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MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé - Résumé des caractéristiques du produit |
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ANSM - Mis à jour le : 12/08/2024
MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ 500 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE 
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de mycophénolate mofétil.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 0,083 mmol (1,90 mg de sodium).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé, biconvexe, lisse, de couleur lavande.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Utilisation en transplantation rénale
Adultes
Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit être initié dans les 72 heures suivant la greffe. La dose recommandée chez les transplantés rénaux est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g).
Population pédiatrique âgée de 2 à 18 ans
La dose recommandée de mycophénolate mofétil est de 600 mg/m2 administrée par voie orale deux fois par jour (jusqu'à un maximum de 2 g par jour). MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ne doit être prescrit qu'aux patients dont la surface corporelle est supérieure à 1,5 m2, la posologie est de 1 g deux fois par jour (dose quotidienne de 2 g). Dans cette tranche d'âge, la fréquence des effets indésirables est plus élevée que chez l’adulte (voir rubrique 4.8), une réduction temporaire de la posologie ou une interruption de traitement peut s'avérer nécessaire et devra être mise en œuvre en tenant compte des facteurs cliniques notamment de la sévérité de la réaction.
Population pédiatrique < 2 ans
Les données d'efficacité et de tolérance chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées. Elles sont insuffisantes pour recommander une posologie et par conséquent l'utilisation n'est pas recommandée dans cette tranche d'âge.
Utilisation en transplantation cardiaque
Adultes
Par voie orale, le traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ doit être initié dans les 5 jours suivant la greffe cardiaque. La dose recommandée chez les transplantés cardiaques est de 1,5 g deux fois par jour (dose quotidienne de 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée concernant la transplantation cardiaque n'est disponible en pédiatrie.
Utilisation en transplantation hépatique
Adultes
Le mycophénolate mofétil par voie intraveineuse doit être administré pendant les 4 premiers jours suivant la transplantation hépatique avec un relais par mycophénolate mofétil par voie orale dès qu'il peut être toléré. La dose recommandée chez les transplantés hépatiques est de 1,5 g deux fois par jour par voie orale (dose quotidienne de 3 g).
Population pédiatrique
Aucune donnée concernant la transplantation hépatique n'est disponible en pédiatrie.
Utilisation chez les populations particulières
Patients âgés
Les doses recommandées de 1 g deux fois par jour chez les transplantés rénaux et de 1,5 g deux fois par jour chez les transplantés cardiaques ou hépatiques sont appropriées pour les patients âgés.
Insuffisance rénale
Chez les transplantés rénaux atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2), il convient d'éviter d'administrer des doses supérieures à 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour, en dehors de la période immédiatement postérieure à la greffe. Ces patients doivent en outre faire l'objet d'une surveillance attentive. Chez les patients présentant un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose (voir rubrique 5.2).
Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques ou hépatiques atteints d'insuffisance rénale chronique sévère.
Insuffisance hépatique sévère
Aucune adaptation de dose n'est nécessaire chez les transplantés rénaux atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les transplantés cardiaques atteints de maladie hépatique parenchymateuse sévère.
Traitement pendant les épisodes de rejet
L'acide mycophénolique (MPA) est le métabolite actif du mycophénolate mofétil. Le rejet de greffe rénale n'entraîne aucune modification de la pharmacocinétique du MPA ; une diminution de la dose ou une interruption du traitement n'est pas requise. Il n'y a pas d'argument justifiant l'ajustement de la dose de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ en cas de rejet de greffe cardiaque. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible en cas de rejet de greffe hépatique.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible pour le traitement d’un premier rejet ou d’un rejet réfractaire chez les patients pédiatriques transplantés.
Mode d’administration
Administration par voie orale
Des précautions doivent être prises avant de manipuler ou d’administrer le médicament.
Les comprimés de MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ne doivent pas être écrasés car le mycophénolate mofétil a montré un effet tératogène chez les rats et les lapins.
· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives hautement efficaces (voir rubrique 4.6),
· le traitement par mycophénolate mofétil ne doit pas être initié chez les femmes en âge de procréer, en l’absence de test de grossesse négatif à l’initiation du traitement afin d’éviter toute utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.6),
· le mycophénolate mofétil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir un rejet de greffe (voir rubrique 4.6),
· le mycophénolate mofétil ne doit pas être donné aux femmes qui allaitent (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.8). Le risque semble plus lié à l'intensité et à la durée de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un produit donné. Comme recommandation générale pour limiter le risque de cancer de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'un écran solaire à indice de protection élevé.
Infections
Les patients traités par immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil, ont un risque accru d’infections opportunistes (bactérienne, fongique, virale et protozoaire), d’infections mortelles et de sepsis (voir rubrique 4.8). Ces infections incluent des réactivations virales latentes, comme par exemple une réactivation d'hépatite B ou C et des infections causées par des polyomavirus (néphropathie associée au virus BK, leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC). Des cas d’hépatites dues à une réactivation d’hépatite B ou C ont été rapportés chez des patients porteurs traités par immunosuppresseurs. Ces infections sont souvent liées à un degré d’immunosuppression élevé et peuvent conduire à des affections graves ou fatales que les médecins doivent considérer dans le diagnostic différentiel des patients immunodéprimés ayant une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. L’acide mycophélonique a un effet cytostatique sur les lymphocytes B et T, ainsi cela peut entraîner une plus grande sévérité de la COVID-19, et une prise en charge clinique appropriée doit être envisagée.
Des cas d’hypogammaglobulinémie associés à des infections récurrentes ont été rapportés chez des patients traités par le mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une normalisation des taux sériques d’IgG. Chez les patients traités par le mycophénolate mofétil présentant des infections récurrentes, un dosage des immunoglobulines sériques doit être effectué. En cas d’hypogammaglobulinémie cliniquement significative et prolongée, une prise en charge appropriée doit être considérée en tenant compte des effets cytostatiques puissants de l'acide mycophénolique sur les lymphocytes T et B.
Des cas de bronchectasie ont été rapportés chez les adultes et les enfants traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Pour certains de ces patients, le remplacement du mycophénolate mofétil par un autre immunosuppresseur a conduit à une amélioration des symptômes respiratoires. Le risque de bronchectasie peut être associé à une hypogammaglobulinémie ou à un effet direct sur le poumon. Des cas isolés de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés (voir rubrique 4.8). Chez les patients présentant des symptômes pulmonaires persistants, tels que toux et dyspnée, des investigations complémentaires doivent être rapidement menées.
