ANSM - Mis à jour le : 06/12/2023

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Métronidazole....................................................................................................................... 500 mg

Pour un flacon de 100 mL.

Chaque mL de solution pour perfusion contient 5 mg de métronidazole.

Excipient(s) à effet notoire : ce médicament contient 13,51 mmol (ou 310,58 mg) de sodium par 100 mL.

Chaque mL de solution pour perfusion contient 0,14 mmol (3,11 mg) de sodium. À prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution limpide, exempte de particules visibles, presque incolore à jaune pâle.

pH : 4,5-6,0

Osmolalité : 270 – 310 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion est indiqué chez les adultes et les enfants pour la prophylaxie et le traitement des infections pour lesquelles des micro-organismes anaérobies sensibles ont été identifiés ou sont soupçonnés d'en être la cause (voir rubriques 4.4 et 5.1).

· Prophylaxie des infections post-opératoires où l'on s'attend à ce que les bactéries anaérobies soient des pathogènes responsables (interventions gynécologiques et intra-abdominales).

· Traitement de la péritonite, de l'abcès cérébral, de la pneumonie nécrosante, de l'ostéomyélite, de la septicémie puerpérale, de l'abcès pelvien et des infections de plaies post-opératoires dont on a isolé des anaérobies pathogènes.

Traitement des patients atteints de bactériémie survenant en association avec l’une des infections précitées.

Dans une infection mixte aérobie et anaérobie, des antibiotiques appropriés au traitement de l'infection aérobie doivent être utilisés en plus de METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion.

Une utilisation prophylactique est toujours indiquée préalablement aux interventions présentant un risque élevé d'infections anaérobies (interventions gynécologiques et intra-abdominales).

· Amibiase intestinale et hépatique sévère

Il convient de prendre en considération les recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie est ajustée en fonction de la réponse individuelle du patient au traitement, de son âge et de son poids corporel, et selon la nature et la gravité de la maladie.

Les recommandations posologiques suivantes doivent être respectées :

· Adultes et adolescents

Amibiase

1,50 g par jour (500 mg trois fois par jour, perfusions intraveineuses).

Dans l'amibiase hépatique, au stade de l'abcès, l'abcès doit être évacué en même temps que le traitement par métronidazole.

Durée du traitement : 5-10 jours

Traitement des infections anaérobies

500 mg (100 mL) toutes les 8 heures. Alternativement, 1000 mg – 1500 mg peuvent être administrés en une dose unique par jour.

La durée du traitement dépend de son effet. Dans la plupart des cas, un traitement de 7 jours sera suffisant. Sur indication clinique, le traitement peut être poursuivi au-delà de cette période, bien qu'une durée de 10 jours ne doive normalement pas être dépassée. (Voir également rubrique 4 4.)

Prophylaxie contre les infections post-opératoires provoquées par des bactéries anaérobies

500 mg, avec l'administration terminée environ une heure avant la chirurgie. La dose est répétée 8 et 16 heures après.

· Patients âgés

La prudence est de mise chez les patients âgés, en particulier à des doses élevées, même si les informations disponibles concernant l'ajustement posologique sont limitées.

· Population pédiatrique

Amibiase

35 à 50 mg/kg/jour par voie intraveineuse, fractionnée en 3 doses sur 5 à 10 jours. La dose maximale de 2400 mg/jour ne doit pas être dépassée.

Dans l'amibiase hépatique, au stade de l'abcès, l'abcès doit être évacué en même temps que le traitement par métronidazole.

Traitement des infections anaérobies

o Enfants de plus de 8 semaines et jusqu'à 12 ans :

La dose habituelle est de 20 – 30 mg par kg de PC par jour sous forme de dose unique ou fractionnée en doses de 7,5 mg par kg de PC toutes les 8 heures. La dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à 40 mg par kg de PC, en fonction de la gravité de l'infection.

o Nouveau-nés et nourrissons de moins de 8 semaines :

15 mg par kg de PC sous forme de dose unique quotidienne ou fractionnée en doses de 7,5 mg par kg de PC toutes les 12 heures.

o Chez les nouveau-nés présentant un âge gestationnel inférieur à 40 semaines, une accumulation de métronidazole peut survenir au cours de la première semaine suivant leur naissance. Par conséquent, les concentrations sériques de métronidazole doivent être surveillées de préférence après quelques jours de traitement.

