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TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 15/05/2024
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chlorhydrate de tramadol ...................................................................................................... 50 mg
Pour une gélule.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Poudre de couleur blanc à blanc cassé, contenue dans des gélules de gélatine, blanches, opaques de taille ‘4’ (14,4 mm x 5,33 mm).
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement des douleurs modérées à intenses.
TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose devra être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient. La posologie minimale efficace analgésique doit être généralement utilisée. A l’exception des circonstances particulières, la dose totale journalière ne doit pas excéder 400 mg de substance active.
Sauf indication contraire, TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule doit être administré comme suit :
Adulte et adolescents âgés de 12 ans et plus
Douleurs aiguës : la dose initiale est habituellement de 100 mg. Elle pourra être suivie de doses de 50 à 100 mg toutes les 4 à 6 h d’intervalle, et la durée du traitement devra être adaptée aux besoins cliniques du patient (voir rubrique 5.1).
Douleurs associées à des maladies chroniques : une dose initiale de 50 mg est recommandée, puis le dosage sera adapté selon l’intensité des douleurs. La nécessité de continuer le traitement sera évaluée à intervalles réguliers en raison de symptômes de sevrage et de dépendance qui ont été rapportés.
Population pédiatrique
TRAMADOL Almus 50 mg n’est pas indiqué chez l’enfant de moins de 12 ans.
Patients âgés
Une adaptation posologique n'est habituellement pas nécessaire chez les patients âgés de moins de 75 ans, en l'absence d'insuffisance hépatique ou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, l’élimination du produit peut être retardée. C’est pourquoi l’intervalle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction des besoins du patient.
Insuffisance rénale/dialyse et insuffisance hépatique
L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques. Chez ces patients, une augmentation de l’intervalle entre les prises doit être envisagée en fonction des besoins du patient.
Mode d’administration
Voie orale.
Les gélules doivent être prises entières, sans être divisées ou mâchées, avec une quantité suffisante de liquide, et avec ou sans nourriture.
Durée de traitement
Ce médicament ne devra en aucun cas être administré pendant une durée supérieure à celle absolument nécessaire. Si un traitement au long cours de la douleur par ce médicament est nécessaire, compte tenu de la nature et de la sévérité de la maladie, il convient de procéder à une surveillance soigneuse et régulière (en intercalant si nécessaire des pauses thérapeutiques) en vue de vérifier si, et dans quelle mesure, la poursuite du traitement est nécessaire.
Objectifs du traitement et de son arrêt
Avant l’instauration du traitement avec TRAMADOL ALMUS, une stratégie thérapeutique comprenant la durée et les objectifs du traitement, ainsi qu’un plan pour la fin du traitement, doit être convenue avec le patient, conformément aux recommandations relatives à la prise en charge de la douleur. Pendant le traitement, des contacts fréquents doivent avoir lieu entre le médecin et le patient afin d’évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d’envisager l’arrêt ou d’ajuster la posologie du traitement si nécessaire. Lorsqu’un patient n’a plus besoin du traitement par tramadol, il est conseillé de réduire progressivement la dose pour éviter les symptômes de sevrage. En l’absence de contrôle adéquat de la douleur, la possibilité d’une hyperalgie, d’une tolérance et d’une progression de la maladie sous-jacente doit être envisagée (voir rubrique 4.4).
TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule est contre-indiqué :
· En cas d’hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Lors des intoxications aiguës par l’alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou d’autres psychotropes.
· Chez les patients qui sont traités simultanément ou qui ont été traités dans les 14 jours précédents par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (voir rubrique 4.5).
· En cas d’épilepsie non contrôlée par un traitement
· Dans le traitement de sevrage des toxicomanes.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Chez les patients dépendants aux opioïdes le traitement devra être pris avec précaution.
Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque de convulsions est accru si les doses de chlorhydrate de tramadol dépassent la limite supérieure de la dose quotidienne recommandée (400 mg). Le tramadol peut en outre accroître le risque de convulsions chez les patients prenant d’autres produits qui abaissent le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5). Les patients épileptiques ou les patients susceptibles de présenter des convulsions ne devront être traités par tramadol qu’en cas de nécessité absolue.
Une attention particulière devra être portée lors du traitement des patients souffrant d’insuffisance respiratoire ou traités par dépresseurs centraux (voir rubrique 4.5), ou si la dose recommandée est largement dépassée (voir rubrique 4.9) : un risque de dépression respiratoire ne peut être exclu dans ces situations.
Tolérance et trouble de l’usage d’opioïdes (abus et pharmacodépendance)
L’administration répétée d’opioïdes tels que TRAMADOL ALMUS peut entraîner une accoutumance, une dépendance physique et psychologique et un trouble de l’usage d’opioïdes (TUO). L’utilisation répétée de TRAMADOL ALMUS peut induire un trouble de l’usage d’opioïdes (TUO). Plus la dose est élevée et plus la durée du traitement par opioïdes est prolongée, plus le risque de développer un TUO sera accru. L’abus ou le mésusage intentionnel de TRAMADOL ALMUS peuvent entraîner un surdosage et/ou le décès.
Le risque de développer un TUO est accru chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris l’alcoolisme), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de problèmes de santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et trouble de la personnalité).
Avant l’instauration du traitement par TRAMADOL ALMUS et pendant toute la durée du traitement, les objectifs thérapeutiques et un plan d’arrêt du traitement doivent être convenus avec le patient (voir rubrique 4.2). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes du TUO. Si ces signes apparaissent, il est conseillé aux patients de contacter leur médecin.
Les patients devront être surveillés pour détecter les signes de consommation excessive de médicament (par ex. des demandes de renouvellement trop précoces). Cela inclut l'examen des opioïdes et des médicaments psychoactifs concomitants (comme les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, il convient d’envisager une consultation avec un spécialiste en toxicomanie.
Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés
L'utilisation concomitante de TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule et de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, le coma et la mort. En raison de ces risques, la prescription concomitante de ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d’autres options de traitement ne sont pas possibles. Si une décision est prise de prescrire TRAMADOL ALMUS 50 mg, gélule en association avec des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.
Les patients doivent être suivis de près pour détecter tout signe ou symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants de ces symptômes (voir rubrique 4.5).
Métabolisme par le CYP2D6
Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzyme hépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzyme chez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenter ce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, il existe un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effets indésirables liés à la toxicité des opiacés.
Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusion mentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupilles contractées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perte d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter les symptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager le pronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.
Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:
Population % de prévalence
Africain/Éthiopien 29 %
Afro-américain de 3,4 % à 6,5 %
Asiatique de 1,2 % à 2 %
Caucasien de 3,6 % à 6,5 %
Grec 6%
Hongrois 1,9 %
Européen du Nord de 1 % à 2 %
Utilisation postopératoire chez les enfants
La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants en postopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à des événements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital. L’administration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleurs postopératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doit s’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec la toxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.
Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfants présentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficit neuromusculaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies aériennes supérieures ou des poumons, de polytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sont susceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.
Troubles respiratoires liés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée au sommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdes utilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dose totale d’opioïdes doit être envisagée.
Insuffisance surrénalienne
Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominale sévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême, diminution de l’appétit et perte de poids.
Syndrome sérotoninergique
Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, a été rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avec d’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques 4.5, 4.8 et 4.9).
Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.
Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des modifications de l’état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apporte généralement une amélioration rapide.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le tramadol est contre-indiqué avec les IMAO (voir rubrique 4.3).
Chez les patients traités par inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours précédant l'utilisation de l’opioïde pethidine, des interactions potentiellement mortelles sur le système nerveux central, les fonctions respiratoires et cardiovasculaires ont été observées. Les mêmes interactions avec les inhibiteurs de la MAO ne peuvent être exclues pendant le traitement par le tramadol.
