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METHOTREXATE VIATRIS 100 mg/ml, solution injectable - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 30/09/2024
METHOTREXATE VIATRIS 100 mg/ml, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Méthotrexate ...................................................................................................................... 100 mg
Pour 1 ml de solution injectable.
Excipient à effet notoire : sodium (104 mg/ml)
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
4.1. Indications thérapeutiques
· Choriocarcinomes placentaires.
· Adénocarcinomes mammaires et ovariens: traitement adjuvant ou après rechute.
· Carcinomes de voies aérodigestives supérieures.
· Carcinomes vésicaux.
· Carcinomes de bronches à petites cellules.
· Leucémies aiguës lymphoblastiques: traitement d'entretien.
A haute dose essentiellement
· Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central).
· Lymphomes malins non hodgkiniens.
· Ostéosarcomes.
4.2. Posologie et mode d'administration
· Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire
o Doses conventionnelles
§ Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.
§ Autres tumeurs solides : de 30 à 50 mg/m2, les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.
§ Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.
o Hautes doses
§ L'administration du méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.
§ Leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central : à la dose de 3 g/m2/jour pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.
§ Ostéosarcome : administration en pré-opératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.
§ Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose de 1 à 3 g/m2.
· Voie intra-artérielle
Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1000 à 1500 ml de solution glucosée isotonique.
Modalités d’administration
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Modalités de manipulation
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La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. |
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Ce médicament est déconseillé dans les situations suivantes :
· Insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4).
· Atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4).
· Insuffisance respiratoire chronique.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
· En association avec :
o le vaccin contre la fièvre jaune,
o le probénécide,
o le triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole),
o l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g/j) ou inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g/j) lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
o la phénylbutazone.
· Allergie connue au méthotrexate ou à l'un des excipients.
· Les préparations et diluants du méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour un traitement par voie intrathécale ou à forte dose.
Egalement pour les indications non-oncologiques :
· Grossesse (voir rubrique 4.6)
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Mises en garde spéciales
Compte tenu de la toxicité du méthotrexate (réactions potentiellement fatales), les indications de cette molécule doivent être particulièrement suivies.
Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en co-prescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice / risque de ce médicament lors des cures suivantes.
· Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.
· Une pathologie pulmonaire induite par le méthotrexate peut survenir de façon aiguë tout au long du traitement et même à faibles doses. L'apparition de symptômes évocateurs (toux sèche, fièvre) doit donner lieu à des investigations appropriées, pouvant conduire à l'arrêt du traitement si nécessaire.
· De par ses propriétés immunosuppressives, le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses incluant des infections opportunistes potentiellement fatales, dont des pneumopathies à Pneumocystis carinii. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.
· Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives. La survenue d'une diarrhée ou d'une stomatite ulcérative impose l'arrêt du traitement.
Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez l’Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, en affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant sa période d’administration ; ces effets semblent être réversibles après l’arrêt du traitement.
· Tératogénicité – Risque pour la reproduction
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Ce médicament est tératogène |
Pour les indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser Méthotrexate Viatris. Si l’on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l’arrêt.
Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique 4.6.
Comme les autres cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un "syndrome de lyse tumorale" chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures thérapeutiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Chez les patients présentant un psoriasis et devant être traités par méthotrexate, une attention particulière devra être portée aux lésions cutanées.
Le méthotrexate utilisé de manière prolongée et à faible dose peut être responsable de toxicité hépatique chronique à type de fibrose ou de cirrhose. Lors de l'utilisation du méthotrexate à haute dose, une augmentation brutale des enzymes hépatiques peut survenir, généralement transitoire et asymptomatique, sans conséquence à long terme, ni facteur de gravité.
Le méthotrexate administré conjointement à une radiothérapie peut accroître le risque de nécrose des tissus mous et d'ostéonécrose.
Le méthotrexate s'élimine lentement du troisième secteur (épanchements pleuraux, ascites) ce qui entraîne un allongement de la demi-vie terminale et un risque de toxicité systémique augmenté. Chez les patients présentant un troisième secteur important, il est préférable d'évacuer le liquide avant le traitement et de surveiller plus étroitement les taux plasmatiques de méthotrexate.
