Résumé des caractéristiques du produit - TOFRANIL 25 mg, comprimé enrobé

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	TOFRANIL 25 mg, comprimé enrobé - Résumé des caractéristiques du produit

ANSM - Mis à jour le : 19/01/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TOFRANIL 25 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d’imipramine....................................................................................................... 25 mg

Pour un comprimé enrobé.

Excipients: lactose, saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Episodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés).

· Douleurs neuropathiques de l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

DEPRESSION:

La posologie usuelle pour le traitement de la dépression varie de 75 à 150 mg par jour.

La posologie initiale est le plus souvent de 75 mg mais elle peut être adaptée individuellement dans la fourchette des doses recommandées. Cette posologie sera éventuellement réévaluée après 3 semaines de traitement effectif à doses efficaces.

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Le traitement d'un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l'ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l'épisode dépressif.

DOULEURS NEUROPATHIQUES DE L'ADULTE

Le traitement doit débuter à doses faibles: 10 à 25 mg par jour. La dose est ensuite progressivement augmentée, par palier de 10 à 25 mg toutes les semaines, selon la tolérance. La posologie est individuelle (25 à 300 mg/jour), une dose quotidienne de 25 à 75 mg est généralement suffisante.

Le traitement d'entretien doit se faire à la plus petite dose efficace, et l'intérêt du traitement doit être réévalué de façon périodique.

Populations à risques

Sujet âgé

Le traitement sera initié à posologie faible, c'est-à-dire en pratique à la moitié de la posologie minimale recommandée (voir rubrique 5.2). L'augmentation des doses, si nécessaire, sera progressive, en pratiquant une surveillance clinique: les effets indésirables des imipraminiques peuvent en effet avoir des conséquences graves chez la personne âgée (chutes, confusions).

Insuffisance hépatique et rénale

Il convient de diminuer la posologie (voir rubrique 5.2). Tofranil doit être administré avec prudence

chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée ou d'une insuffisance rénale.

Cependant, il ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance hépatique

sévère.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents, il n'existe pas suffisamment de preuve de l'efficacité et de la tolérance de TOFRANIL dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs et les douleurs neuropathiques. L'utilisation de TOFRANIL chez les enfants et adolescents est déconseillée dans ces indications.

Utiliser les doses adaptés de comprimés (10 ou 25 mg) en fonction de la dose journalière prescrite.

Arrêt du traitement :

Un arrêt brutal ou une réduction brutale des doses doivent être évités du fait de la survenue possible de symptômes de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mode d’administration

Les caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament autorisent une seule prise journalière, pendant les repas ou à distance de ceux-ci. Il peut être nécessaire, selon les cas, de prendre le médicament au plus tard vers 16 heures, afin de prévenir une éventuelle insomnie.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Hypersensibilité connue aux antidépresseurs tricycliques du groupe des dibenzazépines

· Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle

· Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétro-prostatiques

· Infarctus du myocarde récent

· Association aux IMAO irréversibles (iproniazide). Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.

· Insuffisance hépatique sévère

· Allaitement

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

L'utilisation de l'imipramine est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo.

Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires.

De plus, les données de tolérance à long terme chez l'enfant sur la croissance, la maturation sexuelle et le développement cognitif, émotionnel et comportemental sont limitées.

Suicide/idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide. Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être étroitement surveillés jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels TOFRANIL est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Syndrome sérotoninergique

L’administration concomitante de Tofranil et de la buprénorphine peut engendrer un syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle (voir rubrique 4.5).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

Autres effets psychiatriques

Chez certains patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques, peuvent être observés au cours du traitement par antidépresseurs tricycliques :

· Une augmentation de l'anxiété chez les patients présentant des troubles anxieux (plus prononcée les premiers jours de traitement et disparaissant généralement dans les 2 semaines) ;

· Une réactivation d'un délire chez les patients schizophrènes;

· Des épisodes hypomaniaques ou maniaques chez les patients présentant un trouble bipolaire. En cas de virage maniaque franc, le traitement par imipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Une réduction de la posologie peut être nécessaire chez certains patients.

