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TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP 200 mg, comprimé à libération prolongée - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 15/10/2021
TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP 200 mg, comprimé à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Tramadol.............................................................................................................................. 200 mg
Sous forme de chlorhydrate de tramadol
Pour un comprimé à libération prolongée.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
Comprimé à libération prolongée.
TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP 200 mg, comprimé à libération prolongée se présente sous forme de comprimés blanc cassé, oblongs et de 17,1 mm de long.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des douleurs modérées à sévères.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose devra être adaptée à l'intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient.
La dose antalgique efficace la plus faible doit généralement être choisie.
Sauf prescription contraire, TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP, comprimé à libération prolongée devra être administré comme suit :
Adultes et adolescents de plus de 12 ans :
La dose initiale habituelle est de 50-100 mg de chlorhydrate de tramadol deux fois par jour, matin et soir.
Si le niveau d'antalgie est insuffisant, la dose peut être portée à 150 mg ou 200 mg de chlorhydrate de tramadol, deux fois par jour.
Pour des posologies peu compatibles avec ce dosage, d'autres dosages de ce médicament sont disponibles.
Les comprimés à libération prolongée TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP doivent être pris entiers avec une quantité suffisante d'eau, sans être fractionnés, ni croqués, indépendamment des repas.
Une dose quotidienne de 400 mg de principe actif ne doit pas être dépassée sauf circonstances cliniques particulières.
TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par tramadol est nécessaire, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite du traitement est nécessaire.
Population pédiatrique
TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne convient pas aux enfants de moins de 12 ans.
Patients âgés
Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez les patients âgés de 75 ans ou moins, ne présentant pas de manifestations cliniques d’insuffisance hépatique ou rénale. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l'élimination du produit peut être retardée. C'est pourquoi l'intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins du patient.
Insuffisance rénale, dialyse et insuffisance hépatique
Chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale et/ou hépatique, l’élimination du tramadol est retardée. Chez ces patients, l’intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins du patient.
Mode d'administration
Voie orale.
· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;
· lors des intoxications aiguës par l'alcool, les hypnotiques, les antalgiques, les opioïdes ou les psychotropes;
· chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.5);
· chez les patients épileptiques non contrôlés par un traitement ;
· dans le traitement du sevrage des toxicomanes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP devra être utilisé avec une prudence particulière chez les patients dépendants des opioïdes et chez les patients présentant un traumatisme crânien, un état de choc, une altération de l'état de conscience sans cause évidente, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une élévation de la pression intracrânienne.
Chez les patients sensibles aux opioïdes, ce médicament ne devra être utilisé qu’avec prudence.
Une attention particulière devra être portée lors du traitement de patients souffrant d'insuffisance respiratoire, ou traités simultanément par dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Une augmentation du risque de convulsions est possible si les doses de tramadol dépassent la dose maximum quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d'autres médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu'en cas de nécessité absolue.
Une tolérance ainsi qu’une dépendance psychique et physique peuvent survenir, particulièrement après une utilisation au long cours. Chez les patients qui présentent une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne devra être réalisé que pendant des durées brèves, sous surveillance médicale stricte.
TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP n'est pas approprié au traitement de substitution chez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. Bien qu'agoniste des opioïdes, le tramadol ne peut pas corriger les symptômes de sevrage de la morphine.
En cas d’arrêt de traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose afin d’éviter les symptômes de sevrage.
Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou des médicaments apparentés :
L’utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut se traduire par une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour qui aucune option thérapeutique alternative n’est possible.
Si la décision est prise de prescrire du tramadol de façon concomitante avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite des signes et des symptômes de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est vivement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afin qu’ils soient attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.
Insuffisance surrénalienne
Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominale sévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême, diminution de l’appétit et perte de poids.
Métabolisme par le CYP2D6
Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effets indésirables liés à la toxicité des opiacés.
Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.
Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous :
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Population |
% de prévalence |
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Africain/Ethiopien |
29 % |
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Afro-américain |
de 3,4 % à 6,5 % |
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Asiatique |
de 1,2 % à 2 % |
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Caucasien |
de 3,6 % à 6,5 % |
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Grec |
6,0 % |
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Hongrois |
1,9 % |
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Européen du Nord |
de 1 % à 2 % |
Utilisation postopératoire chez les enfants
La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L’administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.
Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit neuromusculaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sont susceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
L'administration concomitante de TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP avec d'autres dépresseurs centraux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central SNC (voir rubrique 4.8).
Les résultats d’études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes.
L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action.
Médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou médicaments apparentés :
L’utilisation concomitante des opioïdes avec des médicaments sédatifs comme les benzodiazépines ou les médicaments apparentés accroît le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’un effet dépresseur additif sur le Système Nerveux Central (SNC). La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
Il n'est pas conseillé d'associer des agonistes-antagonistes mixtes (par exemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) au tramadol, étant donné que les effets analgésiques d'un agoniste pur peuvent théoriquement être réduits dans de telles circonstances.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et accroître le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradréaline (IRSN), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol) abaissant le seuil épileptogène.
L’usage thérapeutique concomitant de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (IRSS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotononine et de lanoradrénaline (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peuvent causer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).
La prudence est de rigueur en cas d'association du tramadol avec les dérivés de la coumarine (p.ex. warfarine) en raison de cas d'augmentation de l'INR et d'apparition d'ecchymoses et de saignements importants chez certains patients.
D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).
Dans un nombre limité d'études, l'administration pré- et post-opératoire d'ondansétron, un antagoniste 5-HT3 à action anti-émétique, a nécessité l’augmentation des doses de tramadol chez les patients traités pour douleurs post-opératoires.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Les études chez l'animal, utilisant le tramadol, ont montré à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l'ossification et la mortalité néonatale. Des effets tératogènes n'ont pas été mis en évidence. Le tramadol traverse la barrière placentaire. On ne dispose pas de preuves suffisantes concernant la sécurité d'emploi du tramadol pendant la grossesse dans l'espèce humaine.
Par conséquent, TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.
Administré avant ou pendant l'accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine. Il peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Allaitement
Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3 % de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une prise unique de tramadol.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des vertiges, qui s'observent chez plus de 10% des patients.
Les fréquences sont définies comme suit :
· très fréquent : ≥ 1/10
· fréquent : ≥ 1/100 ; < 1/10
· peu fréquent : ≥ 1/1 000 ; < 1/100
· rare : ≥ 1/10 000 ; < 1/1 000
· très rare : < 1/10 000
· fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles
Affections cardio-vasculaires
Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie, hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Rare : bradycardie, augmentation de la pression artérielle.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence indéterminée : hypoglycémie
Affections du système nerveux
Très fréquent: vertiges.
Fréquent: céphalées, somnolence.
Rare: modifications de l'appétit, paresthésies, tremblements, dépression respiratoire, convulsions épileptiformes, contractions musculaires involontaires, coordination anormale et syncopes.
Fréquence indéterminée : troubles de la parole, syndrome sérotoninergique.
Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).
Les convulsions épileptiformes ont été principalement observées après l'administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments susceptibles d'abaisser le seuil convulsif ou qui induisent eux-mêmes des convulsions cérébrales (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Affections psychiatriques
Rare: hallucinations, confusion, troubles du sommeil, anxiété et cauchemars, délire. Suite à l’administration de TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP, des effets secondaires psychiques dont l’intensité et la nature varient d’un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement) peuvent être observés. Ces effets peuvent inclure des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, capacité décisionnelle, troubles de la perception). Une dépendance peut apparaître.
Affections oculaires
Rare: flou visuel, myosis
Fréquence indéterminée : mydriase
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : dyspnée
L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
Fréquence indéterminée : hoquet
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées
Fréquent: vomissements, constipation, sécheresse de la bouche.
Peu fréquent: haut-le-cœur, irritation gastro-intestinale (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: sueurs.
Peu fréquent: réactions cutanées (par exemple, prurit, éruption cutanée, urticaire).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare: faiblesse musculaire.
Affections hépato-biliaires
Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée après l'utilisation thérapeutique du tramadol.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: troubles mictionnels (difficultés pour uriner et rétention urinaire).
Troubles généraux
Fréquent ; fatigue
Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.
Des symptômes de sevrage analogues à ceux notés lors d’un sevrage aux opiacés peuvent survenir tels que agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux. D’autres symptômes très rarement rapportés lors de l’arrêt du tramadol comprennent : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www. signalement-sante.gouv.fr
Symptômes
En principe, lors d'une intoxication par tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d'autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s'agit en particulier d'un myosis, de vomissements, d'un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu'au coma, de convulsions et d'une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire. Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.
Traitement
Prendre les mesures d'urgence générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes.
L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
En cas d’intoxication par des formes orales, l’élimination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandée uniquement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, une décontamination gastro-intestinale peut être utilise en cas d’intoxication par des quantités exceptionnellement important de tramadol ou par des formes à libération prolongée.
Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C'est pourquoi le traitement d'une intoxication aiguë de TRAMADOL MYLAN GENERIQUES LP à l'aide d'une hémodialyse ou d'une hémofiltration seule n'est pas approprié à une désintoxication.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : autres opioïdes antalgiques, code ATC : N02AX02.