Le traitement dure généralement 7 jours.

Prophylaxie contre les infections post-opératoires provoquées par des bactéries anaérobies

o Enfants de moins de 12 ans :

20 – 30 mg/kg de PC sous forme de dose unique administrés 1 – 2 heures avant la chirurgie

o Nouveau-nés présentant un âge gestationnel inférieur à 40 semaines :

10 mg/kg de PC sous forme de dose unique administrés avant la chirurgie

· Patients atteints d'insuffisance rénale

Les données disponibles dans cette population sont limitées. Ces données n'indiquent pas la nécessité d'une réduction posologique (voir rubrique 5.2.).

Chez les patients hémodialysés, la dose habituelle de métronidazole doit être programmée après l'hémodialyse les jours de dialyse afin de compenser la perte de métronidazole au cours de la procédure.

Aucun ajustement posologique de routine n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale sous dialyse péritonéale intermittente (DPI) ou dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC).

· Patients atteints d'insuffisance hépatique

Étant donné que la demi-vie dans le sérum est prolongée et que la clairance plasmatique est retardée en cas d'insuffisance hépatique sévère, les patients atteints d'hépatopathie sévère nécessiteront des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).

Chez les patients atteints d'encéphalopathie hépatique, la dose quotidienne doit être réduite à un tiers et peut être administrée une fois par jour (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

Le contenu d'un flacon doit être perfusé lentement par voie intraveineuse, c.-à-d. 100 mL au maximum sur 20 minutes au minimum, mais sur une heure en temps normal.

Des antibiotiques prescrits simultanément doivent être administrés séparément.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au métronidazole ou à d'autres dérivés nitroimidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une surveillance clinique et de laboratoire régulière (y compris une numération globulaire) est conseillée en cas de traitement à forte dose ou prolongé, en cas d'antécédents de dyscrasie sanguine, en cas d'infection grave et en cas d'insuffisance hépatique grave.

Chez les patients atteints de lésions hépatiques graves ou présentant une altération de l’hématopoïèse (par ex. granulocytopénie), le métronidazole doit être uniquement utilisé si ses bénéfices escomptés sont manifestement plus importants que les risques potentiels.

Le métronidazole est principalement métabolisé par oxydation hépatique. Une altération substantielle de la clairance du métronidazole peut survenir en présence d'une insuffisance hépatique avancée. Un cumul important peut se produire chez les patients atteints d'encéphalopathie hépatique et les concentrations plasmatiques élevées de métronidazole qui en résultent peuvent contribuer aux symptômes de l'encéphalopathie. Le métronidazole doit donc être administré avec prudence aux patients atteints d'encéphalopathie hépatique (voir rubrique 4.2).

En raison du risque d'aggravation, le métronidazole doit également être utilisé chez les patients atteints de maladies graves, actives ou chroniques, du système nerveux périphérique et central, uniquement si ses bénéfices escomptés sont manifestement plus importants que les risques potentiels.

Des cas de crise convulsive, de myoclonie et de neuropathie périphérique, cette dernière étant principalement caractérisée par l'engourdissement ou la paresthésie d'une extrémité, ont été rapportés chez des patients traités par métronidazole. L'apparition de signes neurologiques anormaux exige une évaluation rapide du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.8).

En cas de réactions d'hypersensibilité sévères (par ex., choc anaphylactique ; voir également rubrique 4.8), le traitement par METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion doit être arrêté immédiatement et un traitement d'urgence établi doit être instauré par des professionnels de santé qualifiés.

Une diarrhée persistante sévère survenant au cours du traitement ou au cours des semaines suivantes peut être due à une colite pseudomembraneuse (dans la plupart des cas, provoquée par Clostridioides difficile), voir rubrique 4.8. Cette maladie intestinale, précipitée par le traitement antibiotique, peut menacer le pronostic vital et requiert un traitement approprié immédiat. Aucun médicament antipéristaltique ne doit être administré.

La durée du traitement par métronidazole ou par des médicaments contenant d'autres nitroimidazolés ne doit pas dépasser 10 jours. La durée du traitement peut être prolongée uniquement pour des cas spécifiques bien définis et si absolument nécessaire ; cette période doit être accompagnée d’une surveillance clinique et biologique appropriée. Le renouvellement du traitement doit être restreint au maximum et appliqué à des cas spécifiques bien définis uniquement. Ces restrictions doivent être strictement respectées car la possibilité que le métronidazole développe une activité mutagène ne peut être exclue avec certitude et car une augmentation de la fréquence de certaines tumeurs a été constatée lors d'études effectuées chez l'animal.