Chez les patients prédisposés et les patients âgés, les antidépresseurs tricycliques peuvent provoquer des psychoses (délirantes) pharmacogéniques, notamment la nuit, ces troubles pouvant également être favorisés par l'utilisation de médicaments ayant des effets anticholinergiques. Ces troubles cèdent généralement dans les quelques jours qui suivent l'arrêt du traitement.

Affections cardiaques et vasculaires

L'imipramine doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant d'affections cardiovasculaires, notamment les patients avec une insuffisance cardiaque, une cardiomyopathie des arythmies, des troubles de la conduction et chez les patients âgés.

Une surveillance de la fonction cardiaque et un ECG s'imposent chez ces patients. Des cas isolés de prolongation de l'intervalle QTc ainsi que de très rares cas de tachycardie ventriculaire et de mort soudaine ont été rapportés avec Tofranil.

Il est conseillé de contrôler la pression artérielle avant de commencer le traitement par Tofrani\, car les patients atteints d'hypotension orthostatique ou de troubles de la circulation sanguine risquent de présenter une chute de la pression artérielle.

Convulsions

Les antidépresseurs tricycliques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène, de ce fait TOFRANIL doit être utilisé avec précaution chez les patients épileptiques ou présentant des facteurs de risque de convulsions, tels que lésions cérébrales d'étiologies variées, en cas d'administration concomitante de médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5 la liste des substances concernées) et en cas d'électroconvulsivothérapie concomitante. Le risque de crises convulsives étant dose-dépendant, la posologie maximale recommandée de TOFRANIL ne doit pas être dépassée. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

Effets anticholinergiques

Une diminution de la sécrétion lacrymale et l'accumulation de sécrétions mucoïdes dues aux propriétés anticholinergiques des antidépresseurs tricycliques peuvent entraîner des lésions de l'épithélium cornéen chez les porteurs de lentilles de contact.

Populations particulières

· En cas de traitement avec des antidépresseurs tricycliques, une attention particulière doit être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale sévère ou une tumeur de la glande surrénale (ex phéochromocytome, neuroblastome) pour lesquels une crise hypertensive pourrait survenir.

· Il convient d'être prudent chez les patients souffrant d'hyperthyroïdie ou traités par hormones thyroïdiennes (majoration possible des effets indésirables cardiaques).

· Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est recommandée chez les patients souffrant de troubles hépatiques.

· Une attention particulière doit être portée chez les patients présentant une constipation chronique, les antidépresseurs tricycliques pouvant entraîner un iléus paralytique, spécialement chez les sujets âgés et alités.

· Une augmentation des caries dentaires a été signalée chez des patients traités au long cours par antidépresseurs tricycliques. Des contrôles dentaires réguliers sont donc recommandés.

Numération leucocytaire

Des modifications de la formule leucocytaire n'ont été rapportées que dans des cas isolés sous TOFRANIL, des numérations sanguines régulières et la surveillance des symptômes tels qu'angine, fièvre et maux de gorge sont nécessaires, en particulier au cours des premiers mois de traitement. Elles sont également recommandées en cas de traitement à long terme. Quelques rares cas d'agranulocytose ont été rapportés chez des patients traités par TOFRANJL.Une surveillance régulière de la numération formule sanguine ainsi que des symptômes évocateurs (fièvre, maux de gorge...) est recommandée, en particulier au cours des premiers mois de traitement.

Anesthésie

Avant toute anesthésie générale ou locale, l'anesthésiste doit être informé que le patient est sous traitement par TOFRANIL.

Arrêt de traitement

L'arrêt brutal du traitement ou la réduction brutale de la dose doivent être évités pour prévenir l'apparition de symptômes de sevrage. Si la décision est prise d'arrêter le traitement, celui-ci doit être diminué très progressivement, en tenant compte du fait que l'arrêt brutal peut être associé à certains symptômes - céphalées, malaises, sensations vertigineuses, nausées, anxiété, troubles du sommeil - (pour la description des risques encourus en cas d'arrêt du traitement par Tofranil, voir rubrique 4.8).

Interactions médicamenteuses

La prise concomitante d'imipramine avec les IMAO-A réversibles (moclobémide, bleu de méthylène, linezolide), la clonidine, les sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, noradrénaline, dopamine pour action systémique par voie IM ou IV) est déconseillée (voir rubrique 4.5).