Le tramadol est un analgésique opioïde à action centrale. Il s'agit d'un agoniste partiel et non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avec une affinité plus élevée pour les récepteurs μ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.
Le tramadol a un effet antitussif.
A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire.
La motilité gastro-intestinale est également moins affectée.
Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. Une puissance du tramadol équivalente à 1/10 à 1/6 de celle de la morphine a été rapportée.
Population pédiatrique
Les effets d’une administration entérale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques incluant plus de 2000 patients pédiatriques âgés de 0 (nouveau-né) à 17 ans. Les indications d’antalgiques étudiées dans ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicale (principalement abdominale), des douleurs suite à des extractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.
A des doses allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg en doses multiples par jour (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol, à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Ces essais ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de tolérance du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration orale.
La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vdβ = 203 litres ± 40). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Après administration de comprimés de 100 mg de tramadol à libération prolongée, des concentrations plasmatiques maximales Cmax de 141 ng/ml ± 40 sont atteintes au bout de 4,9 heures. Une Cmax de 260 ng/ml ± 62 est atteinte 4,8 heures après l'administration de comprimés de 200 mg de tramadol à libération prolongée.
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités du principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).
La demi-vie d'élimination t1/2β est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Chez l'Homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.
L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs.
Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 heures ± 4,9 (tramadol) et de 18,5 heures ± 9,4 (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec, dans un cas extrême, des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), les demi-vies d'élimination étaient respectivement de 11 heures ± 3,2 et de 16,9 heures ± 3, avec, dans un cas extrême, des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.
Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.
Population pédiatrique
Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol après administration par voie orale d’une dose unique et des doses multiples à des patients âgés de 1 à 16 ans ont été généralement similaires à ceux observés chez l’adulte après ajustement de la dose au poids corporel, mais avec une variabilité interindividuelle plus élevée chez les patients âgés de 8 ans et moins.
Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O‑desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d'âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’O‑desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte ne seraient atteints qu’à l’âge de 1 an environ. En outre, l’immaturité des systèmes de glucuronidation et de la fonction rénale peuvent entraîner une élimination lente et l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.
5.3. Données de sécurité préclinique
Des manifestations neurologiques centrales sont survenues uniquement après des doses élevées, considérablement supérieures aux doses thérapeutiques : agitation, salivation, convulsions et réduction de la prise de poids. Les rats et les chiens ont respectivement toléré des doses orales de 20 mg/kg et 10 mg/kg, et les chiens des doses rectales de 20 mg/kg, sans présenter de réaction anormale.
Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire.
La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée.
Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation.
Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.
On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.
Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol.
L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif.
Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).
3 ans.
Flacon en polypropylène: 6 mois après ouverture.
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Plaquettes (PVC transparent/Aluminium) contenues dans des boîtes en carton, en conditionnements de 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 et 500 comprimés.
Plaquettes (PVC opaque/Aluminium) avec sécurité enfant, contenues dans des boîtes en carton, en conditionnements de 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 et 500 comprimés.
Flacon en polypropylène muni d'un bouchon de sécurité en polyéthylène, contenant 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120, 180 et 500 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117, ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 381 269 0 7: 10 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 381 270 9 6: 20 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 381 271 5 7: 30 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 381 272 1 8: 50 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 381 273 8 6: 60 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 381 274 4 7: 10 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 381 275 0 8: 20 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 381 276 7 6: 30 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 381 277 3 7: 50 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 381 279 6 6: 60 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 381 280 4 8: Flacon en polypropylène de 10 comprimés.
· 34009 381 281 0 9: Flacon en polypropylène de 20 comprimés.
· 34009 381 282 7 7: Flacon en polypropylène de 30 comprimés.
· 34009 381 283 3 8: Flacon en polypropylène de 50 comprimés.
· 34009 381 285 6 7: Flacon en polypropylène de 60 comprimés.
· 34009 571 220 2 7: 90 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 571 221 9 5: 100 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 571 222 5 6: 120 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 571 223 1 7: 180 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 571 224 8 5: 500 comprimés sous plaquettes (PVC transparent/Aluminium).
· 34009 571 225 4 6: 90 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 571 226 0 7: 100 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 571 227 7 5: 120 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 571 228 3 6: 180 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 571 230 8 6: 500 comprimés sous plaquettes (PVC opaque/Aluminium).
· 34009 571 231 4 7: Flacon en polypropylène de 90 comprimés.
· 34009 571 232 0 8: Flacon en polypropylène de 100 comprimés.
· 34009 571 233 7 6: Flacon en polypropylène de 120 comprimés.
· 34009 571 234 3 7: Flacon en polypropylène de 180 comprimés.
· 34009 571 236 6 6: Flacon en polypropylène de 500 comprimés.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Prescription limitée à 12 semaines.
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