Un traitement prolongé par métronidazole peut être associé à une dépression de la moelle osseuse, menant à une altération de l'hématopoïèse. Pour les manifestations, voir rubrique 4.8. La numération globulaire doit être surveillée attentivement au cours de la prolongation du traitement.

Ce médicament contient 310,58 mg de sodium par 100 mL, ce qui équivaut à 15,5 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interférence avec les tests de laboratoire

Le métronidazole interfère avec le dosage spectrophotométrique de l’aspartate aminotransférase (AST), de l’alanine aminotransférase (ALT), de la lactate déshydrogénase (LDH), des triglycérides et de la glucose hexokinase résultant en des valeurs réduites (éventuellement proches de zéro).

Le métronidazole possède une absorbance élevée à la longueur d'onde à laquelle le nicotinamide adénine dinucléotide (NADH) est mesuré. Par conséquent, des concentrations élevées en enzymes hépatiques peuvent être cachées par le métronidazole lorsqu'elles sont mesurées par des méthodes de flux continu basées sur une diminution du point final de NADH réduit. Des concentrations anormalement faibles d'enzymes hépatiques, y compris des valeurs nulles, ont été rapportées.

Les patients doivent être avertis que le métronidazole peut foncer les urines.

Hépatotoxicité chez les patients atteints du syndrome de Cockayne

Des cas d’hépatotoxicité sévère/d’insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l’instauration du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole ne doit pas être utilisé sauf si le bénéfice est considéré comme l’emportant sur le risque et si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu’à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu’à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d’arrêter la prise de métronidazole (voir section 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions avec d’autres médicaments

· Amiodarone

Un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été rapportés avec la co-administration de métronidazole et d'amiodarone. Il convient de surveiller l'intervalle QT sur l'ECG si l'amiodarone est utilisé en association avec le métronidazole. Il doit être conseillé aux patients traités en ambulatoire de consulter un médecin s'ils présentent des symptômes qui pourraient être évocateurs de torsades de pointes tels que des sensations vertigineuses, des palpitations ou une syncope.

· Barbituriques

Le phénobarbital peut augmenter le métabolisme hépatique du métronidazole, réduisant sa demi-vie plasmatique à 3 heures.

· Busulfan

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter significativement les concentrations plasmatiques du busulfan. Le mécanisme d'interaction n'a pas été décrit. En raison du risque de toxicité et de mortalité important associé à des taux plasmatiques élevés de busulfan, son utilisation concomitante avec le métronidazole doit être évitée.

· Carbamazépine

Le métronidazole peut inhiber le métabolisme de la carbamazépine et, en conséquence, en accroître les concentrations plasmatiques.

· Cimétidine

La cimétidine administrée simultanément peut réduire l'élimination du métronidazole dans des cas isolés et, par la suite, mener à des concentrations sériques accrues de métronidazole.

· Contraceptifs

Certains antibiotiques peuvent, dans quelques cas exceptionnels, diminuer l'effet des pilules contraceptives en interférant avec l'hydrolyse bactérienne des conjugués stéroïdiens dans l'intestin et ainsi réduire la réabsorption de stéroïdes non conjugués. Par conséquent, les taux plasmatiques du stéroïde actif diminuent. Cette interaction inhabituelle peut survenir chez les femmes présentant une excrétion élevée de conjugués stéroïdiens par la bile. Des cas cliniques d'échec de contraceptifs oraux en association avec différents antibiotiques, par ex. l'ampicilline, l'amoxicilline, les tétracyclines et également le métronidazole, ont été décrits.

· Dérivés de la coumarine

Un traitement concomitant avec le métronidazole peut potentialiser l'effet anticoagulant de ces dérivés et augmenter le risque de saignement en raison de la réduction de leur dégradation hépatique. Un ajustement de la dose de l'anticoagulant peut s'avérer nécessaire.

· Ciclosporine

Au cours d'un traitement simultané par ciclosporine et métronidazole, il existe un risque d’augmentation des concentrations sériques de ciclosporine. Une surveillance fréquente de la ciclosporine et de la créatinine est nécessaire.