Hématologie et système immunitaire
Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie, qui peut être liée au mycophénolate mofétil lui-même, aux traitements concomitants, à des infections virales, ou à une quelconque association de ces trois facteurs. Chez les patients traités par mycophénolate mofétil, la numération globulaire doit être contrôlée chaque semaine pendant le premier mois de traitement, deux fois par mois au cours du deuxième et troisième mois puis une fois par mois pendant le reste de la première année. Si une neutropénie apparaît (taux de neutrophiles <1,3 x 103/µL), il peut être approprié de suspendre ou d'interrompre le traitement. Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres traitements immunosuppresseurs. Le mécanisme par lequel le mycophénolate mofétil induit une érythroblastopénie n'est pas connu. L'érythroblastopénie peut se résoudre après diminution de la posologie ou arrêt du traitement par mycophénolate mofétil. Toute modification du traitement par mycophénolate mofétil doit être uniquement entreprise sous étroite surveillance chez les transplantés afin de limiter le risque de rejet du greffon (voir rubrique 4.8).
Les patients traités par le mycophénolate mofétil doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin pour toute infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou tout autre symptôme d’insuffisance médullaire.
Les patients doivent être avertis que pendant le traitement par mycophénolate mofétil, les vaccinations peuvent être moins efficaces et qu'il faut éviter les vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5). La vaccination antigrippale peut s'avérer utile. Les prescripteurs doivent se référer aux lignes directrices nationales concernant la vaccination antigrippale.
Appareil digestif
Le traitement par mycophénolate mofétil ayant entraîné une augmentation de la fréquence des effets indésirables digestifs, incluant de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, d'hémorragie ou de perforation, le mycophénolate mofétil doit être administré avec prudence chez les patients ayant une affection digestive sévère évolutive.
Le mycophénolate mofétil est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). Il doit donc être évité chez les patients présentant des déficits héréditaires rares de l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase (HGPRT) tels que le syndrome de Lesch-Nyhan et le syndrome de Kelley-Seegmiller.
Interactions
La prudence est de rigueur en cas de modification des schémas thérapeutiques lors de l’association à des immunosuppresseurs qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Par exemple si l’on passe de la ciclosporine à des immunosuppresseurs dépourvus de cet effet, tels que le tacrolimus, le sirolimus ou le belatacept, et inversement, cela peut modifier l’exposition au MPA. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entéro-hépatique du MPA (tels que la cholestyramine, les antibiotiques) doivent être utilisés avec prudence en raison d’une possible diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5). Un suivi thérapeutique pharmacologique du MPA peut être approprié en cas de changement du traitement associé (par exemple remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus ou vice versa) ou pour assurer une immunosuppression adéquate chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple : risque de rejet, traitement par antibiotiques, ajout ou suppression d’un médicament entraînant une interaction).
Il est recommandé de ne pas administrer le mycophénolate mofétil en même temps que l'azathioprine, car une telle association n'a pas été étudiée.
Le rapport bénéfice/risque de l’association du mycophénolate mofétil avec du sirolimus n'a pas été établi (voir également rubrique 4.5).
Populations particulières
Par rapport à des individus plus jeunes, les patients âgés peuvent avoir un risque augmenté de survenue d’événements indésirables tels que certaines infections (incluant la maladie à cytomégalovirus avec invasion tissulaire) et de possibles hémorragies gastro-intestinales et œdèmes pulmonaires (voir rubrique 4.8).
Effets tératogènes
Le mycophénolate est un tératogène puissant. Des avortements spontanés (taux de 45 % à 49 %) et des malformations congénitales (taux estimés de 23 % à 27 %) ont été rapportés après une exposition au mycophénolate mofétil pendant la grossesse. Par conséquent le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée afin de prévenir le rejet de greffe. Les patientes en âge de procréer doivent être averties des risques et suivre les recommandations fournies en rubrique 4.6 (par exemple, les méthodes de contraception, les tests de grossesse) avant, pendant et après le traitement par le mycophénolate mofétil. Les médecins doivent s’assurer que les patientes prenant du mycophénolate comprennent les risques de malformations pour l’enfant à naître, la nécessité d’une contraception efficace et la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de suspicion de grossesse.
Contraception (voir rubrique 4.6)
Compte-tenu des données cliniques robustes montrant qu’il y a un risque élevé d’avortements spontanés et de malformations congénitales lorsque le mycophénolate mofétil est utilisé au cours de la grossesse, tout doit être mis en œuvre afin d’éviter une grossesse pendant le traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant de commencer le traitement par le mycophénolate mofétil, durant le traitement et 6 semaines après l’arrêt du traitement, à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est privilégiée afin de réduire le risque d’échec de la contraception et de grossesse accidentelle.
Pour obtenir des conseils en matière de contraception masculine, voir la rubrique 4.6.
Matériel éducationnel
Afin d’aider les patients à éviter une exposition fœtale au mycophénolate et afin de fournir des informations supplémentaires de sécurité importantes, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira aux professionnels de santé un matériel éducationnel, visant à renforcer les mises en garde relatives à la tératogénicité du mycophénolate, proposant des conseils pour la mise en place d’une contraception préalable au traitement et fournissant des explications sur les tests de grossesse nécessaires. Des informations complètes sur le risque de tératogénicité et sur les mesures de prévention de la grossesse doivent être données par le prescripteur aux femmes en âge de procréer et, le cas échéant, aux hommes.
Précautions additionnelles
Les patients ne doivent pas faire de don du sang pendant le traitement et sur une période d’au moins 6 semaines après l’arrêt du mycophénolate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme pendant le traitement ainsi que sur une période d’au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate.
MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ contient du sodium.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose administrée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
· Aciclovir
Des concentrations plasmatiques plus importantes d'aciclovir ont été observées lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et d'aciclovir comparativement à l'administration de l'aciclovir seul. Les modifications de la pharmacocinétique du MPAG (le glucuronide phénolique du MPA) ont été minimales (MPAG augmenté de 8 %) et n‘ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Etant donné que les concentrations plasmatiques de MPAG et d’aciclovir sont augmentées en cas d'insuffisance rénale, il se pourrait que le mycophénolate mofétil et l'aciclovir, ou ses prodrogues, comme par exemple, le valaciclovir, soient en compétition au niveau de la sécrétion tubulaire et que cela entraîne une augmentation supplémentaire de la concentration de ces deux substances.