L'administration concomitante de tramadol avec d'autres médicaments dépresseurs centraux, y compris l'alcool, peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).
L’utilisation concomitante de TRAMADOL ALMUS avec des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) peut entraîner une dépression respiratoire, une l’hypotension, une sédation profonde, un coma ou le décès.
Les études pharmacocinétiques, réalisées à ce jour, ont montré que l'administration concomitante ou antérieure de cimétidine (inhibiteur enzymatique) est peu susceptible de provoquer des interactions cliniquement pertinentes.
L'administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire les effets analgésiques et raccourcir la durée d'action du tramadol.
Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentiel épileptogène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de l'adrénaline (IRSA), des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d'autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, la mirtazapine, le tétrahydrocannabinol).
L'utilisation concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSAN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut causer un syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et4.8).
Des précautions doivent être prises lors de traitement concomitant du tramadol avec les dérivés de la coumarine (par exemple, la warfarine) en raison de cas signalés d’augmentation de l’INR accompagnée de saignements majeurs et d’ecchymoses chez certains patients.
D'autres médicaments, connus pour inhiber le CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation) et probablement également le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L'importance clinique d'une telle interaction n'a pas fait l'objet d'études (voir rubrique 4.8).
Dans un nombre limité d'études, l'application pré- ou post-opératoire de l'antagoniste antiémétique 5-HT3 ondansétron a augmenté les besoins en tramadol chez les patients présentant une douleur post-opératoire.
Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicaments apparentés :
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la durée d'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les études animales utilisant le tramadol à des doses très élevées ont montré des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité néonatale. Le tramadol traverse la barrière placentaire.
On ne dispose pas de preuves suffisantes, concernant la sécurité d’emploi du tramadol pendant la grossesse dans l’espèce humaine. Le tramadol ne doit donc pas être utilisé chez les femmes enceintes.
Administré avant ou pendant l’accouchement, le tramadol ne modifie pas la contractilité utérine.
Le tramadol peut provoquer chez les nouveau-nés des modifications de la fréquence respiratoire, qui sont généralement sans conséquences cliniques préjudiciables. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage chez le nouveau-né.
Allaitement
Environ 0,1% de la dose de tramadol administrée à la mère est excrété dans le lait maternel. Durant la période du post-partum immédiat, une prise orale quotidienne jusqu’à 400 mg de tramadol par la mère correspond à une quantité moyenne de tramadol ingérée par le nourrisson allaité de 3% de la dose prise par la mère ajustée au poids corporel. Ainsi, il convient soit de ne pas utiliser le tramadol pendant la lactation, soit d’interrompre l’allaitement lors d’un traitement par tramadol. L’interruption de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire à la suite d’une prise unique de tramadol.
Fertilité
Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effet du tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet du tramadol sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Même pris en respectant les recommandations, le tramadol peut entraîner des effets à type de somnolence, vision floue, vertige, et peut, par conséquent, diminuer les réactions des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines. Cette considération s’applique en particulier en cas d’association avec l’alcool ou d’autres psychotropes.
Les fréquences sont définies comme suit :
· Très fréquent : ≥ 1/10.
· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.
· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.
· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.
· Très rare : < 1/10 000.
· Fréquence indéterminée : ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.
Affections cardiaques
Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (palpitations, tachycardie). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Rare : bradycardie.
Investigations
Rare : augmentation de la pression artérielle.
Affections vasculaires
Peu fréquent : effets sur la régulation cardiovasculaire (hypotension artérielle orthostatique ou collapsus cardiovasculaire). Ces effets indésirables peuvent survenir en particulier après une administration intraveineuse et chez les patients soumis à un stress physique.
Affections du métabolisme et de la nutrition
Rare : modification de l’appétit.
Fréquence indéterminée : hypoglycémie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare : dépression respiratoire, dyspnée.
