ANSM - Mis à jour le : 02/01/2012

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TETRAZEPAM RATIOPHARM 50 mg, comprimé enrobé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Tétrazépam ....................................................................................................................................... 50 mg

Pour un comprimé enrobé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé enrobé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des contractures musculaires douloureuses en rhumatologie (en association aux traitements spécifiques).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l'adulte.

Voie orale.

Le comprimé est à avaler sans le croquer, avec un peu d'eau.

Le traitement doit être aussi bref que possible, habituellement de quelques jours.

Chez les malades ambulatoires: commencer par un comprimé à 50 mg, le soir au coucher.

La posologie pourra être augmentée progressivement, chaque jour, d'un demi-comprimé pour atteindre la dose de 100 mg par jour qui pourra être répartie dans la journée, en deux ou trois prises, avec une prise plus importante le soir au coucher, ou être donnée en une prise vespérale unique.

Chez les malades hospitalisés ou alités: commencer par un comprimé à 50 mg, le soir au coucher.

Augmenter progressivement, chaque jour, d'un demi à un comprimé jusqu'à la dose efficace habituelle de 150 mg par jour qui pourra être répartie en deux prises (un comprimé le matin et deux le soir au coucher) ou en trois prises quotidiennes.

Chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal, l'insuffisant hépatique:

Il est recommandé de diminuer la posologie: de moitié par exemple.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les situations suivantes:

· hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres constituants,

· insuffisance respiratoire sévère,

· syndrome d'apnée du sommeil,

· insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie),

· myasthénie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Tolérance pharmacologique:

L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.

Dépendance:

Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.

Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance:

· durée du traitement,

· dose,

· antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.

Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.

Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.

Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale: insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.

D'autres symptômes sont plus rares: agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.

Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.

L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication, d'accroître le risque de pharmacodépendance.

Des cas d'abus ont également été rapportés.

Phénomène de rebond

Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation des symptômes qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.

Amnésie et altérations des fonctions psychomotrices

Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.

Troubles du comportement

Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.

Peuvent être observés:

· aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,

· idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique,

· désinhibition avec impulsivité,

· euphorie, irritabilité,

· amnésie antérograde,

· suggestibilité.

Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de:

· comportement inhabituel pour le patient,

· comportement auto- ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient,

· conduites automatiques avec amnésie post-événementielle.

Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Risque d'accumulation

Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (voir rubrique 5.2).

Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.

Une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé

Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.

Précautions d'emploi

La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (voir rubrique 4.5).

Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur

Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.

Modalités d'arrêt progressif du traitement

Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.

Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.

Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.

Enfant

En l'absence d'étude d'efficacité et de sécurité chez l'enfant, ce médicament est réservé à l'adulte.

Sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique

Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (voir paragraphe Mises en garde).

Insuffisant respiratoire

Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments sédatifs:dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine); neuroleptiques; barbituriques; benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple méprobamate); hypnotiques; antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine); antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; baclofène; thalidomide, pizotifène.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

De plus, pour les dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), barbituriques: risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

+ Buprénorphine

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale.

Evaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

Dans l'espèce humaine, le risque tératogène, s'il existe, est vraisemblablement très faible.

Un effet tératogène a été évoqué, pour certaines benzodiazépines, mais non confirmé à la suite d'études épidémiologiques. Dans ces conditions, il paraît préférable d'éviter la prescription de ces substances au cours du premier trimestre de la grossesse.

Il convient d'éviter de prescrire des doses élevées au cours du dernier trimestre de la grossesse car il existe une possibilité de survenue, à la naissance, d'hypotonie et de détresse respiratoire chez le nouveau-né. Après quelques jours à quelques semaines d'âge peut apparaître un syndrome de sevrage.

Allaitement

L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.

L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.5).

Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est encore accru.

4.8. Effets indésirables  

Ils sont en rapport avec la dose ingérée, la sensibilité individuelle du patient.

Effets indésirables neuro-psychiatriques (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales)

· amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose,

· troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation,

· dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement,

· sensations ébrieuses, céphalées, ataxie,

· confusion, baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension,

· modifications de la libido.

Effets indésirables cutanés

· réactions allergiques à type d'érythème, de prurit, d'urticaire, d'œdème de Quincke,

· rares cas d'érythème polymorphe,

· très rares cas de syndrome de Stevens Johnson et de syndrome de Lyell. Ces réactions sont survenues lors d'associations avec des médicaments connus pour induire de tels effets.

Effets indésirables généraux

· hypotonie musculaire, asthénie.

Effets indésirables oculaires

· diplopie.

4.9. Surdosage  

Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de polyintoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).

En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée.

Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie.

Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.

En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption.

Une surveillance particulière des fonctions cardio-respiratoires en milieu spécialisé est recommandée.

L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

AUTRES MEDICAMENTS A ACTION CENTRALE

Code ATC: M03BX07

Le tétrazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe:

· myorelaxante,

· anxiolytique,

· sédative,

· hypnotique,

· anticonvulsivante,

· amnésiante.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'absorption digestive du tétrazépam est rapide puisque le délai d'apparition dans le sang est de 14 minutes. Sa biodisponibilité est élevée.

Distribution

Dans le sang, le tétrazépam est surtout présent sous forme inchangée, responsable de l'activité pharmacologique.

La fixation du tétrazépam aux protéines sériques est élevée mais n'est pas déplacée, in vitro, par divers médicaments antalgiques ou anti-inflammatoires.

Métabolisme et élimination

Le métabolisme du tétrazépam est essentiellement hépatique.

Son élimination se fait majoritairement par voie urinaire (70 %), et dans une moindre proportion par voie fécale (30 %); le métabolite principal excrété est un dérivé glucuroconjugué, l'hydroxy-3' tétrazépam.

La demi-vie d'élimination est de 22 ± 4 heures.

Après administration répétée de doses quotidiennes, les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés par rapport à ceux obtenus après une dose unique.

L'alimentation ne modifie pas le profil pharmacocinétique du tétrazépam.

Chez les sujets âgés, on note un allongement de la demi-vie d'élimination qui conduit à diminuer la posologie.

La cinétique est peu modifiée en cas d'insuffisance rénale, même sévère; cependant, l'allongement de la demi-vie, d'une grande variabilité d'un sujet à l'autre, justifie, par prudence, de réduire la posologie en cas d'insuffisance rénale sévère.

Chez les insuffisants hépatiques, on note un ralentissement de l'élimination qui rend nécessaire une diminution de la posologie.

Le passage des benzodiazépines à travers le placenta et le lait maternel a été démontré.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Amidon de riz, copovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, talc, sépifilm TM 780 blanc*.

*Sépifilm TM 780 blanc: dextrine blanche, hypromellose, hydroxyéthylcellulose, cellulose microcristalline, polyoxyl 40 stéarate, dioxyde de titane (E 171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

10 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

20 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

30 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

50 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

100 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

RATIOPHARM GmbH

Graf Arco Strasse 3

89079 Ulm

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 353 429-7: 10 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 353 315-1: 20 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 353 430-5: 30 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 562 214-3: 50 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

· 562 381-7: 100 comprimés enrobés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

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