· Antiacides et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Une diminution de l’exposition à l’acide mycophénolique (MPA) a été observée lorsque des antiacides, tels que les hydroxydes de magnésium et d'aluminium et les IPP, incluant le lansoprazole et le pantoprazole, ont été administrés avec le mycophénolate mofétil. Lorsque l'on compare les taux de rejet de greffe ou les taux de perte du greffon entre les patients traités par mycophénolate mofétil prenant des IPP par rapport aux patients traités par mycophénolate mofétil ne prenant pas d’IPP, aucune différence significative n'a été observée. Ces données permettent d’extrapoler cette conclusion à tous les antiacides car la réduction de l'exposition au mycophénolate mofétil lorsqu’il est co-administré avec des hydroxydes de magnésium et d'aluminium est considérablement plus faible que lorsqu’il est co-administré avec les IPP.
· Médicaments interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique (par exemple la cholestyramine, la ciclosporine A, les antibiotiques)
La prudence est de rigueur avec les médicaments qui interfèrent avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.
· Cholestyramine
L'administration d'une dose unique de 1,5 g de mycophénolate mofétil à des sujets sains ayant préalablement reçu 4 g de cholestyramine trois fois par jour pendant 4 jours, a entraîné une diminution de 40 % de l'ASC du MPA (voir rubriques 4.4 et 5.2). La prudence est conseillée lors de l'administration concomitante car l'efficacité du mycophénolate mofétil pourrait être diminuée.
· Ciclosporine A
Aucune modification de la pharmacocinétique de la ciclosporine A par le mycophénolate mofétil n’a été observée. Par contre en cas d’arrêt d’un traitement concomitant par la ciclosporine, une augmentation d’environ 30 % de l’ASC du MPA doit être attendue. La ciclosporine A interfère avec le cycle entéro-hépatique du MPA. Cela entraîne une diminution de 30 à 50 % de l’exposition au MPA chez les patients transplantés rénaux traités par le mycophénolate mofétil et la ciclosporine A, par rapport à ceux recevant des doses similaires de mycophénolate mofétil et de sirolimus ou de belatacept (voir également la rubrique 4.4). Inversement, des modifications de l’exposition au MPA sont attendues lorsque les patients sont traités par un immunosupresseur qui n’interfère pas avec le cycle entéro-hépatique du MPA en remplacement de la ciclosporine.
Les antibiotiques qui éliminent les bactéries productrices de β-glucuronidase dans l’intestin (tels que les aminoglycosides, les céphalosporines, les fluoroquinolones, et les antibiotiques de la classe des pénicillines) peuvent interférer avec le cycle entéro-hépatique du MPA/MPAG entraînant ainsi une diminution de l’exposition systémique du MPA. Les informations concernant les antibiotiques suivants sont disponibles :
· Ciprofloxacine ou association amoxicilline - acide clavulanique
Des diminutions d'environ 50 % des concentrations de MPA résiduelles ont été rapportées chez des transplantés rénaux dans les jours qui suivent le début du traitement par ciprofloxacine orale ou par l'association amoxicilline - acide clavulanique. Cet effet tendait à diminuer avec l'utilisation continue de l'antibiotique et à cesser dans les jours suivant l’arrêt de l’antibiotique. Le changement de concentration résiduelle n'implique pas forcément de changements dans l'exposition globale au MPA. Donc, une modification de la posologie de mycophénolate mofétil ne devrait normalement pas être nécessaire en l'absence de signes cliniques de dysfonctionnement du greffon. Cependant, une surveillance médicale étroite doit être réalisée durant l'administration concomitante et peu après l'arrêt du traitement antibiotique.
· Norfloxacine et métronidazole
Chez des volontaires sains, aucune interaction significative n'a été observée lorsque le mycophénolate mofétil était administré, soit en association avec la norfloxacine, soit en association avec le métronidazole. Cependant, l'association de norfloxacine et de métronidazole a diminué l'exposition au MPA d'environ 30 % après administration d'une dose unique de mycophénolate mofétil.
· Triméthoprime/sulfaméthoxazole
Aucune répercussion sur la biodisponibilité du MPA n'a été constatée.
Médicaments qui affectent la glucuronidation (tels que l’isavuconazole, le telmisartan)
L’administration concomitante de médicaments affectant la glucuronidation du MPA peut modifier l’exposition au MPA. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ces médicaments avec le mycophénolate mofétil.
· Isavuconazole
Une augmentation de l’ASC0-∞ de 35 % a été observée lors de l’administration concomitante de l’isavuconazole.
· Telmisartan
L’administration concomitante de telmisartan et de mycophénolate mofétil entraîne une diminution des concentrations de MPA d’environ 30 %. Le telmisartan modifie l’élimination du MPA en augmentant l’expression du PPAR gamma (récepteur gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes) ce qui résulte en une augmentation de l’expression et de l’activité de l’UGT1A9. La comparaison des taux de rejet, des taux de perte du greffon ou des profils d'évènements indésirables entre les patients traités par le mycophénolate mofétil seul ou en association avec le telmisartan n’a pas mis en évidence de conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique.
· Ganciclovir
Du fait d'une part, des résultats d'une étude par administration d'une dose unique selon les posologies recommandées de mycophénolate oral et de ganciclovir par voie I.V. et d'autre part, des effets connus de l'insuffisance rénale sur les paramètres pharmacocinétiques du mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.2) et du ganciclovir, on peut prévoir que l'administration simultanée de ces deux molécules (qui exercent une compétition au niveau de l'élimination tubulaire rénale) entraînera des augmentations des taux sanguins de MPAG et de ganciclovir. Aucune modification importante des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'est prévisible et l'adaptation des doses de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Lorsque les patients traités simultanément par mycophénolate mofétil et ganciclovir ou ses prodrogues comme par exemple le valganciclovir, présentent une insuffisance rénale, ils doivent recevoir les doses recommandées de ganciclovir et être soumis à une surveillance rigoureuse.