Une dépression respiratoire peut survenir, si les doses administrées dépassent largement les doses recommandées et si d'autres médicaments dépresseurs centraux sont administrés de façon concomitante (voir rubrique 4.5).
L'aggravation d'un asthme a été également signalée, bien qu'une relation de causalité n'ait pas été établie.
Fréquence indéterminée : hoquet
Affections du système nerveux
Très fréquent : vertiges.
Fréquent : céphalées, somnolence.
Rare : paresthésie, tremblements, convulsions, contractions musculaires involontaires, anomalie de la coordination, syncope, trouble de l’élocution.
Des convulsions sont survenues principalement après administration de doses élevées de tramadol ou après un traitement concomitant par des médicaments qui peuvent abaisser le seuil convulsivant (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Fréquence indéterminée : syndrome sérotoninergique.
Affections psychiatriques
Rare : hallucinations, confusion, troubles du sommeil, délire, anxiété et cauchemars. On peut également observer après l’administration de tramadol, différents effets secondaires psychiques dont l’intensité et la nature varient d’un patient à l’autre (en fonction de la réactivité individuelle et de la durée du traitement). On peut aussi observer des troubles de l'humeur (habituellement une exaltation, occasionnellement une dysphorie), des modifications de l'activité (habituellement diminution de l'activité, occasionnellement un accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle (par exemple, la capacité décisionnelle, des troubles de la perception). Une dépendance à ce médicament peut survenir.
Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d'un sevrage aux opiacés, peuvent survenir tels qu’agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.
D’autres symptômes de sevrage ont été très rarement rapportés, incluant : attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes, autres troubles du SNC (comme par exemple confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).
Affections visuelles
Rare : myosis, mydriase, vision floue.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : nausées.
Fréquent : constipation, sécheresse de la bouche, vomissements.
Peu fréquent : haut-le-cœur, inconfort gastro-intestinal (sensation de pesanteur gastrique, flatulences), diarrhées.
Affections cutanées et des tissus sous-cutanés
Fréquent : hyperhidrose.
Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple prurit, éruption cutanée, urticaire).
Affections musculosquelettique et systémique
Rare : faiblesse musculaire.
Affections hépatobiliaires
Dans quelques cas isolés, une augmentation des enzymes hépatiques a été rapportée dans un rapport temporel avec l'utilisation thérapeutique du tramadol.
Affections urinaires et rénales
Rare : troubles mictionnels (dysurie et rétention urinaire).
Affections du système immunitaire
Rare : réactions allergiques (par exemple, dyspnée, bronchospasme, sifflement, œdème de Quincke) et anaphylaxie.
Affections générales
Fréquent : asthénie.
Pharmacodépendance
L’utilisation répétée de TRAMADOL ALMUS peut entraîner une dépendance aux médicaments (pharmacodépendance), même aux doses thérapeutiques. Le risque de pharmacodépendance peut varier en fonction des facteurs de risque individuels du patient, de la posologie et de la durée du traitement par opioïdes (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/..
En principe, lors d’une intoxication par le tramadol, des symptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à action centrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, de vomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscience allant jusqu’au coma, de convulsions et d’une dépression respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire.
Traitement
Prendre les mesures d’urgence générales habituelles. Assurer la liberté des voies respiratoires (aspiration), maintenir la ventilation et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote en cas de dépression respiratoire est la naloxone. En expérimentation animale, la naloxone n’a exercé aucun effet sur les convulsions. Dans de tels cas, du diazépam devra être administré par voie intraveineuse.
En cas d’intoxication par des formes orales, l’élimination gastro-intestinale au charbon actif ou par lavage gastrique est recommandée uniquement dans les 2 heures après la prise de tramadol. Passé ce délai, une décontamination gastro-intestinale peut-être utile en cas d’intoxication par des quantités exceptionnellement importantes de tramadol ou par des formes à libération prolongée.
Le tramadol est épuré très faiblement du sérum par hémodialyse ou par hémofiltration. C’est pourquoi le traitement d’une intoxication aiguë au tramadol à l’aide d’une hémodialyse ou d’une hémofiltration seule n’est pas approprié à une désintoxication.