Précautions d'emploi
Une étroite surveillance des patients sous méthotrexate est nécessaire. La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent dépendre de la dose ou de la fréquence d'administration. Les effets indésirables peuvent cependant survenir à toutes les posologies et tout au long du traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont détectés précocement. Lorsqu'ils surviennent, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté et des mesures correctives doivent être prises (voir rubrique 4.9). La réintroduction éventuelle du méthotrexate doit être effectuée avec précaution, seulement en cas de nécessité après évaluation soigneuse du bénéfice attendu et avec une surveillance particulière du risque de récidive de la toxicité. En cas de toxicité au cours d'une cure, les doses d'acide folinique doivent être augmentées et l'hyperhydratation alcaline intensifiée.
L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique.
Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.
En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, il est recommandé de pratiquer des dosages plasmatiques du méthotrexate afin d'en ajuster la posologie et le rythme d'administration. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.
En cas d'aplasie médullaire, la dose sera adaptée selon que la cause est une toxicité ou un envahissement tumoral.
L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduire les effets toxiques.
L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (≥ 100 mg/m2 et < 1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation alcaline orale. L'adjonction d'acide folinique 6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques.
L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 et au-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Dans ces conditions, le dosage plasmatique du méthotrexate est nécessaire.
Chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, des lymphomes malins peuvent survenir. Après l'arrêt du méthotrexate, ces lymphomes peuvent régresser spontanément. Dans le cas contraire, un traitement cytotoxique approprié doit être institué.
En cas de vomissements, de diarrhées ou de stomatites entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être arrêté jusqu'à guérison.
Lors du traitement de pathologies néoplasiques, le méthotrexate doit être poursuivi seulement si le bénéfice l'emporte sur le risque d'aplasie médullaire sévère.
Après administration prolongée (généralement 2 ans ou plus) de faibles doses de méthotrexate, une toxicité hépatique (fibrose, cirrhose) peut survenir. Cette toxicité rend nécessaire un suivi régulier par dosage des enzymes hépatiques tous les 2 mois, à réaliser une semaine après administration du méthotrexate. Cette toxicité a été observée avec une dose cumulée totale d'au moins 1,5 g. La persistance d'anomalies hépatiques, et/ou une diminution de l'albuminémie peuvent traduire une toxicité hépatique sévère.
Après administration de fortes doses de méthotrexate, une augmentation brutale des enzymes hépatiques a été observée. Celle-ci est généralement transitoire et ne préjuge pas d'une atteinte hépatique ultérieure.
Si les résultats d'une biopsie hépatique montrent des anomalies modérées (grade I, II, IIa de Roenigk), le méthotrexate peut être poursuivi et le patient surveillé selon les recommandations citées ci-dessus. Le méthotrexate doit être arrêté chez tout patient présentant des anomalies persistantes des tests hépatiques et refusant la biopsie hépatique, et chez tout patient dont la biopsie hépatique montre des anomalies modérées à sévères (grades IIIb, IV de Roenigk).
Le méthotrexate doit être utilisé avec une très grande précaution en cas d'infection en cours chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience avérés ou révélés par des tests biologiques.
La vaccination par des vaccins vivants est généralement déconseillée. Des cas de dissémination après utilisation de vaccins vivants atténués (rubéole, variole) ont été rapportés. Chez des enfants traités pour une leucémie lymphoblastique aiguë, la réponse vaccinale peut être variable.
Après administration intraveineuse de méthotrexate haute dose, une neurotoxicité peut être observée, sous deux formes : une leucoencéphalopathie chronique (parésie, démence) et un syndrome neurologique aigu transitoire (parésie, aphasie, trouble du comportement, convulsion). La toxicité neurologique peut se manifester de manière aiguë, précocement après le traitement ou a long terme sous la forme d'une détérioration neurologique et cognitive. Des troubles de la vision peuvent être associés. Dans certains cas, une radiothérapie crânienne était associée au méthotrexate. Les symptômes ne régressent pas obligatoirement après l'arrêt du traitement.
L'administration intrathécale de méthotrexate peut être à l'origine d'une toxicité neurologique se présentant sous la forme de trois tableaux cliniques : une arachnoïdite chimique aiguë (céphalées, douleurs dorsales, raideur de la nuque, fièvre, vomissements), une myélopathie sub-aiguë (paraparésie/paraplégie), et une leucoencéphalopathie chronique (confusion, irritabilité, somnolence, ataxie, démence, crises convulsives, coma). Les signes de neurotoxicité doivent être surveillés après administration intrathécale de méthotrexate.
Cette toxicité du système nerveux central peut être progressive voire fatale. L'utilisation combinée de radiothérapie crânienne et de méthotrexate intrathécal augmente le risque de survenue de leucoencéphalopathie.
Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les symptômes comprennent classiquement une dyspnée, une toux (en particulier une toux sèche non productive), une douleur thoracique, de la fièvre, une hypoxie, un infiltrat sur une radiographie du thorax, ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate, peuvent être le signe d'une lésion potentiellement dangereuse et faire l'objet d'une interruption du traitement et d'investigations appropriées. Les patients doivent être contrôlés pour ces symptômes lors de chaque visite de suivi. Une infection (incluant les pneumonies) doit être éliminée. Les patients doivent être informés du risque de pneumonie et il faut leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.
Une atteinte pulmonaire peut survenir à toutes les posologies.
De plus, des cas d’hémorragies alvéolaires ont été rapportés lors de l’utilisation du méthotrexate en rhumatologie et dans les indications apparentées. Ces événements peuvent également être associés à une vascularite et à d'autres comorbidités. Des investigations rapides doivent être envisagées lorsqu'une hémorragie alvéolaire est suspectée pour confirmer le diagnostic.
Afin d'éviter la survenue d'une insuffisance rénale aiguë, une hydratation adéquate et une alcalinisation des urines sont recommandées. La clairance de la créatinine doit être évaluée avant et pendant le traitement. Des dosages plasmatiques de méthotrexate doivent être réalisés à intervalles réguliers.
Des réactions cutanées sévères parfois fatales ont été rapportées dans les jours qui suivent l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale.
Une photosensibilité se manifestant par une réaction d’exanthème solaire exagérée a été observée chez certaines personnes prenant du méthotrexate (voir rubrique 4.8). Sauf indication médicale, l’exposition au soleil intense ou aux rayons UV doit être évitée. Les patients doivent utiliser une protection solaire adéquate pour se protéger du soleil intense.
Des radiodermites et des coups de soleil peuvent être réactivés par la prise de méthotrexate.
Un suivi régulier des patients traités par méthotrexate doit être réalisé afin de détecter rapidement des effets indésirables. Avant le début du traitement, une numération formule sanguine avec numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, une évaluation de la fonction rénale (estimation de la clairance de la créatinine) et une radiographie de thorax doivent être effectués.
Chez les personnes âgées, du fait de l'altération des fonctions hépatiques et rénales et de la baisse des réserves en folates, des doses relativement faibles doivent être administrées et ces patients doivent être étroitement surveillés pour déceler des signes précoces de toxicité du produit.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.
· Excipient à effet notoire :
Ce médicament contient 104 mg de sodium par ml de solution, ce qui équivaut à 5.2% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Interactions communes à tous les cytotoxiques :
Associations contre-indiquées
+ Vaccin antiamarile (vaccin contre la fièvre jaune)
Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées
+ Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne)
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous -jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Antivitamines K :
Augmentation du risque thrombotique et hémoragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Un contrôle plus fréquent de I'INR est requis.
Associations à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs : ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Interactions spécifiques au méthotrexate :
Associations contre-indiquées
+ Probénécide
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.
+ Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole)
Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
+ Acide acétylsalicylique
Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par les antiinflammatoires), pour des doses de méthotrexate > 20 mg /semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires.
+ Phénylbutazone
Quelle que soit la dose de méthotrexate et pour toutes les formes de phénylbutazone, y compris locales, augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate).
Associations déconseillées
+ Kétoprofène
Avec le méthotrexate à des doses supérieures à 20 mg par semaine, respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le début d'un traitement par kétoprofène et la prise de méthotrexate.
+ Autres AINS
Avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine.
+ Pénicillines
Augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate : inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par les pénicillines.
+ Acitrétine :
Risque de majoration de l'hépatotoxicité du méthotrexate. Si l'association est jugée nécessaire, renforcer la surveillance du bilan hépatique.
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :
Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination pour des doses de méthotrexate > 20 mg/semaine.
+ Ciprofloxacine :
Augmentation de la toxicité du méthotrexate par inhibition de sa sécrétion tubulaire rénale par la ciprofloxacine.
L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui se traduit par une toxicité accrue, par exemple une myélosuppression sévère et imprévisible et une stomatite et, en cas d’administration intrathécale, une neurotoxicité sévère et imprévisible accrue. Bien qu’il soit possible d’atténuer cet effet par administration de folinate de calcium, l’utilisation concomitante de protoxyde d’azote et de méthotrexate doit être évitée.