· Contraceptifs oraux
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie des contraceptifs oraux n'ont pas été modifiées lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 5.2).
· Rifampicine
Chez les patients ne prenant pas également de ciclosporine, l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de rifampicine a entraîné une diminution de l'exposition au MPA (ASC0-12 h) de 18 % à 70 %. Il est recommandé de surveiller les niveaux d'exposition au MPA et d'adapter les doses de mycophénolate mofétil en conséquence afin de maintenir l'efficacité clinique lorsque la rifampicine est administrée de façon concomitante.
· Sévélamer
Une diminution de la Cmax et de l'ASC0-12h du MPA de 30 % et 25 % respectivement, a été observée lors de l'administration concomitante de mycophénolate mofétil et de sévélamer sans aucune conséquence clinique (c'est-à-dire rejet du greffon). Il est cependant recommandé d'administrer le mycophénolate mofétil au moins une heure avant ou trois heures après la prise de sévélamer afin de limiter l'impact sur l'absorption du MPA. Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du mycophénolate mofétil avec des chélateurs du phosphate autres que le sévélamer.
· Tacrolimus
Chez les transplantés hépatiques recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus, l'ASC et la Cmax du MPA, le métabolite actif du mycophénolate mofétil, n'ont pas été significativement affectées par l'administration concomitante de tacrolimus. Par contre une augmentation d'environ 20 % de l'ASC du tacrolimus a été observée lors de l'administration de doses réitérées de mycophénolate mofétil (à la dose de 1,5 g deux fois par jour) chez ces patients recevant du tacrolimus. Cependant, chez les transplantés rénaux, la concentration en tacrolimus n'a pas semblé affectée par le mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.4).
· Vaccins vivants
Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients ayant une réponse immunitaire altérée. La réponse humorale aux autres vaccins peut être diminuée (voir également rubrique 4.4).
· Population pédiatrique
Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.
· Interaction potentielle
L'administration simultanée de probénécide et de mycophénolate mofétil chez le singe entraîne une augmentation d’un facteur 3 de l'ASC du MPAG plasmatique. D'autres substances connues pour être sécrétées dans les tubules rénaux peuvent donc entrer en compétition avec le MPAG, d’où une possible augmentation de la concentration plasmatique de MPAG ou de l'autre substance soumise à la sécrétion tubulaire.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
La grossesse doit être évitée chez les patientes traitées par mycophénolate. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.3) avant le début du traitement, pendant le traitement, ainsi que pendant les six semaines après l’arrêt du traitement par MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ ; à moins que l’abstinence ne soit la méthode de contraception choisie. L’utilisation simultanée de deux méthodes de contraception complémentaires est préférable.
Grossesse
Le mycophénolate mofétil est contre-indiqué pendant la grossesse sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée pour prévenir un rejet de greffe. Le traitement ne doit pas être initié en l’absence de test de grossesse négatif afin d’éviter une utilisation involontaire pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les patientes en âge de procréer doivent être averties de l’augmentation des risques de fausses couches et de malformations congénitales en début de traitement et doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.
Avant de débuter le traitement par mycophénolate mofétil, il est recommandé que les femmes en âge de procréer disposent de deux tests de grossesse sanguins ou urinaires négatifs avec une sensibilité d’au moins 25 mUI/mL afin d’éviter une exposition involontaire de l’embryon au mycophénolate. Il est recommandé de réaliser le deuxième test 8 à 10 jours après le premier test. Pour les greffes à partir de donneurs décédés, s’il n’est pas possible de réaliser les deux tests séparés de 8 à 10 jours avant le début du traitement (du fait du délai de disponibilité de l’organe pour la greffe), seul le premier test de grossesse devra être réalisé immédiatement avant de débuter le traitement et un deuxième test devra être réalisé 8 à 10 jours plus tard. Des tests de grossesse doivent être répétés si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec la patiente. Les patientes doivent être averties de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin en cas de grossesse.
Le mycophénolate est un tératogène majeur chez l’Homme qui augmente le risque d’avortements spontanés et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse ;
· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 45 à 49 % des femmes enceintes exposées au mycophénolate mofétil, comparé au taux rapporté entre 12 et 33 % chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil .
· Sur la base des données de la littérature, des malformations apparaissent chez 23 % à 27 % des naissances vivantes chez les femmes exposées au mycophénolate mofétil pendant la grossesse (comparé à 2 % à 3 % des naissances vivantes dans la population générale et environ 4 % à 5 % des naissances vivantes chez les patientes transplantées traitées par un immunosuppresseur autre que le mycophénolate mofétil).
Des malformations congénitales, incluant des cas rapportant des malformations multiples, ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs durant la grossesse.
Les malformations les plus fréquemment rapportées sont les suivantes :
· anomalies de l'oreille (par exemple oreille externe anormalement formée ou absente), atrésie du conduit auditif externe (oreille moyenne),
· malformations faciales telles que fente labiale, fente palatine, micrognathie et hypertélorisme des orbites,
· anomalies de l'œil (par exemple colobomes),
· cardiopathies congénitales telle que communications inter auriculaire et interventriculaire,
· malformations des doigts (par exemple, polydactylie, syndactylie),
· malformations trachéo-œsophagiennes (par exemple atrésie de l'œsophage),
· malformations du système nerveux telles que spina bifida,
· anomalies rénales.
De plus, les malformations suivantes ont été isolément rapportées :
· microphtalmie,
· kyste congénital du plexus choroïde,
· agénésie du septum pellucidum,
· agénésie du nerf olfactif.
Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Allaitement
Des données limitées ont montré que l’acide mycophénolique était excrété dans le lait maternel. MYCOPHENOLATE MOFETIL SANDOZ est contre-indiqué chez la femme allaitante du fait d'éventuelles réactions indésirables sévères à l’acide mycophénolique chez l‘enfant allaité (voir rubrique 4.3).
Hommes
Des données cliniques limitées n’indiquent pas de risque accru de malformations congénitales ou d’avortements spontanés dans les grossesses issues d’un père traité par mycophénolate mofétil.