Le syndrome sérotoninergique a également été rapporté.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : AUTRES OPIOIDES ANTALGIQUES, Code ATC : N02AX02.
Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale. Il s'agit d'un agoniste pur et non sélectif des récepteurs morphiniques µ-, δ- et κ-; avec une affinité plus élevée pour les récepteurs µ. D'autres mécanismes qui contribuent aux effets analgésiques du produit, sont l'inhibition de la recapture neuronale de noradrénaline et l'augmentation de la libération de sérotonine.
Le tramadol a un effet antitussif. A l'inverse de la morphine, une large gamme de doses analgésiques de tramadol ne présente pas d'effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être peu marqués. La puissance du tramadol serait 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.
Population pédiatrique
Les effets d’une administration orale ou parentérale de tramadol ont été étudiés dans des essais cliniques ayant inclus plus de 2000 patients pédiatriques âgés de 0 (nouveau-né) à 17 ans. Les indications étudiées dans ces essais comprenaient le traitement des douleurs post-chirurgicales (principalement abdominale), des douleurs suite à des extractions dentaires chirurgicales, des fractures, des brûlures ou des traumatismes ainsi que d'autres conditions douloureuses pouvant nécessiter un traitement antalgique pendant au moins 7 jours.
A des doses allant jusqu'à 2 mg/kg en dose unique ou 8 mg/kg par jour en doses multiples (sans dépasser 400 mg par jour), l'efficacité du tramadol a été jugée supérieure au placebo, et supérieure ou égale au paracétamol, à la nalbuphine, à la péthidine ou à la morphine à faible dose. Les essais conduits ont confirmé l'efficacité du tramadol. Le profil de sécurité du tramadol était similaire chez les patients adultes et les patients pédiatriques âgés de plus de 1 an (voir rubrique 4.2).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Plus de 90 % du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est approximativement de 70 %, indépendamment de la prise concomitante d'aliments. La différence entre le tramadol absorbé et le tramadol disponible non métabolisé est probablement due au faible effet de premier passage. L'effet de premier passage après administration orale est au maximum de 30 %.
Distribution
Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (V d. β = 203 ± 40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.
Après administration unique de 100 mg de tramadol sous forme de gélule ou de comprimé chez de jeunes volontaires sains, des concentrations plasmatiques sont détectables au bout de 15 à 45 minutes avec une concentration plasmatique maximale Cmax de 280 à 208 mcg/L et une Tmax de 1,6 à 2 h.
Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et le placenta. De très faibles quantités de principe actif et de son dérivé O-desméthylé sont retrouvées dans le lait maternel (respectivement 0,1 % et 0,02 % de la dose administrée).
Biotransformation
Chez l'homme, le tramadol est métabolisé principalement par une N- et une O-déméthylation et une conjugaison des produits de l'O-déméthylation avec l'acide glucuronique. Seul l'O-desméthyltramadol est actif sur le plan pharmacologique. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Onze métabolites ont été retrouvés à ce jour dans les urines. Les expérimentations animales ont montré que l'O-desméthyltramadol est plus puissant que la molécule-mère d'un facteur de 2 à 4. Sa demi-vie t1/2β (6 volontaires sains) est de 7,9 heures (extrêmes de 5,4 à 9,6 heures) et approximativement identique à celle du tramadol.
L'inhibition de l'un ou des deux cytochromes CYP3A4 et CYP2D6 participant à la biotransformation du tramadol peut modifier la concentration plasmatique du tramadol ou de l'un de ses métabolites actifs.
Élimination
Le tramadol et ses métabolites sont excrétés pratiquement complètement par voie rénale. L'excrétion urinaire cumulée est de 90 % de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée.
