du 5-FU et du bévacizumab |
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Affections vasculaires |
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Hémorragie Bouffées vasomotrices Thrombophlébite profonde Hypertension |
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Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatigue Fièvre+++ Asthénie Douleur Réaction au site d'injection++++ |
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Affections du système immunitaire* |
Allergie/réaction allergique++ |
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Troubles psychiatriques |
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Dépression Insomnie |
Nervosité |
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Lésions, intoxications et complications liées aux procédures |
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Chute |
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*Voir ci-dessous pour plus d'informations.
+ incluant des cas dont l’issu a été fatale
++Réactions allergiques/allergies très fréquentes, survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles qu’une éruption cutanée en particulier urticaire, conjonctivite, rhinite.
Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluant bronchospasme, angioedème, hypotension, sensation de douleur thoracique et choc anaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.
+++ Fièvres très fréquentes, frissons soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.
++++Réaction au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut également provoquer une douleur locale ainsi qu’une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications incluant une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).
Description de certains effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Incidence par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine et 5 FU/AF |
Traitement métastatique |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Gr 3 |
Gr 4 |
Tous grades |
Gr 3 |
Gr 4 |
|
|
Anémie |
82,2 |
3 |
<1 |
75,6 |
0,7 |
0,1 |
|
Neutropénie |
71,4 |
28 |
14 |
78,9 |
28,8 |
12,3 |
|
Thrombopénie |
71,6 |
4 |
<1 |
77,4 |
1,5 |
0,2 |
|
Neutropénie fébrile |
5,0 |
3,6 |
1,4 |
0,7 |
0,7 |
0,0 |
Infections et infestations
Incidence par patient (%)
|
Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m2 toutes les 2 semaines |
Traitement métastatique |
Traitement adjuvant |
|
Tous grades |
Tous grades |
|
|
Sepsis (incluant Sepsis neutropénique) |
1.5 |
1.7 |
Affections du système immunitaire
Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine et 5 FU/AF |
Traitement métastatique |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Gr 3 |
Gr 4 |
Tous grades |
Gr 3 |
Gr 4 |
|
|
Réactions allergiques / Allergie |
9,1 |
1 |
<1 |
10,3 |
2,3 |
0,6 |
Affections du système nerveux
La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s’accroît avec le nombre de cycles de traitement.
La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l’ajustement de la dose, voir l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l’exécution de gestes précis, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m2 (10 cycles) est d'environ 10% et de 20% pour une dose cumulée de 1020 mg/m2 (12 cycles).
Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou se résolvent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients n’ont plus de symptômes ou seulement des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3%) soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).
Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. EIles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% - 2% des patients, et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation d’étouffement, sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ni de laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. L’allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Occasionnellement d’autres symptômes ont pu être : contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, trouble de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées aux effets précédents ou survenir isolément tels que: ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, une névralgie du trijumeau, douleur faciale, douleur oculaire, diminution de l’acuité visuelle, troubles du champ visuel.
D’autres symptômes neurologiques comme une : dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés lors de traitement par oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.
Affections gastro-intestinales
Incidence par patient (%), par grade
|
Oxaliplatine et 5FU/FA |
Traitement métastatique |
Traitement adjuvant |
||||
|
Tous grades |
Gr 3 |
Gr 4 |
Tous grades |
Gr 3 |
Gr 4 |
|
|
Nausées |
69,9 |
8 |
<1 |
73,7 |
4,8 |
0,3 |
|
Diarrhées |
60,8 |
9 |
2 |
56,3 |
8,3 |
2,5 |
|
Vomissements |
49,0 |
6 |
1 |
47,2 |
5,3 |
0,5 |
|
Mucites/ Stomatites |
39,9 |
4 |
<1 |
42,1 |
2,8 |
0,1 |
Un traitement préventif et/ou curatif avec des agents antiémétiques puissants est indiqué(e).
Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr
Symptômes
Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.
Prise en charge
Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu’un traitement symptomatique des autres toxicités.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, composés à base de platine, code ATC : L01XA03.
Mécanisme d’action
L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de platine dans lesquels l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate.
L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO1, kO2] platine.
L'oxaliplatine présente un large spectre d’activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal de l’homme. L'oxaliplatine s’est aussi montré efficace in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.
Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile (5 FU) a été mise en évidence in vitro et in vivo.