Le MPA est un puissant tératogène. Il n’est pas établi si le MPA est présent dans le sperme. Les données issues des études effectuées chez l’animal montrent que la quantité maximale de MPA susceptible d’être transmise à la femme est si faible qu’il est peu probable qu’elle produise un quelconque effet. Il a été démontré dans des études chez l’animal que le mycophénolate est génotoxique à des concentrations dépassant les taux d’exposition thérapeutique chez l’Homme mais avec une faible marge, de telle sorte que l’existence d’un risque d’effet génotoxique sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclue.
Par conséquent, il est recommandé d’appliquer les mesures de précaution suivantes : il est conseillé aux hommes sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminines d’utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement du patient masculin et durant au moins 90 jours après l’arrêt du mycophénolate mofétil. Les patients en âge de procréer doivent être informés et discuter avec un professionnel de santé qualifié des risques éventuels relatifs à la conception d’un enfant.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de tolérance
Un nombre total estimé de 1557 patients a reçu du mycophénolate mofétil au cours de cinq essais cliniques dans la prévention du rejet aigu d’organe. 991 de ces patients ont été inclus dans les trois études de transplantation rénale, 277 dans une étude de transplantation hépatique et 289 dans une étude de transplantation cardiaque. L’azathioprine a été le comparateur utilisé dans les études de transplantation hépatique et cardiaque ainsi que dans deux études de transplantation rénale ; l’autre étude de transplantation rénale était versus placebo. Les patients de tous les groupes d’étude ont également reçu de la ciclosporine et des corticostéroïdes. Les types d’effets indésirables rapportés après la commercialisation du mycophénolate mofétil étaient similaires à ceux observés lors des études contrôlées de transplantation rénale, cardiaque et hépatique.
Les effets indésirables parmi les plus fréquents et/ou graves associés à l'administration de mycophénolate mofétil en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes ont été : diarrhée, leucopénie, infections généralisées et vomissements. En outre, il apparaît également que certaines infections surviennent avec une fréquence accrue (voir rubrique 4.4).
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables (EI) observés pendant les essais cliniques et après commercialisation sont présentés dans le tableau 1, par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Du fait des différences importantes observées pour la fréquence de certains effets indésirables à travers les différentes indications de transplantation, la fréquence est présentée séparément pour les patients transplantés rénaux, hépatiques et cardiaques.
Tableau 1 Résumé des effets indésirables affectant les patients traités par le mycophénolate mofétil rapportés dans les essais cliniques et après commercialisation
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Effet indésirable Classe de systèmes d’organes (MedDRA) |
Transplantés rénaux n=991 |
Transplantés hépatiques n=277 |
Transplantés cardiaques n=289 |
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Fréquence |
Fréquence |
Fréquence |
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Infections et infestations |
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Infections bactériennes |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Infections fongiques |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Infections protozoaires |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
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Infections virales |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) |
|||
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Tumeur bénigne de la peau |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
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Lymphome |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
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Trouble lymphoprolifératif |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
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Tumeur |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
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Cancer de la peau |
Fréquent |
Peu fréquent |
Fréquent |
|
Affections hématologiques et du système lymphatique |
|||
|
Anémie |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Erythroblastopénie |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
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Insuffisance médullaire |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
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Ecchymoses |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
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Leucocytose |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Leucopénie |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Pancytopénie |
Fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
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Pseudolymphome |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Fréquent |
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Thrombocytopénie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Troubles du métabolisme et de la nutrition |
|||
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Acidose |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
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Hypercholestérolémie |
Très fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
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Hyperglycémie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hyperkaliémie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Hyperlipidémie |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Hypocalcémie |
Fréquent |
Très fréquent |
Fréquent |
|
Hypokaliémie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hypomagnésémie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hypophosphatémie |
Très fréquent |
Très fréquent |
Fréquent |
|
Hyperuricémie |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Goutte |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Perte de poids |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Affections psychiatriques |
|||
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Etat de confusion |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Dépression |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Insomnie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Agitation |
Peu fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Anxiété |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Trouble de la pensée |
Peu fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Affections du système nerveux |
|||
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Vertiges |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Céphalées |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Hypertonie |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
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Paresthésie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Somnolence |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Tremblements |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Convulsion |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Dysgueusie |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Fréquent |
|
Affections cardiaques |
|||
|
Tachycardie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Affections vasculaires |
|||
|
Hypertension |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hypotension |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Lymphocèle |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
|
Thrombose veineuse |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Vasodilatation |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
|||
|
Bronchectasie |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
|
Toux |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Dyspnée |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Maladie pulmonaire interstitielle |
Peu fréquent |
Très rare |
Très rare |
|
Epanchement pleural |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Fibrose pulmonaire |
Très rare |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
|
Affections gastro-intestinales |
|||
|
Distension abdominale |
Fréquent |
Très fréquent |
Fréquent |
|
Douleur abdominale |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Colite |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Constipation |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Diminution de l’appétit |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Diarrhées |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Dyspepsie |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Œsophagite |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Eructation |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Fréquent |
|
Flatulence |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Gastrite |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Hémorragie digestive |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Ulcère gastro-intestinal |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Hyperplasie gingivale |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Iléus |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Ulcération de la bouche |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Nausées |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Pancréatite |
Peu fréquent |
Fréquent |
Peu fréquent |
|
Stomatite |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Vomissements |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Affections du système immunitaire |
|||
|
Hypersensibilité |
Peu fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Hypogammaglobulinémie |
Peu fréquent |
Très rare |
Très rare |
|
Affections hépatobiliaires |
|||
|
Augmentation des phosphatases alcalines plasmatiques |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine |
Fréquent |
Peu fréquent |
Très fréquent |
|
Augmentation des enzymes hépatiques |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hépatite |
Fréquent |
Très fréquent |
Peu fréquent |
|
Hyperbilirubinémie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Ictère |
Peu fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
|||
|
Acné |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Alopécie |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Rash |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hypertrophie cutanée |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Affections musculo-squelettiques et systémiques |
|||
|
Arthralgie |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Faiblesse musculaire |
Fréquent |
Fréquent |
Très fréquent |
|
Affection du rein et des voies urinaires |
|||
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Créatinine sanguine augmentée |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Urée sanguine augmentée |
Peu fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hématurie |
Très fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Altération de la fonction rénale |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Troubles généraux et anomalies au site d’administration |
|||
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Asthénie |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Frissons |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
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Œdème |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Hernie |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Malaise |
Fréquent |
Fréquent |
Fréquent |
|
Douleur |
Fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Fièvre |
Très fréquent |
Très fréquent |
Très fréquent |
|
Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Peu fréquent |
Note: lors des études de phase III, 991 patients ont été traités pour la prévention des rejets en transplantation rénale par 2 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale avec un relais par 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale ; en ce qui concerne la transplantation cardiaque 289 patients ont reçu 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale et en transplantation hépatique 277 patients ont été traités par 2 g par jour de mycophénolate mofétil en perfusion avec un relais de 3 g par jour de mycophénolate mofétil par voie orale.