+ Médicaments hématotoxiques
L’administration d’autres médicaments hématotoxiques accroît la probabilité d’effets hématotoxiques sévères du méthotrexate. L’administration concomitante de métamizole et de méthotrexate peut augmenter l’effet hématotoxique du méthotrexate, en particulier chez les patients âgés. Par conséquent, l’administration concomitante doit être évitée.
Associations faisant l’objet de précautions d’emploi
+ Sulfamides antibactériens : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
+ Acide acétylsalicylique :
· pour des doses de méthotrexate > 20 mg /semaine, avec des doses antiagrégantes plaquettaires d’acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
· pour des doses de méthotrexate ≤ 20 mg /semaine, avec l'acide acétylsalicylique utilisé à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Autres AINS :
Méthotrexate utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à 20 mg par semaine) : contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.
+ Ciclosporine :
Augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie : diminution réciproque des clairances des deux médicaments.
Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.
Associations à prendre en compte
+ Antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons :
Risque d'augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution de son élimination pour des doses de méthotrexate < 20 mg/semaine.
Interactions communes à tous les médicaments néphrotoxiques :
Associations à prendre en compte
+ Autres médicaments néphrotoxigues :
L’utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale. Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les « ciclovirs » ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d’exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en fonction des besoins (par exemple suite à un intervalle sans méthode contraceptive). Les patientes de sexe féminin en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.
Contraception chez les patients de sexe masculin
On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans les études chez l’animal, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausse couche après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausse couche après exposition du père.
Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leur partenaire féminine d’utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du méthotrexate. Les hommes doivent s’abstenir de donner du sperme pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l’arrêt du méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est un puissant tératogène chez l’être humain et engendre un risque accru d’avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.
· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquence de 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.
· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances vivantes chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg /semaine), à comparer à une fréquence d’environ 4% des naissances vivantes chez des patientes atteintes des mêmes pathologies traitées par d’autres médicaments que le méthotrexate.
Les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou d’avortement spontané après exposition au méthotrexate à des doses supérieures à 30 mg /semaine pendant la grossesse, mais on doit s’attendre à des taux plus élevés d’avortement spontané et de malformations congénitales en particulier aux doses communément utilisées pour des indications oncologiques.
Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Le bénéfice du traitement doit être évalué dans chaque cas individuel au regard du risque éventuel pour le foetus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra de l'informer du risque possible pour le foetus.
L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotexate dans le lait maternel.
Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l’être humain, il a été décrit que le méthotrexate induit de l’oligospermie, des troubles du cycle menstruel et de l’aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l’arrêt du traitement. Pour les indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à plus fortes doses (voir rubrique 4.4).
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'incidence et la sévérité des effets indésirables aigus sont généralement liées à la dose et à la fréquence d'administration.
Parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, figurent des stomatites ulcéreuses, des leucopénies, des nausées et des douleurs abdominales. Des malaises, une fatigue excessive, des frissons et de la fièvre, des étourdissements et une diminution de la résistance aux infections sont d'autres effets indésirables fréquemment signalés.
Les autres effets ou événements indésirables rapportés avec le méthotrexate sont listés ci-après par système organe.
La fréquence est définie comme :
· très fréquent ≥ 10 %;
· fréquent ≥ 1 % et < 10 %;
· peu fréquent ≥ 0,1 % et < 1 %;
· rare ≥ 0,01 % et < 0, 1 %;
· très rare < 0,01 %.
· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes):
Peu fréquent : lymphome pouvant être réversible à l'arrêt du traitement.
Très rare : syndrome de lyse tumorale.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
Peu fréquent : anémie, insuffisance de la moelle osseuse, thrombocytopénie.
Très rare : syndrome lymphoprolifératif
Fréquence indéterminée : lymphadénopathie, pancytopénie, neutropénie.
Affections du système immunitaire :
Très rare : réactions anaphylactoïdes.
Affections psychiatriques :
Rare : troubles de l'humeur.
Affections du système nerveux :
Peu fréquent : convulsions, encéphalopathie/leucoencéphalopathie, céphalées, hémiparésie.
Rare : somnolence, parésie, troubles de la parole et du langage, incluant dysarthrie et aphasie, troubles cognitifs transitoires.
Très rare : paresthésie / hypoesthésie.
Affections oculaires :
Rare : vision floue, troubles de la vision, généralement associés à des signes de neurotoxicité.
Très rare : perte de la vue transitoire.
Infections et infestations :
Très rare : conjonctivite.