· Disulfirame

Une administration simultanée de disulfirame peut provoquer des états de confusion voire des réactions psychotiques. L'association de ces deux agents doit être évitée.

· Fluorouracile

Le métronidazole inhibe le métabolisme du fluorouracile administré simultanément. La concentration plasmatique du fluorouracile est donc accrue.

· Lithium

Des précautions doivent être prises lorsque le métronidazole est administré simultanément aux sels de lithium, car une augmentation des concentrations sériques de lithium a été observée lors du traitement par métronidazole. Le traitement par le lithium doit être diminué ou interrompu avant l’administration de métronidazole. Une surveillance de la lithémie, de la créatininémie et des concentrations sanguines en électrolytes doit être effectuée chez les patients traités par le lithium pendant qu’ils reçoivent du métronidazole.

· Mycophénolate mofétil

Les substances modifiant la flore gastro-intestinale (par exemple, les antibiotiques) peuvent réduire la biodisponibilité orale des acides mycophénoliques. Une surveillance clinique et biologique étroite est recommandée afin d’observer toute diminution de l’effet immunosuppresseur de l’acide mycophénolique au cours d’un traitement concomitant avec des agents anti-infectieux.

· Phénytoïne

Le métronidazole inhibe le métabolisme de la phénytoïne, administrée simultanément. La concentration plasmatique de la phénytoïne est donc accrue. De plus, l’efficacité du métronidazole est réduite lorsque la phénytoïne est administrée simultanément.

· Tacrolimus

Sa co-administration avec le métronidazole peut augmenter les concentrations sériques du tacrolimus. Le mécanisme proposé est basé sur l'inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus via le CYP 3A4. Les taux sanguins de tacrolimus et la fonction rénale doivent être vérifiés fréquemment et la posologie ajustée en conséquence, en particulier, à la suite de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par métronidazole chez les patients stabilisés sous tacrolimus.

Autres formes d’interactions

· Alcool

La consommation de boissons alcoolisées doit être évitée au cours du traitement par métronidazole étant donné que des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses et des vomissements peuvent survenir (effet semblable au disulfirame).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les hommes et les femmes

Voir rubrique 4.5 « Contraceptifs »

Grossesse

La sécurité d'utilisation du métronidazole au cours de la grossesse n'a pas été suffisamment démontrée. En particulier, les rapports sur l'utilisation en début de grossesse sont contradictoires. Quelques études ont indiqué un taux accru de malformations. Les études effectuées chez l’animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes du métronidazole (voir rubrique 5.3).

Au cours du premier trimestre, METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion doit être uniquement utilisé pour traiter des infections graves menaçant le pronostic vital, si aucune autre alternative plus sûre n'est possible. Au cours des deuxième et troisième trimestres, METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion peut également être utilisé pour traiter d'autres infections si ses bénéfices escomptés sont manifestement plus importants que tout risque potentiel.

Allaitement

Étant donné que le métronidazole est excrété dans le lait maternel, l'allaitement doit être interrompu au cours du traitement. De même, après la fin du traitement par métronidazole, il convient d’attendre 2 à 3 jours supplémentaires avant de reprendre l'allaitement en raison de la demi-vie prolongée du métronidazole.

Fertilité

Les études effectuées chez l'animal indiquent uniquement une possible influence négative du métronidazole sur le système reproducteur de l'homme si des doses élevées nettement supérieures à la dose maximale recommandée pour les humains sont administrées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien que les conditions d'administration soient incompatibles avec la conduite de véhicules et l'utilisation de machines, les patients doivent être avertis du risque potentiel de sensations vertigineuses, de confusion, d'hallucinations, de convulsions ou de troubles de la vision et être informés de ne pas conduire ou utiliser de machines en cas d'apparition de tels problèmes.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont principalement associés à une utilisation prolongée ou à des doses élevées. Les effets les plus fréquemment rencontrés incluent les nausées, des sensations gustatives anormales et le risque de neuropathie en cas de traitement à long terme.