Les études sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts inter- et intra-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l’activité cytotoxique et antitumorale.
Efficacité et sécurité clinique
Chez les patients ayant un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85mg/m2 répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :
- En traitement de première ligne, dans l'étude de phase III à 2 EFC2962, comparative, en 2 bras, 420 patients étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) et l’association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210)
- Chez les patients prétraités, dans l'étude de phase III EFC4584, comparative, en 3 bras, 821 patients, réfractaires à l’association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF, étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l'oxaliplatine en monothérapie (N=275), et l'association oxaliplatine avec 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).
- Enfin, dans l'étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par de l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=57)
Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en première ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul. Dans l'étude EFC 4584 réalisée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n’a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine et 5-FU/AF.
Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Taux de réponse % (IC 95%) Revue radiologique indépendante Analyse en ITT (Intention de Traiter) |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement de première ligne EFC2962 Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines |
22 (16-27) |
49 (42-56) |
NA* |
|
Valeur de p = 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 (réfractaires au CPT-11 + 5FU/FA) Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines |
0,7 (0,0-2,7) |
11,1 (7,6-15,5) |
1,1 (0,2-3,2) |
|
Valeur de p < 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines |
NA* |
23 (13-36) |
NA* |
*NA: Non applicable
Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane de temps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Médiane de PFS/TTP, Revue radiologique indépendante Analyse en ITT |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement de première ligne EFC2962 (PFS) |
6,0 (5,5-6,5) |
8,2 (7,2-8,8) |
NA* |
|
Test du logrank; valeur de p = 0,0003 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 (TTP) |
2,6 (1,8-2,9) |
5,3 (4,7-6,1) |
2,1 (1,6-2,7) |
|
Test du logrank; valeur de p < 0,0001 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) |
NA* |
5,1 (3,1-5,7) |
NA* |
*NA: Note applicable
Médiane de survie globale (SS) sous FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Survie globale médiane, |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
Oxaliplatine seul |
|
Traitement de première ligne EFC2962 |
14,7 (13,0-18,2) |
16,2 (14,7-18,2) |
NA* |
|
Log-rank P = 0,12 |
|||
|
Patients prétraités EFC4584 |
8,8 (7,3-9,3) |
9,9 (9,1-10,5) |
8,1 (7,2-8,7) |
|
Log-rank P = 0,09 |
|||
|
Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) |
NA* |
10,8 (9,3-12,8) |
NA* |
*NA: Non applicable
Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5 FU/AF par rapport à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7% versus 14,6% p= 0,0033).
Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n’a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe contrôle concernant l'état de santé global et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et les vomissements. Dans le cadre du traitement adjuvant, l'étude clinique MOSAIC de phase III (EFC3313), comparative, 2246 patients étaient randomisés (899 au stade II/B2 de Dukes et 1347 au stade III/C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon, entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) et l’association oxaliplatine avec le 5-FU/AF (FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)
EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* pour la population globale.
|
Bras de traitement |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 % ) |
73,3 (70,6-75,9) |
78,7 (76,2-81,1) |
|
Risque relatif (IC 95 %) |
0,76 (0,64-0,89) |
|
|
Test log rank stratifié |
p=0,0008 |
|
*Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans).
L'étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans avec oxaliplatine en association avec 5 FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5 FU/AF seul (LV5FU2).
EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* en fonction du stade de la maladie
|
Stade du patient |
Stade II (Duke B2) |
Stade III (Duke C) |
||
|
Bras de traitement |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans |
84,3 |
87,4 |
65,8 |
72,8 |
|
(95 % IC) |
(80,9-87,7) |
(84,3-90,5) |
(62,2-69,5) |
(69,4-76,2) |
|
Risque relatif (95 % IC) |
0,79 (0,57-1,09) |
0,75 (0,62-0,90) |
||
|
Test du logrank |
p=0,151 |
p=0,002 |
||
*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients suivi au moins 3 ans).
Survie globale (analyse en ITT)
Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard ratio = 0,90). Les chiffres sont de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous-groupe du Stade II (Dukes B2) (hasard ratio = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans le sous-groupe du Stade III (Dukes C) (hazard ratio = 0,87), pour FOLFOX4 et LV5FU2, respectivement.