Chez des patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d'élimination de 13,3 ± 4,9 heures (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 heures (O-desméthyltramadol) ont été observées, avec dans un cas extrême des demi-vies d'élimination respectives de 22,3 heures et de 36 heures. Chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 5 ml/min), la demi-vie d'élimination était respectivement de 11 ± 3,2 heures et de 16,9 ± 3 heures, avec dans un cas extrême des chiffres correspondants de 19,5 heures et de 43,2 heures.
La demi-vie d'élimination t1/2ß est de l'ordre de 6 heures, indépendamment des modalités d'administration. Elle peut être prolongée d'un facteur d'environ 1,4 chez les patients âgés de plus de 75 ans.
Linéarité/non-linéarité
Le tramadol présente un profil pharmacocinétique linéaire à l'intérieur de l'intervalle posologique thérapeutique.
La relation entre les concentrations sériques et les effets analgésiques est dose-dépendante, mais varie considérablement dans des cas particuliers. Une concentration sérique de 100 ng/ml à 300 ng/ml est habituellement efficace.
Population pédiatrique
Les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol après une dose unique et des doses multiples en administration orale à des sujets de 1 an à 16 ans ont été généralement semblables à ceux observés chez l’adulte lorsque la dose était ajustée au poids corporel, mais avec une variabilité plus élevée les sujets les plus jeunes d’âge pouvant aller jusqu’à 8 ans.
Concernant les enfants de moins de 1 an, les profils pharmacocinétiques du tramadol et de l’O-desméthyltramadol ont été étudiés, mais n'ont pas été entièrement caractérisés. Les données pour ce groupe d’âge issues des études cliniques indiquent que le taux de formation de l’O-desméthyltramadol via le cytochrome CYP2D6 augmente de manière continue chez le nouveau-né, et les niveaux d'activité du CYP2D6 de l’adulte seraient atteints à environ 1 an. En outre, les systèmes immatures de glucuronidation ainsi que la fonction rénale immature peuvent entrainer une élimination lente et l'accumulation de l’O-desméthyltramadol chez les enfants de moins de 1 an.
5.3. Données de sécurité préclinique
Chez le rat, des posologies de tramadol supérieures ou égales à 50 mg/kg/jour ont provoqué des effets toxiques chez les rates gestantes et un accroissement de la mortalité néonatale. On a observé dans la descendance des retards de croissance sous forme d'anomalies de l'ossification et des retards à l'ouverture vaginale et oculaire. La fertilité des animaux mâles n'a pas été altérée. Après des doses plus élevées (≥ 50 mg/kg/jour), les femelles ont présenté une réduction du taux de gestation. Chez le lapin, on a mis en évidence des effets toxiques chez les mères à partir de doses de 125 mg/kg et des anomalies squelettiques dans la descendance.
On a retrouvé dans certains tests in vitro des signes en faveur d'un effet mutagène. Les études in vivo n'ont pas montré de tels effets. Selon l'expérience acquise à ce jour, le tramadol peut être considéré comme non mutagène.
Des études ont été effectuées chez le rat et la souris sur le potentiel carcinogène du chlorhydrate de tramadol. L'étude chez le rat n'a montré aucun signe en faveur d'un accroissement de la fréquence des tumeurs, lié au principe actif. Dans l'étude chez la souris, on a noté un accroissement de la fréquence des adénomes hépatocellulaires chez les animaux mâles (accroissement dose-dépendant non significatif à partir de 15 mg/kg) et un accroissement des tumeurs pulmonaires chez les femelles pour tous les groupes posologiques (accroissement significatif, mais non dose-dépendant).
Enveloppe de la gélule :
Gélatine, dioxyde de titane (E171).
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
10, 20, 30, 60 et 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium) de couleur blanche opaque.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
211 AVENUE DES GRESILLONS
92230 GENNEVILLIERS
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 302 744 7 7 : 10 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 301 768 6 3 : 20 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 301 768 7 0 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 301 768 8 7 : 60 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
· 34009 550 640 7 7 : 100 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Prescription limitée à 12 semaines.
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