La prise concomitante de boissons alcoolisées avec l'imipramine est à éviter, comme avec tout médicament psychotrope.

Autres précautions

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par l'imipramine sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

L'imipramine doit être utilisée avec prudence :

· Chez le sujet âgé présentant :

o Une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à la sédation ;

o Une constipation chronique (risque d'iléus paralytique) ;

o Une éventuelle hypertrophie prostatique ;

· Chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits ;

· Dans les insuffisances hépatiques légères à modérées et insuffisances rénales, en raison du risque de surdosage (voir rubrique 5.2).

Tofranil contient du lactose et du galactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient du galactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou une déficience en sucrase-isomaltase (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

*Syndrome sérotoninergique:

Certains surdosages ou certains médicaments peuvent conduire à un syndrome sérotoninergique, justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Ces médicaments sont essentiellement représentés par

· Linézolide

· Bleu de méthylène

· Millepertuis

· péthidine et tramadol

· La plupart des antidépresseurs

· La classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

· Certains agents tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine)

· Inhibiteurs mixtes de la recapture (venlafaxine, milnacipran, sibutramine)

· Avec des indications autres que la dépression : atomoxétine, duloxétine, oxitriptan

· IMAO, en particulier les non sélectifs, et certains inhibiteurs sélectifs de la MAO-A

Tofranil doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré de manière concomitante avec la buprénorphine car le risque de syndrome sérotoninergique, qui est une maladie potentiellement mortelle, est accru (voir rubrique 4.4).

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition {parfois brutale), simultanément ou successivement, d'un ensemble de symptômes qui peuvent nécessiter une hospitalisation voire entraîner le décès dans des cas exceptionnels.

Les symptômes peuvent être :

· Gastro-intestinaux (diarrhée),

· Neuropsychiatriques (agitation, confusion, hypomanie),

· Moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

· Végétatifs (variations de tension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma).

Le strict respect de la posologie prescrite constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ IMAO irréversibles (iproniazide)

Risque de développement d'un syndrome sérotoninergique*.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et d'au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Antihypertenseurs centraux (clonidine)

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ Les inhibiteurs réversibles de la monoamine oxydase A (moclobémide), y compris le linézolide et le bleu de méthylène

Risque de développement d'un syndrome sérotoninergique : diarrhée, tachycardie, sueurs, tremblements, confusion éventuellement coma.

Si l'association ne peut être évitée, une surveillance clinique accrue est nécessaire. Initier l'association aux doses minimales recommandées.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (voie I.M. et I.V.) (adrénaline, dopamine, noradrénaline, norépinephrine)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

Si l'association thérapeutique est utilisée : renforcer la surveillance clinique et, si nécessaire, procéder à une adaptation posologique.

+ Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire serieux par augmentation de l'excitabilité cardiaque.

Limiter la dose, par exemple, moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.

+ Anticoagulants oraux (acénocoumarol, apixaban, dabigatran, fluindione, phénindione, rivaroxaban, tioclomarol, warfarine)

Augmentation du risque hémorragique.

Surveillance clinique et, le cas échéant, la surveillance de l'INR plus fréquente. Ajustement éventuel de la dose de l'anticoagulant oral pendant et à la fin de l'utilisation de l'association.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments atropiniques

Il faut prendre en considération le fait que les événements indésirables des substances atropiniques peuvent s'additionner, augmentant la probabilité de rétention urinaire, d'attaque de glaucome aigue, de constipation, de sécheresse buccale, etc...

Les différents médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs tricycliques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les agents anti-parkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les phénothiazines neuroleptiques, et la clozapine.

+ Médicaments abaissant le seuil épileptogène

L'utilisation simultanée de médicaments qui sont proconvulsivants ou qui abaissent le seuil de épileptogène doit être examinée avec soin, compte tenu de la gravité du risque encouru. Ces médicaments sont notamment représentés par la majorité des antidépresseurs (tricycliques, inhibiteurs de recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.

Myorelaxant :

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque

Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif)

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment de type vertiges ou de syncopes.