Dans la liste ci-dessous, les termes suivants sont utilisés pour décrire les fréquences des effets indésirables :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

· Très rare (≥1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Des cas d’hépatotoxicité sévère irréversible/d’insuffisance hépatique aigüe, y compris des cas d’issue fatale avec une apparition très rapide après l’initiation de l’utilisation systémique du métronidazole, ont été rapportés chez des patients atteints du syndrome de Cockayne (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez l’enfant sont identiques à ceux de l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les effets indésirables décrits dans la rubrique 4.8 peuvent apparaître comme signes et symptômes d'un surdosage. Des doses uniques de métronidazole, allant jusqu'à 12 g, ont été rapportées lors de tentatives de suicide et de surdosages accidentels.

Les symptômes se sont limités à des vomissements, une ataxie et une légère désorientation.

Traitement

Il n'existe aucun traitement ou antidote spécifique qui puisse être appliqué en cas de surdosage grave de métronidazole. Si nécessaire, le métronidazole peut être efficacement éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, dérivés imidazolés, code ATC : J01XD01

Mécanisme d’action

En lui-même, le métronidazole est inefficace. C'est un composé stable capable de pénétrer dans les micro-organismes.

Dans des conditions anaérobies, des radicaux nitroso agissant sur l'ADN sont formés à partir du métronidazole par la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase microbienne, avec oxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Les radicaux nitroso forment des adduits avec les paires de base de l'ADN, menant ainsi à la cassure de la molécule d’ADN, puis à la mort cellulaire.

Relation PK/PD

Le métronidazole agit en fonction de la concentration. L'efficacité du métronidazole dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour le micro-organisme concerné.

Concentrations critiques

Pour l'analyse du métronidazole, les séries de dilution habituelles sont appliquées. La concentration minimale inhibitrice suivante a été établie afin de distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismes résistants.

Les concentrations critiques de l'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Version 13.1, juin 2023) séparant les organismes sensibles (S) des organismes résistants (R) sont les suivantes :

¹ Les concentrations critiques reposent sur les valeurs seuils épidémiologiques (ECOFF), qui distinguent les isolats de type sauvage de ceux dont la sensibilité est réduite.

Liste des organismes sensibles et résistants.

	Espèces généralement sensibles
	Bactéries anaérobies
	Clostridioides difficile°
	Clostridium perfringens°∆
	Fusobacterium sp.°
	Peptoniphilus sp.°
	Peptostreptococcus sp.°
	Porphyromonas sp.°
	Prevotella sp.
	Veillonella sp.°
	Bacteroides fragilis
	Autres micro-organismes
	Entamoeba histolytica°
	Gardnerella vaginalis°
	Giardia lamblia°
	Trichomonas vaginalis°
	Espèces pour lesquelles une résistance acquise peut représenter un problème
	Bactéries aérobies à Gram négatif
	Helicobacter pylori
	Bactéries anaérobies
	Organismes fondamentalement résistants
	Toutes les bactéries aérobies strictes
Micro-organismes à Gram positif
Enterococcus sp.
Staphylococcus sp.
Streptococcus sp.
Micro-organismes à Gram négatif
Enterobacteriaceae
Haemophilus sp.

°Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée mise à jour n'était disponible. Dans la littérature spécialisée, les livres de référence classiques et les recommandations thérapeutiques, la sensibilité des souches respectives est admise.

^Δ À utiliser uniquement chez les patients présentant une allergie à la pénicilline

Mécanismes de résistance au métronidazole

Les mécanismes de résistance au métronidazole ne sont encore que partiellement compris. Les souches de Bacteroides résistantes au métronidazole possèdent des gènes codant des nitroimidazoles réductases, lesquelles convertissent les nitroimidazoles en aminoimidazoles. Par conséquent, la formation des radicaux nitroso possédant un effet antibactérien efficace est inhibée.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et les autres dérivés nitroimidazoles (tinidazole, ornidazole, nimorazole). La prévalence de la résistance acquise de chaque espèce peut varier en fonction de la région géographique et du temps. En conséquence, pour définir le traitement adéquat des infections graves en particulier, des informations locales spécifiques concernant la résistance doivent être disponibles. En cas de doute sur l'efficacité du métronidazole en raison d'une résistance locale, les conseils d'un expert doivent être sollicités. Un diagnostic microbiologique comprenant la détermination des micro-organismes et leur sensibilité au métronidazole est nécessaire, en particulier en cas d'infections graves ou d'échec du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le métronidazole est facilement absorbé par le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité orale est > 90 %. Par conséquent, la même dose en mg entraînera une exposition similaire (ASC) lors du passage d'une dose intraveineuse à une dose orale.