Description de certains effets indésirables
Tumeurs malignes
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association dont le mycophénolate mofétil, sont exposés à un risque accru de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir rubrique 4.4). Comparée aux résultats à un an, l’incidence de tumeur maligne n'a pas été modifiée dans les données de tolérance à 3 ans obtenues chez les transplantés cardiaques et rénaux. Les transplantés hépatiques ont été suivis plus d'un an, mais moins de trois ans.
Infections
Tous les patients traités par immunosuppresseurs présentent un risque important de développer des infections bactériennes, virales et fongiques (certaines pouvant avoir une issue fatale), y compris celles dues à des agents opportunistes et à la réactivation d’une infection virale latente. Ce risque augmente avec la charge totale d'immunosuppression (voir rubrique 4.4). Les infections les plus graves ont été les suivantes : septicémie, péritonite, méningite, endocardite, tuberculose et infections à mycobactéries atypiques. Chez les patients recevant du mycophénolate mofétil (2 g ou 3 g par jour) avec d'autres immunosuppresseurs, dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez des transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques suivis pendant au moins un an, les infections opportunistes les plus communes ont été les candidoses cutanéo-muqueuses, virémie ou syndrome à cytomégalovirus et herpès. Le pourcentage de patients présentant une virémie ou un syndrome à cytomégalovirus était de 13,5 %.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont le mycophénolate mofétil.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Les cytopénies, incluant leucopénie, anémie, thrombopénie et pancytopénie, sont des risques connus associés au mycophénolate mofétil et elles peuvent mener à des infections et à des hémorragies, ou contribuer à leur survenue (voir rubrique 4.4). Des cas d’agranulocytose et de neutropénie ont été rapportés ; une surveillance régulière des patients prenant du mycophénolate mofétil est donc recommandée (voir rubrique 4.4).
Des cas d'anémie aplasique et d’insuffisance médullaire ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil ; certains cas ont été mortels.
Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil (voir rubrique 4.4).
Des cas isolés de morphologie anormale des neutrophiles, dont l'anomalie acquise de Pelger-Huet, ont été observés chez des patients traités par mycophénolate mofétil. Ces changements ne sont pas associés à une altération de la fonction des neutrophiles. Ces changements suggèrent un retard dans la maturation des neutrophiles (ou « left shift ») lors des analyses hématologiques, ce qui peut être interprété de façon erronée comme un signe d'infection chez les patients immunodéprimés tels que ceux traités par mycophénolate mofétil.
Affections gastro-intestinales
Les troubles gastro-intestinaux les plus graves ont été des ulcérations et des hémorragies, qui sont des risques connus liés au mycophénolate mofétil. Des ulcères buccaux, œsophagiens, gastriques, duodénaux et intestinaux, souvent compliqués par une hémorragie, ainsi que des cas d'hématémèse, de méléna et de formes hémorragiques de gastrite et de colite, ont été rapportés fréquemment pendant les études cliniques pivotales. Les affections gastro-intestinales les plus fréquentes étaient toutefois des diarrhées, des nausées et des vomissements. L'examen par endoscopie de patients présentant des diarrhées liées au mycophénolate mofétil a révélé des cas isolés d'atrophie villositaire intestinale (voir rubrique 4.4).
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité, incluant angiœdème et réaction anaphylactique, ont été rapportées.
Grossesse, puerperium et conditions périnatales
Des cas d’avortements spontanés ont été rapportés chez des patientes exposées au mycophénolate mofétil, surtout au cours du premier trimestre, voir rubrique 4.6.
Affections congénitales
Des malformations congénitales ont été observées après commercialisation chez des enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs, voir rubrique 4.6.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Des cas isolés de pathologie pulmonaire interstitielle et de fibrose pulmonaire, certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des cas de bronchectasie ont également été rapportés chez des enfants et des adultes.
Affections du système immunitaire
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez des patients traités par mycophénolate mofétil en association avec d’autres immunosuppresseurs.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Des œdèmes, incluant œdème périphérique, œdème du visage et œdème scrotal, ont été rapportés très fréquemment pendant les études pivotales. Des douleurs musculo-squelettiques, telles que myalgie, et des douleurs du cou et du dos, ont aussi été rapportées très fréquemment.
Un syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines a été décrit après commercialisation comme une réaction pro-inflammatoire paradoxale associée au mycophénolate mofétil et à l’acide mycophénolique, caractérisée par de la fièvre, de l’arthralgie, de l’arthrite, des douleurs musculaires et des marqueurs inflammatoires élevés. Des rapports de cas issus de la littérature ont montré une amélioration rapide après arrêt du médicament.
Populations particulières
Population pédiatrique
Dans une étude clinique conduite chez 92 patients âgés de 2 à 18 ans ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour, le type et la fréquence des réactions indésirables ont été en général équivalents à ceux rapportés chez les adultes ayant reçu 1 g de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Cependant, les effets indésirables suivants, considérés comme étant liés au traitement, ont été plus fréquents dans la population pédiatrique comparée à la population adulte, et ce plus particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans : diarrhées, sepsis, leucopénie, anémie et infection.
Patients âgés
Les patients âgés (≥ 65 ans) peuvent présenter un risque plus élevé de réactions indésirables consécutives aux immunosuppresseurs. Les patients âgés traités par mycophénolate mofétil comme composante d'un traitement immunosuppresseur, peuvent présenter un risque accru par rapport aux patients plus jeunes d'apparition de certaines infections (incluant les infections tissulaires invasives à cytomégalovirus) ainsi que d'hémorragie gastro-intestinale ou d'œdème pulmonaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/.