+ Orlistat

Risque d'échec thérapeutique en cas de traitement concomitant par orlistat.

+ Alcool

Majoration de la dépression centrale.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

D'après l'expérience acquise sur l'homme, l'imipramine est susceptible de provoquer des troubles du développement lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

Des rapports isolés ayant mis en évidence une possible relation entre l'administration d'antidépresseurs tricycliques et des effets indésirables sur le foetus (troubles du développement), Tofranil doit donc être utilisé après un examen des bénéfices pour la mère et du risque pour le foetus.

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif particulier de l'imipramine.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

· Troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions) ;

· Troubles respiratoires (polypnées, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire) ;

· Troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation de l'imipramine est possible quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel est mal connu mais probablement faible; néanmoins, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter pendant la durée du traitement.

Fertilité

Aucune donnée disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de survenue d'effets indésirables tels que troubles visuels, vertiges, somnolence et autres symptômes nerveux centraux (voir rubrique 4.8) associés à la prise d'imipramine. Les patients doivent être avertis sur l'importance d'éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines s'ils ressentent ces effets indésirables.

Ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l'exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d'appareils ou la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables

Il peut être difficile de distinguer certains effets indésirables de certains symptômes de la dépression, tels que fatigue, asthénie, troubles du sommeil, nervosité, agitation, anxiété, constipation et sécheresse buccale.

Les patients âgés sont particulièrement sensibles aux effets anticholinergiques, neurologiques, psychiatriques ou cardiovasculaires. Leur capacité à métaboliser et à éliminer les médicaments peut être réduite, aboutissant à un risque d'augmentation des concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques.

Les effets indésirables (Tableau 1) sont classés par catégorie de fréquence, les plus fréquents d'abord, en utilisant la convention suivante : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence non connue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Investigations

Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare	Leucopénie, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire
Très rare	Réaction anaphylactique
Affections endocriniennes
Très rare	Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare	Prise de poids anormale
Très rare	Anorexie mentale, hyperglycémie, hypoglycémie
Affections psychiatriques
Fréquent	Nervosité, état confusionnel, délire, hallucinations, anxiété, agitation, manie, hypomanie, troubles de la libido, trouble du sommeil, désorientation
Rare	Trouble psychotique
Très rare	Agressivité
Fréquence indéterminée	Idées et comportements suicidaires*
Affections du système nerveux
Très fréquent	Tremblements
Fréquent	Étourdissements, céphalées, sédation, somnolence, paresthésies
Peu fréquet	Epilepsie
Rare	Convulsions
Très rare	Myoclonies, trouble extrapyramidal, ataxie, dysarthrie, syndrome sérotoninergique (en association)
Fréquence indéterminée	dysgueusie
Affections oculaires
Fréquent	Vision floue, troubles de l'accommodation, diminution de la sécrétion lacrymale, sécheresse oculaire
Peu fréquent	Mydriase
Très rare	Glaucome
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent	Vertiges
Très rare	Acouphènes
Affections cardiaques
Très fréquent	Tachycardie sinusale
Fréquent	Arythmies, palpitations, troubles de la conduction, par ex. élargissement du complexe QRS, bloc de branche, modifications de l'intervalle PQ
Très rare	Insuffisance cardiaque, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, infarctus du myocarde
Affections vasculaires
Très fréquent	Bouffées de chaleur, hypotension orthostatique
Très rare	Vasospasme
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare	Alvéolite allergique (avec ou sans éosinophilie)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent	Sécheresse buccale, constipation
Peu fréquent	Nausées, vomissements
Très rare	Iléus paralytique, ulcération de la langue, stomatite, caries dentaires
Affections hépatobiliaires
Très rare	Hépatite (avec ou sans ictère)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent	Dermatite allergique, éruption cutanée, urticaire
Peu fréquent	Hyperhidrose
Rare	Oedème (local ou généralisé), prurit, perte de cheveux, alopécie
Très rare	Purpura, pétéchies, réaction de photosensibilité, hyperpigmentation cutanée
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent	Trouble de la miction
Très rare	Rétention urinaire
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent	Dysfonction érectile Impuissance ou trouble de l'éjaculation
Très rare	Gynécomastie, galactorrhée
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent	Fatigue
Rare	Fièvre médicamenteuse, asthénie
Fréquence indéterminée	Mort subite
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Très fréquent
Électrocardiogramme anormal (par ex. modification des ondes T et ST)
Fréquent	Test de la fonction hépatique anormal
Très rare	Glycémie anormale, perte de poids, électroencéphalogramme anormal, allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme, augmentation de la tension artérielle

*Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par TOFRANIL ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement

L'arrêt du traitement par l'imipramine, particulièrement quand il est brutal, peut entraîner des symptômes de sevrage.

Ont été observés : vomissements, douleur abdominale, diarrhée, insomnie, nervosité, irritabilité, anxiété, sensations vertigineuses, nausées, céphalées, malaises. Il est donc recommandé de diminuer progressivement les doses d'imipramine lorsque le traitement n'est plus nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas d'impuissance ont été également observés.

De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés.

Effets liés à la nature même de la maladie dépressive :

· Levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire,

· Inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques,

· Réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques,

· Manifestations paroxystiques d'angoisse.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Des études épidémiologiques, réalisées· principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus montrent un risque accru de fracture osseuse chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage volontaire ou accidentel impliquant des doses de l'ordre de 10 mg/kg chez l'adulte, 5 mg/kg chez l'enfant, on peut observer des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement des troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication), ainsi que l'apparition ou le renforcement de symptômes anticholinergiques, un état confusionnel, des convulsions ou un coma (parfois retardé).

Prise en charge

Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de limiter l'absorption par l'administration de charbon activé (administration pouvant être répétée en raison du cycle entéro-hépatique) voire par un lavage gastrique, si le patient est intubé.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance neurologique (coma souvent peu profond, mouvements anormaux, agitation, convulsions parfois précoces...), hémodynamique et électrocardiographique, pouvant être prolongée sur plusieurs jours en fonction de la persistance de signes de gravité (coma, convulsions, élargissement du QRS à l'ECG, troubles du rythme ventriculaire, hypotension artérielle voire collapsus, complications respiratoires) et/ou de signe d'imprégnation (pouvant se limiter à des troubles anticholinergiques dont l'un des plus constants est la tachycardie sinusale).

Il n'existe aucun antidote spécifique. Les convulsions seront traitées par administration de benzodiazépines. L'élargissement du QRS > 0, 12 seconde nécessite l'administration de bicarbonate de sodium molaire avec une surveillance attentive de la kaliémie. L'administration de flumazénil (antidote des intoxications par benzodiazépines fréquemment associées) ou de physostigmine est déconseillée en raison du risque de convulsions. L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale sont inefficaces.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antidépresseur tricyclique. Inhibiteur de la recapture de la noradrenaline et de la sérotonine. Inhibiteur non sélectif de la recapture de la monoamine

Code ATC: N06AA02

Mécanisme d’action

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline (NA) et de la sérotonine (5-HT) dont la transmission synaptique est facilitée. L'imipramine peut donc être considérée comme un inhibiteur du recaptage "mixte" de la NA et de la 5-HT en proportions similaires.

L'effet sédatif, lorsqu'il se manifeste, est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique.

L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques telles que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le chlorhydrate d'imipramine est rapidement et presque complètement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. L'ingestion de nourriture n'a aucun effet sur son absorption et sa biodisponibilité. Au cours de son premier passage dans le foie, l'imipramine administrée oralement est partiellement transformée en son métabolite actif, la desméthylipramine, qui possède également une activité antidépressive.

La biodisponibilité de l'imipramine est variable d'un sujet à l'autre (de 25 à 50% environ). En raison d'un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de l'imipramine est réduite après administration par voie orale d'environ 50% par rapport à l'administration parentérale.

L'administration orale de 50 mg trois fois par jour pendant 10 jours génère des concentrations plasmatiques stationnaires moyennes entre 21-67 ng/mL pour l'imipramine et 34-136 ng/mL pour la desméthylipramine.