Étant donné que METRONIDAZOLE NORIDEM 500 mg/100 mL, solution pour perfusion est perfusé par voie intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 %.

Distribution

· L'injection intraveineuse de 500 mg de métronidazole induit, après une seule perfusion, un pic moyen de 18 microgrammes par mL à la fin d'une perfusion de 20 minutes.

· Une prise répétée toutes les 8 heures induit un pic moyen identique.

· Une prise toutes les 12 heures induit un pic moyen de 13 microgrammes par mL.

· La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

· La liaison aux protéines plasmatiques est faible ; inférieure à 10 %.

· La diffusion est rapide et étendue dans : les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Il produit deux métabolites non conjugués qui présentent une activité antibactérienne (10 à 30 %).

Le métronidazole est métabolisé dans le foie par oxydation de la chaîne latérale et formation de glucuronide. Ses métabolites incluent un produit d'oxydation acide, un dérivé hydroxy et du glucuronide. Le principal métabolite présent dans le sérum est le métabolite hydroxylé, le principal métabolite présent dans les urines est le métabolite acide. Le métabolisme se produit principalement par l'intermédiaire des oxydases microsomales du cytochrome P450 dans le foie.

Élimination

Environ 80 % de la substance est excrétée dans les urines, dont moins de 10 % sous la forme inchangée du médicament. De faibles quantités sont excrétées par le foie. La demi-vie d'élimination est de 8 (6-10) heures.

Caractéristiques dans les groupes de patients particuliers :

Une insuffisance rénale retarde l'excrétion seulement à un degré insignifiant. La demi-vie d'élimination du métronidazole demeure inchangée en présence d'une insuffisance rénale, mais ces patients conservent les métabolites du métronidazole. La signification clinique de ce phénomène n'est pas connue à l'heure actuelle.

Un ralentissement de la clairance plasmatique et une prolongation de la demi-vie sérique (jusqu'à 30 h) sont attendus en cas de maladie hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicologie en administration répétée

Après administration répétée, une ataxie et des tremblements ont été observés chez le chien et une augmentation dose-dépendante de la dégénérescence hépatocellulaire a été observée chez le singe au cours d'une étude de 12 mois.

Potentiel mutagène et tumorigène

Le métronidazole possède un effet mutagène chez les bactéries après nitroréduction. Néanmoins, aucun effet mutagène sur les cellules de mammifères in vitro et in vivo n'a été observé. En outre, aucune altération de l'ADN n'a été observée dans les lymphocytes des patients traités par métronidazole.

Certains résultats suggèrent un effet tumorigène du métronidazole chez la souris et le rat. Une augmentation de l'incidence des tumeurs pulmonaires chez la souris (après l'administration orale de 3,1 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme de métronidazole, à savoir 1500 mg/j) a été observée, mais cela ne semble pas être dû à un mécanisme génotoxique, car aucun changement dans les taux de mutation n'a été observé dans divers organes de souris transgéniques après l'administration de doses élevées de métronidazole.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet tératogène ni aucun effet embryotoxique n'a été observé dans des études effectuées chez le rat et le lapin.

Après une administration répétée de métronidazole à des rats sur 26 à 80 semaines, une dystrophie testiculaire et prostatique a été observée à des doses élevées (14,2 à 28,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme de métronidazole, à savoir 1500 mg/j).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Phosphate disodique dodécahydraté

Acide citrique monohydraté

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

Utiliser immédiatement après la première ouverture.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, avant l’emploi, la durée et les précautions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution n'ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en polypropylène de 100 mL produit à l'aide de la technologie Blow-Fill-Seal et muni d'un bouchon en plastique moulé avec joint en caoutchouc et languette ou d’un bouchon en plastique avec élastomères intégrés (double accès).

Boîtes de 10, 20 ou 24 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

À usage unique exclusivement. Toute solution restante doit être éliminée. Ne pas utiliser si le contenant fuit ou si la solution n'est pas limpide.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NORIDEM ENTREPRISES LTD

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, 1ST FLOOR, FLAT/OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 601 8 5 : Solution en flacon de 100mL (polypropylène), boîte de 10.

· 34009 550 601 9 2 : Solution en flacon de 100mL (polypropylène), boîte de 20.

· 34009 550 602 0 8 : Solution en flacon de 100mL (polypropylène), boîte de 24.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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