Des cas de surdosage par le mycophénolate mofétil ont été rapportés au cours d'études cliniques ainsi que depuis la commercialisation. Dans plusieurs de ces cas, aucun événement indésirable n'a été rapporté. Dans les cas de surdosage au cours desquels des événements indésirables ont été rapportés, les événements reflétaient le profil de tolérance connu du produit.
Il est attendu qu'un surdosage par le mycophénolate mofétil puisse conduire à une immunosuppression excessive et augmente la sensibilité aux infections et à la myélosuppression (voir rubrique 4.4). Si une neutropénie apparaît, le traitement par le mycophénolate mofétil doit être immédiatement interrompu ou la posologie diminuée (voir rubrique 4.4).
L'hémodialyse ne semble pas permettre une élimination de quantités cliniquement significatives de MPA ou de MPAG. Les agents chélatants des acides biliaires, comme la cholestyramine, peuvent éliminer le MPA en diminuant la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament (voir rubrique 5.2).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents immunosuppresseurs. Code ATC : L04AA06.
Mécanisme d’action
Le mycophénolate mofétil est l'ester 2-morpholinoéthylique du MPA. Le MPA est un puissant inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase ; il inhibe donc, sans être incorporé à l'ADN, la synthèse de novo des nucléotides à base de guanine. Etant donné que la prolifération des lymphocytes B et T est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines et que d'autres types de cellules peuvent utiliser des voies métaboliques de "suppléance", le MPA a un effet cytostatique plus marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Après administration orale, le mycophénolate mofétil est rapidement et en grande partie absorbé, puis transformé en MPA, son métabolite actif, par une métabolisation pré-systémique complète. L’activité immunosuppressive du mycophénolate mofétil, mise en évidence par la diminution du risque de rejet aigu de greffe rénale, est liée à la concentration en MPA.
La biodisponibilité moyenne du mycophénolate mofétil après administration orale correspond, compte-tenu de l’aire sous la courbe (ASC) du MPA, à 94 % de celle du mycophénolate mofétil administré par voie I.V. L'alimentation n'a eu aucun effet sur l’importance de l'absorption (ASC du MPA) du mycophénolate mofétil administré à la dose de 1,5 g deux fois par jour à des transplantés rénaux. Toutefois, la Cmax du MPA a été réduite de 40 % en présence d'aliments. Après sa prise orale, le mycophénolate mofétil n'est pas mesurable dans le plasma.
Distribution
Du fait du cycle entéro-hépatique, on observe en général entre environ 6 à 12 heures après l'administration des augmentations secondaires de la concentration plasmatique du MPA. L'ASC du MPA régresse de 40 % environ lorsque le mycophénolate mofétil est administré en même temps que la cholestyramine (4 g trois fois par jour), ce qui montre qu'il existe une importante recirculation liée au cycle entéro-hépatique. Aux concentrations cliniquement efficaces, l’acide mycophénolique est lié à 97 % à l'albumine plasmatique.
Biotransformation
Le MPA est principalement métabolisé par la glucuronyl-transférase (isoforme UGT1A9) en glucuronide phénolique du MPA (MPAG), inactif. In vivo, le MPAG est reconverti en MPA sous forme libre via le cycle entéro-hépatique. Un acyl-glucuronide (AcMPAG) minoritaire est également formé. L’AcMPAG est pharmacologiquement actif et est suspecté d’être responsable de certains effets indésirables du mycophénolate mofétil (diarrhée, leucopénie).
Elimination
Une quantité négligeable de substance est excrétée dans l'urine sous forme de MPA (< 1 % de la dose). Une dose de mycophénolate mofétil radiomarqué administrée par voie orale a été intégralement retrouvée à raison de 93 % dans l’urine et 6 % dans les fèces. La majorité (87 % environ) de la dose administrée est excrétée dans l'urine sous forme de MPAG.
Aux doses utilisées en clinique, le MPA et le MPAG ne sont pas soustraits par hémodialyse. Néanmoins, à des concentrations plasmatiques de MPAG élevées (> 100 µg/mL), de petites quantités de MPAG sont éliminées. En interférant avec la recirculation liée au cycle entéro-hépatique du médicament, les chélateurs des acides biliaires tels que la cholestyramine diminuent l’ASC du MPA (voir rubrique 4.9).
L’élimination du MPA dépend de plusieurs transporteurs. Les polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATPs) et la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2) sont impliqués dans l’élimination du MPA ; les isoformes OATP, MRP2 et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) sont des transporteurs associés à l'excrétion biliaire des glucuronides. La protéine 1 associée à la multirésistance aux médicaments (MDR1) est également capable de transporter le MPA, mais sa contribution semble être limitée au processus d'absorption. Dans le rein, le MPA et ses métabolites interagissent fortement avec les transporteurs rénaux des anions organiques.
Au cours de la période précoce après transplantation (< 40 jours après la greffe), chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques, les valeurs moyennes d'ASC et de Cmax du MPA étaient respectivement d'environ 30 % et 40 % inférieures aux valeurs observées au cours de la période tardive après transplantation (de 3 à 6 mois après la greffe).
Populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude effectuée avec une dose unique (6 sujets/groupe), l'ASC moyenne du MPA plasmatique chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique sévère (débit de filtration glomérulaire < 25 mL/min/1,73 m2) était de 28 à 75 % supérieure aux ASC moyennes enregistrées chez des sujets sains ou des patients souffrant d'une insuffisance rénale moins sévère. L'ASC moyenne du MPAG après administration d'une dose unique à des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère était de 3 à 6 fois plus importante que celle enregistrée chez des patients souffrant d'un léger trouble de la fonction rénale ou chez des sujets sains, ce qui concorde avec l'élimination rénale connue du MPAG. Aucune étude de pharmacocinétique n'a été réalisée avec des doses multiples de mycophénolate mofétil chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique sévère. Aucune donnée n'est disponible concernant les patients transplantés cardiaques ou hépatiques souffrant d’insuffisance rénale chronique sévère.