Distribution

Les concentrations d'imipramine dans le liquide céphalorachidien et dans le plasma sont étroitement apparentées. Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 211 kg-1. La clairance totale plasmatique de l'imipramine, calculée après administration intraveineuse, est de 1 L/min. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'imipramine varie d'un sujet à l'autre : elle est comprise entre 9 et 20 heures.

L'imipramine passe la barrière hémato-encéphalique ainsi que dans le lait maternel. L'imipramine et son métabolite, la desméthylimipramine, se retrouvent dans le lait maternel à des concentrations similaires aux concentrations plasmatiques.

Liaison aux protéines plasmatiques

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 85%.

Biotransformation

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques: captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique:

· La forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 L/min),

· Le faible pourcentage de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

En principe, l'imipramine est N-déméthylé sous la forme N-desméthylimipramine (désimipramine) (métabolite actif) par CYP3A4, CYP2C19, et CYP1A2. L'imipramine et la désipramine subissent une hydroxylation, catalysée par CYP206 pour former de la 2-hydroximipramine (métabolite actif) et de la 2-hydroxydesipramine (métabolite actif). Les deux voies métaboliques sont sous contrôle génétique.

Le métabolite principal de l'imipramine est la desméthylimipramine ou désipramine, composé actif, dont la demi-vie est un peu plus longue que celle de la molécule-mère. L'hydroxylation de ces deux molécules donne naissance à d'autres métabolites actifs. Leur inactivation se fait par conjugaison avec l'acide glucuronique, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines ou la bile.

Élimination

L'imipramine est éliminée du sang avec une demi-vie de 19 heures.

80 % des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et 20% dans les fèces. Seulement 5% environ de la dose est excrété inchangé. Egalement 6 % de la dose est excrété sous forme de désipramine.

Comme la biodisponibilité systémique est plus élevée chez le patient âgé en raison d'une clairance plasmatique réduite, il est conseillé de leur donner un dosage plus faible qu'aux patients appartenant à d'autres classes d'âge.

Relation concentration-activité

Pour la désipramine, la fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 115 et 250 ng/ml, 180 à 350 ng/ml pour la somme imipramine/désipramine. En pratique courante, le dosage plasmatique n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable:

· les patients à risque: sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant... (voir rubrique 4.4),

· les patients résistants au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

Caractéristiques des patients

Sujet âgé

Du fait d'une clairance métabolique réduite chez les personnes âgées, les patients âgés présentent des concentrations plasmatiques plus élevées que les sujets plus jeunes. Il est conseillé de leur donner un dosage plus faible qu'aux patients appartenant à d'autres classes d'âge.

Insuffisance hépatique

Etant donné que le médicament est principalement éliminé par métabolisation, un impact significatif sur la clairance du médicament est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique. Une prudence particulière est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. L'imipramine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Des observations chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique suggèrent un allongement des temps d'élimination des métabolites actifs et inactifs.

Population pédiatrique

Chez l'enfant, la clairance moyenne et la demi-vie d'élimination ne diffèrent pas de façon significative par rapport aux contrôles effectués chez l'adulte, mais il existe une forte variabilité d'un patient à l'autre.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'imipramine n'a pas de potentiel mutagène ou cancérogène. Des études menées chez quatre espèces (souris, rat, lapin et singe) ont montré que l'imipramine administrée par voie orale n'a pas de potentiel tératogène. Des expériences avec des doses élevées d'imipramine administrée par voie parentérale ont principalement montré des effets maternotoxiques et foetotoxique; leur relation avec des effets tératogènes n'a pas pu être établie de façon concluante.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre (AEROSIL 200), silice colloïdale anhydre V (AEROSIL 200 V), glycérol anhydre, lactose, stéarate de magnésium, amidon de maïs, acide stéarique, talc.

Enrobage: hypromellose 603 C), polymère de vinylpyrrolidone et d'acétate de vinyle (KOLLIDON VA 64), cellulose microcristalline (AVICEL PH 101), macrogol 8000, povidone K30, saccharose, talc, dioxyde de titane (E171), dispersion d'oxyde de fer rouge dans le dioxyde de titane (30% - 70%).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l’abri de l’humidité et à une température inférieure à 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AMDIPHARM LIMITED