Population pédiatrique
L'oxaliplatine administré seul a été évalué chez l’enfant dans 2 études de Phase I (69 patients) et 2 études de Phase II (166 patients). Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul, dans la population traitée n'a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de Phase II a été arrêté en raison de l'absence de réponse de la tumeur.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Absorption et distribution
Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c’est-à-dire l’ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après une perfusion de deux heures de 130 mg/m2 d'oxaliplatine toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m2 d'oxaliplatine toutes les deux semaines pendant 1 à 3 cycles sont les suivantes:
Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l’administration de doses multiples de 85 mg/m2 d'oxaliplatine répétées toutes les deux semaines ou de 130 mg/ m2 toutes les trois semaines
|
Dose |
Cmax µg/ml |
AUC0-48 µg.h/ml |
AUC µg.h/ ml |
t1/2 α h |
t 1/2 β h |
t1/2 γ h |
Vss L |
CL L/h |
|
85 mg/m2 |
||||||||
|
Moyenne |
0,814 |
4,19 |
4,68 |
0,43 |
16,8 |
391 |
440 |
17,4 |
|
Déviation standard (SD) |
0,193 |
0,647 |
1,40 |
0,35 |
5,74 |
406 |
199 |
6,35 |
|
130 mg/m2 |
||||||||
|
Moyenne |
1,21 |
8,20 |
11,9 |
0,28 |
16,3 |
273 |
582 |
10,1 |
|
Déviation standard (SD) |
0,10 |
2,40 |
4,60 |
0,06 |
2,90 |
19,0 |
261 |
3,072 |
Valeurs moyennes AUC0-48 et Cmax calculées sur le cycle 3 (85 mg/m2) ou sur le cycle 5 (130 mg/m2).
Valeurs moyennes AUC, Vss et CL calculées sur le cycle 1.
Valeurs Cmax, AUC, AUC0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale. t1/2-a , t1/2-b et t1/2-g ont été déterminés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).
Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l’origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n’a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m2 toutes les deux semaines ou de 130 mg/m2 toutes les trois semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter- et intra- individuelle est, en général, faible.
Biotransformation
In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.
L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.
Elimination
Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration.
Au 5ème jour, environ 54% de la dose totale est retrouvée dans les urines et moins de 3% dans les fèces.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).
L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.
Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une insuffisance rénale sévère.
L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.
Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).
5.3. Données de sécurité préclinique
Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organes cibles chez l’animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments à base de platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l’homme sauf au niveau du cœur. Les effets sur le cœur ont été observés uniquement chez le chien et il s'agissait notamment de perturbations électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire mortelle. On estime que la cardiotoxicité est spécifique au chien, non seulement car elle n’a été observée que chez le chien mais également parce que les doses similaires à celles produisant une cardiotoxicité létale chez le chien (150 mg/m2) ont été bien tolérées chez l’homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na+ voltage dépendants.
L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifère testés et a produit une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu’aucune étude du pouvoir carcinogène n’ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.
Eau pour préparations injectables.
Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.
· NE PAS mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).
· NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).
· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).
· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
2 ans.
Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.
Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml de solution à diluer en flacon de 15 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.
20 ml de solution à diluer en flacon de 20 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.
40 ml de solution à diluer en flacon de 50 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.
Instructions concernant la manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.
Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.
Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.
Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.
Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.
Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.
L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).
En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Précautions particulières d'administration
· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.
· NE JAMAIS administrer non dilué.
· Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.
· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.
· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5 FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.
Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium
Une perfusion intraveineuse (IV) d'oxaliplatine à 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d’injection.
Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.
Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5 FU)
L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5 FU).
Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile (5 FU).
Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.
N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).
Seules les solutions limpides sans particules doivent être utilisées.
Dilution pour perfusion intraveineuse
Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d’obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L’intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.
Administrer par perfusion intraveineuse (IV).
Après dilution dans dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.
D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.
Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.
Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).
NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.
La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d'administration types, à base de PVC.
Perfusion
L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.
L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5 FU), la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile (5 FU).
Elimination des déchets
Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS
635 RUE DE LA CHAUDE RIVIERE
59000 LILLE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 576 841 5 0: 10 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.
· 34009 576 842 1 1: 20 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.
· 34009 579 546 4 2: 40 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Sans objet.
Liste I.
Médicament soumis à prescription hospitalière.
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
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