Retard à la reprise de fonction du greffon
Chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal, l'ASC(0-12h) moyenne du MPA était comparable à celle de transplantés chez lesquels un tel retard n’avait pas été observé. En revanche l'ASC(0-12h) moyenne du MPAG plasmatique était 2 à 3 fois plus importante que chez les patients sans retard à la reprise de fonction du greffon. Il peut y avoir une augmentation transitoire de la fraction libre et de la concentration plasmatique du MPA chez les patients ayant présenté un retard à la reprise de fonction du greffon rénal. Il n'apparaît pas nécessaire d'ajuster la posologie de mycophénolate mofétil.
Insuffisance hépatique
Chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique. Les effets d'une hépatopathie sur ce processus sont probablement fonction du type d'affection. Toutefois, une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir des effets différents.
Population pédiatrique
Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 49 enfants transplantés rénaux (âgés de 2 à 18 ans) ayant reçu par voie orale 600 mg/m2 de mycophénolate mofétil deux fois par jour. Les ASC du MPA obtenues avec cette dose sont équivalentes à celles observées chez les adultes transplantés rénaux recevant du mycophénolate mofétil à la dose de 1 g deux fois par jour en phase précoce et tardive de post transplantation. Quel que soit le groupe d'âge considéré, les ASC du MPA étaient équivalentes en période précoce et tardive de post transplantation.
Patients âgés
La pharmacocinétique du mycophénolate mofétil et de ses métabolites n’a pas été altérée chez les patients âgés (≥ 65 ans) comparativement aux patients transplantés plus jeunes.
Patients sous contraceptifs oraux
Une étude avec du mycophénolate mofétil administré à la posologie de 1 g deux fois par jour a été conduite chez 18 femmes non transplantées (ne recevant pas d'autres immunosuppresseurs) en co-administration avec des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol (0,02 mg à 0,04 mg) et du lévonorgestrel (0,05 mg à 0,15 mg), du désogestrel (0,15 mg) ou du gestodène (0,05 mg à 0,10 mg) pendant 3 cycles menstruels consécutifs. Les résultats de cette étude ont montré l'absence d'influence cliniquement significative du mycophénolate mofétil sur l'action suppressive de l'ovulation des contraceptifs oraux. Les taux sériques de LH, FSH et progestérone n'ont pas été significativement modifiés. La pharmacocinétique des contraceptifs oraux n'a pas été modifiée lors de l'administration simultanée de mycophénolate mofétil (voir également rubrique 4.5).
5.3. Données de sécurité préclinique
Deux tests du potentiel génotoxique (test in vitro du lymphome de souris et test in vivo du micronoyau de moelle osseuse de souris) ont montré que le mycophénolate mofétil est potentiellement capable d'induire des aberrations chromosomiques. Ces effets peuvent être liés au mode d'action pharmacodynamique, c'est-à-dire l'inhibition de la synthèse des nucléotides des cellules sensibles. D'autres tests in vitro, mettant en évidence la mutation génique n'ont pas démontré d'activité génotoxique.
Le mycophénolate mofétil n'a eu aucune influence sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique observée à cette dose représente 2 - 3 fois celle obtenue chez l'homme à la dose de 2 g/jour chez les transplantés rénaux et 1,3 à 2 fois celle enregistrée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g /jour. Dans une étude sur la reproduction et la fertilité de rats femelles, des doses orales de 4,5 mg/kg/jour ont provoqué des malformations (comprenant anophtalmie, agnathie, et hydrocéphalie) chez la première génération sans que des symptômes toxiques aient été constatés chez les mères. L'exposition systémique observée à cette dose représente environ la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle relevée chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour. Aucun effet sur la fertilité ou la reproduction n'a été observé chez les femelles de la première génération, ni à la génération suivante.
Au cours d'études de tératogenèse chez le rat et le lapin, des résorptions et des malformations fœtales se sont produites chez le rat à la dose de 6 mg/kg/jour (comprenant anophtalmie, agnathie et hydrocéphalie) et chez le lapin à la dose de 90 mg/kg/jour (comprenant malformations cardiovasculaires et rénales, telles que cordon ombilical ectopique ou reins ectopiques, hernie ombilicale ou diaphragmatique), sans manifestations toxiques chez la mère. L'exposition systémique observée à ces doses est environ inférieure ou égale à la moitié de celle obtenue chez les transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 2 g/jour et environ 0,3 fois celle obtenue chez les transplantés cardiaques traités à la dose recommandée de 3 g/jour (voir la rubrique 4.6).
Dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate mofétil chez le rat, la souris, le chien et le singe, l’hématopoïèse et les organes lymphoïdes ont été principalement atteints. Ces effets sont apparus pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez les transplantés rénaux après administration de 2 g/jour. Des effets sur le tube digestif ont été observés chez le chien pour des taux sanguins identiques ou même inférieurs à ceux obtenus chez l’homme à la dose recommandée. Des effets rénaux et digestifs correspondant à une déshydratation ont aussi été observés chez le singe à la dose la plus forte (taux sanguins équivalents ou supérieurs à ceux obtenus chez l'homme). Ce profil de toxicité du mycophénolate mofétil chez l'animal correspond aux effets secondaires observés au cours des essais cliniques. Les données de tolérance chez l’homme se trouvent ainsi confirmées (voir rubrique 4.8).
Cellulose microcristalline, povidone, talc, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique
Pelliculage du comprimé :
Opadry violet 20B50135 : Hypromellose, hydroxypropylcellulose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172)
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
50, 100, 120, 150, 180 ou 250 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium).
50 ou 150 comprimés pelliculés en flacon (PEHD).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Etant donné que le mycophénolate mofétil a un effet tératogène chez le rat et le lapin, les comprimés ne doivent pas être écrasés.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
49, AVENUE GEORGES POMPIDOU
92300 LEVALLOIS-PERRET
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 492 445 1 5 : 50 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).
· 34009 492 446 8 3 : 100 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).
· 34009 492 447 4 4 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).
· 34009 492 448 0 5 : 150 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).
· 34009 492 449 7 3 : 180 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/ PVDC/Aluminium).
· 34009 492 450 5 5 : 50 comprimés en flacon (PEHD/PP).
· 34009 492 451 1 6 : 150 comprimés en flacon (PEHD/PP).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Prescription initiale hospitalière annuelle. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : pour les femmes susceptibles de procréer, la prescription hospitalière annuelle nécessite le recueil d’un accord de soins ; la délivrance ne peut se faire qu’après avoir vérifié que cet accord de soins a été recueilli.
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