Affections cardiaques :
Très rare : épanchement péricardique, péricardite.
Affections vasculaires :
Rare : hypotension, évènements thromboemboliques (incluant thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose de la veine rétinienne).
Très rare : vascularite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
Peu fréquent : pneumopathies interstitielles parfois fatales.
Très rare : broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Affections gastro-intestinales :
Peu fréquent : anorexie, diarrhée, stomatite, vomissements.
Rare : entérite, ulcération et saignements gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
Très rare : hématémèse.
Affections hépatobiliaires :
Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques.
Rare : hépatite aiguë, fibrose chronique et cirrhose.
Affections de la peau et du tissu sous- cutané :
Peu fréquent : réactions de photosensibilité, alopécie, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
Rare : acné, ecchymoses, érythème polymorphe, rash érythémateux, nodule rhumatoïde, photosensibilité, modification de la pigmentation, prurit, ulcération cutanée, urticaire, érythrodysesthésie palmo-plantaire.
Très rare : furonculose, télangiectasie.
Indéterminée : exfoliation cutanée / dermatite exfoliative.
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
Rare : arthralgie/myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.
Indéterminée : ostéonécrose de la mâchoire (secondaire à des syndromes lymphoprolifératifs).
Affections du rein et des voies urinaires :
Peu fréquent : néphropathie sévère, insuffisance rénale.
Rare : dysurie.
Très rare : azotémie, cystite, hématurie.
Affections des organes de la reproduction et du sein :
Rare : troubles menstruels.
Très rare : diminution de l'ovogenèse/spermatogenèse, impuissance, infertilité, perte de la libido, oligospermie transitoire, pertes vaginales.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquence indéterminée : nécrose au point d’injection.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.
Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Depuis sa commercialisation, des surdosages au méthotrexate (volontaires ou non) ont été rapportés après administration parentérale ou intrathécale.
Symptômes du surdosage
Après surdosage par administration intrathécale, le patient peut rester asymptomatique ou non. En cas de symptômes, les plus fréquemment observés sont neurologiques avec des céphalées, nausées, et vomissements, crises épileptiques ou convulsions, et encéphalopathie toxique aiguë. Des décès ont été également rapportés.
Traitement du surdosage
La prise en charge d'un surdosage en méthotrexate consiste en l'administration de folinate de calcium, le plus tôt possible. En effet, l'efficacité du folinate de calcium est d'autant plus importante que cette molécule est administrée rapidement. La posologie sera adaptée en fonction des taux plasmatiques de méthotrexate et ceux-ci détermineront la durée optimale du traitement par folinate de calcium.
En fonction des taux plasmatiques de méthotrexate, une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire afin de limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide. Un contrôle du pH urinaire devra alors être effectué afin de le maintenir > 7.
L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. Cependant, l'hémodialyse à haut débit et l'hémoperfusion ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.
Un surdosage accidentel par voie intrathécale peut nécessiter des soins intensifs, comprenant l'administration de doses élevées de folinate de calcium par voie générale, une diurèse alcaline, de rapides drainages du liquide céphalo-rachidien et perfusion ventriculolimbique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : ANTINEOPLASIQUE, code ATC : L01BA01.
ANTIMETABOLITES - ANALOGUE DE L'ACIDE FOLIQUE (L: Antinéoplasique et immunomodulateur).
Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite.
Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse d'ADN.
Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse d'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes.
Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %.
Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif.
Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus.
Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés.
Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxyméthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA.
Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hémato-méningée.
L'élimination est principalement rénale.
Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures, 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces.
Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures.
Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration.
5.3. Données de sécurité préclinique
Il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques, sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte.
Cancérogénèse :
On a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains anti-métabolites qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogénèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions.
Pouvoir tératogène :
Selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts fœtales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer.
Hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.
Avant dilution : 2 ans.
Après dilution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité de la solution a été démontrée pendant 12 heures à 25°C dans les solutions salées isotoniques à 0,9 % ou glucosées isotoniques à 5 %. Les autres durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l'utilisateur.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10 ml ou 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1, 10 ou 20.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
1 RUE DE TURIN
69007 LYON
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 568 105 1 2 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 568 106 8 0 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 568 107 4 1 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 20.
· 34009 564 242 4 5 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.
· 34009 564 243 0 6 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 10.
· 34009 564 244 7 4 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 20.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
A compléter ultérieurement par le titulaire.
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A compléter ultérieurement par le titulaire.
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Réservé à l’usage hospitalier.
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